颅咽管瘤（Craniopharyngioma, CP）是一类源自颅底颅咽管较为罕见的颅内肿瘤，主要发生在儿童和青少年中，成人也可罹患，发病率约为每百万人年0.5至2例。尽管颅咽管瘤在组织学上属于良性上皮肿瘤（WHO Ⅰ级），但因其位置常靠近或粘连重要的神经和血管结构，使得手术治疗困难，围手术期并发症多，且术后复发率高，预后较差。正如神经外科先驱Harvey Cushing教授所言：颅咽管瘤是神经外科医师所面对的最棘手的问题。既往颅咽管瘤根据组织学特征分为造釉细胞型颅咽管瘤（Adamantinomatous Craniopharyngioma, ACP）和乳头状颅咽管瘤（Papillary Craniopharyngioma, PCP），目前，因其分子生物学和组织病理学等方面的差异两者已被定位不同独立类型的颅咽管瘤。其中，ACP更为常见，约占所有颅咽管瘤病例的90%，深入探讨ACP的详细机制对于面对整个颅咽管瘤有着至关重要的意义。

目前ACP常规的治疗方案只有两种：积极进行完全切除，或进行更保守的部分切除术并辅以放疗。然而，这两种选择都存在潜在的并发症，积极完全切除可能会伤及周围组织，导致脑血管损伤、认知能力下降、代谢变化和频繁的全垂体功能减退。而部分切除联合放疗则可能遗留肿瘤残留物，增加复发和重复手术的风险，并使患者面临更高的放射诱发继发性恶性肿瘤风险。正因为如此，人们也在不停地探索ACP的抗炎治疗、免疫治疗及其他靶向治疗方案。目前，研究人员在ACP分子机制的研究领域上有了长足的进步，这不仅有望为ACP患者提供更有效的潜在靶向治疗方案，减少复发率并治疗相关的并发症，并促使研究人员尝试探索不同ACP分子分型的可能。

本文旨在系统综述ACP分子机制最新研究进展及基于ACP分子生物学研究进展而提出的各种分子分型，推动ACP分子研究的进一步发展，为患者临床预后评估和精准治疗提供帮助。

任何疾病的分型均基于对该疾病的认识进行的，CP也不例外。由于CP被认为是良性肿瘤（CNS WHO I级），过去人们一直认为彻底根治性切除病变是治疗颅咽管瘤的最佳方法。然而，彻底根治性切除颅咽管瘤会增加术中损伤下丘脑的风险，从而大大提高了手术的危险性。也就是说，肿瘤组织与下丘脑的粘附程度（adherence）决定了颅咽管瘤的手术治疗原则，于是，人们很自然地根据颅咽管瘤与下丘脑之间粘连程度进行分型。目前文献中主要提到了三种分级体系（grading system），用于评估下丘脑受累或肿瘤对下丘脑的粘附性（adherence），分别是Puget版、Prieto版、Hori T版。毫无疑问，颅咽管瘤与周围组织的粘连与侵袭对治疗方案的选择及患者预后有重要影响。因此，术前对颅咽管瘤与下丘脑等周围组织的粘附性（adherence）进行系统而全面的分析，对确定手术原则具有极其重要的意义。

一旦确定了颅咽管瘤的手术原则，无论是激进治疗，还是保守治疗，接下来选择正确合适的手术入路成为手术成功的关键。颅咽管瘤的手术切除的目标即在最小程度损伤下丘脑的前提下最大程度切除肿瘤。为了实现这一手术目标，术者应该根据肿瘤和周围神经血管组织的解剖关系，以及术者的个人手术经验，选择正确合适的手术入路。数十年来，研究者们提出了一系列关于颅咽管瘤解剖学关系的分型（topographic classifications），以便于精准评估颅咽管瘤的解剖学位置，从而确定正确合适的手术入路（见表1）。

在所有的这些解剖学分型中，使用较为广泛引用的是Yaşargil MG分型、Samii M分型、Morisako H分型、QST分型。Yaşargil MG分型在临床被同行广泛参考，原因得益于当时翼点手术入路和显微神经外科技术的推广。Samii M分型和Morisako H分型事实上是基于Yaşargil MG分型的改良。但是各家的手术习惯不一样，同时，实际手术过程中，手术入路常常根据肿瘤的部位及形态特征进行适当的改良，所以，如果仅根据各中心手术疗效很难评判不同分型的优缺点。

对于研究人员来说，基于原发组织的QST分类尤其值得注意。随着个性化手术方案的普及以及内窥镜技术与经颅显微手术的整合，不同的解剖学分类可能会越来越关注切除过程中对下丘脑的保护，以及是否进行肿瘤全切的决定。

正如前文的分子生物学基础的描述，ACP的发展过程中涉及多个信号传导途径和多种分子机制的相互作用，包括Wnt/β-catenin、MAPK、SHH等信号通路在ACP的形成和进展中扮演了重要角色。近年来，随着单细胞RNA测序等高分辨率技术的应用，研究者们逐步揭示了ACP肿瘤内部存在显著的异质性。这种内部异质性也使得ACP在不同患者中的临床表现差异显著。例如，患者的发病年龄跨度较大，既有儿童也有成年人患病；影像学上，ACP的表现也各不相同，有的为囊性，有的为实性，还有的为囊实性相结合的形式。这些多样化的表现与传统上将ACP单纯视为单基因突变驱动的肿瘤这一观点存在明显矛盾。更值得注意的是，不同的患者在药物治疗的反应上也存在显著差异。例如，一些患者对抗炎治疗反应良好，病情得到控制，而另一些患者则可能对同样的治疗手段无明显反应。这进一步表明，ACP可能存在不同的分子亚型，每种亚型的发病机制、进展路径以及对治疗的反应方式可能各不相同。肿瘤的分型已经从组织学层面逐渐向分子分型过度，新的分子分型不仅是肿瘤精准治疗的基础，还对于揭示肿瘤的发生机制、确定预后因素以及开发个体化治疗策略具有重要意义。

ACP的分子分型研究经历了从单一基因突变的发现到综合多组学分析的发展过程。早期主要集中在CTNNB1基因（编码β-连环蛋白）的突变，这些发现揭示了ACP中Wnt信号通路的异常激活。随后，研究还发现了一些特定的表观遗传标记，如DNA甲基化和组蛋白修饰的变化，这些标记在众多ACP患者中呈现出不同的模式。随着技术的进步，研究者们开始采用高通量测序技术，对ACP的基因组进行全面分析，从而发现了更多的基因突变和结构变异，包括转录组学，蛋白组学，单细胞测序以及空间转录组学分析等。而在临床相关方面上的研究表明，ACP肿瘤生物学的异质性在临床表现、病理特征和预后方面存在着显著的差异。例如，带有某些分子特征的ACP具有较高的侵袭性和复发率，而另一些则表现出相对良性的行为。这些证据无不提示了ACP能被分为更细致的分子亚型的可能性。目前ACP的分子亚型的研究主要集中在通过基因突变谱、表达谱和表观遗传变化等方面来定义不同的肿瘤亚型（图2D）。

在早期对ACP的研究中，由于不同研究中CTNNB1基因变异的发生率差异较大，将ACP分为野生型和突变型似乎是一种可行的分类方法。然而，这种分型目前尚缺乏足够的临床数据支持。此外，在所谓的野生型ACP中，免疫组化（IHC）和H&E染色图像也显示，这些样本中存在类似的轮状簇结构以及β-catenin的核聚集现象。近年的一项研究利用激光捕获显微切割技术提取肿瘤细胞，并对其进行靶向扩增片段的深度测序，结果显示所测所有ACP样本均携带CTNNB1突变。张等人的研究也证实，野生型的检测会因肿瘤细胞比例较低以及当前测序技术灵敏度有限等因素所影响。因此，寻找野生型与突变型的差异还有许多问题需要研究。

鉴于基因分子分型存在的困难，学者们开始探索其他的分类条件。研究发现，颅咽管瘤囊壁细胞表达细胞程序性死亡蛋白配体1（PDL1），细胞程序性死亡蛋白1（PD1）则在β⁃连环蛋白核内聚集的螺纹样细胞内表达，提示PD1/PDL1免疫检查点靶向治疗颅咽管瘤具有潜在临床价值。但在后续的研究中我们观察到PD-L1在ACP肿瘤细胞中的表达难以有确定的数据，包括表达量的高低以及如何进行分类，具体何种类型患儿可以从治疗中获益，尚待进一步确定。Yuan等经检索公共数据库GSE60815和GSE94349共获得39例ACP患儿的RNA数据，并通过筛查和分析将其中725种与APC相关的免疫学基因分为两种类型，即免疫抵抗型和免疫基因型，其结果显示，这两种免疫学基因类型对免疫检测点阻断（ICB）治疗的反应效果有所不同。但是，Yuan等的分类仅是一种基于生物信息学的分类，既未与影像学或组织学等临床数据进行对比分析，亦未在临床实践中加以验证，并且该分型并未阐明这两种分型与ACP基因驱动路径之间的关系。

Wu等人认为ACP在基因水平上表现出多样性，这种多样性为ACP的分子分型提供了重要依据，于是借助测序数据库介绍了ACP患者中RHOC高表达型和CD109高表达型对不同药物的敏感性不同，但同样他们没有得到临床研究的支持。许多学者悲观地认为，或许无法基于RNA组学对ACP进行分型。最近发表的一项研究提出一种新的分型，即基于蛋白质组学和磷酸蛋白组学理论将某些肿瘤细胞分类为类BRAF V600E突变型，根据这一新的分型方法，该种肿瘤细胞MAPK/细胞外信号调节激酶（MEK）路径的蛋白质谱改变类似既往发现的BRAF V600E基因变异表达，提示MEK路径抑制剂对ACP治疗可能有效。而Gutiérrez等人的表观遗传学研究发现了两种不同ACP甲基化特征簇，其中ACP-2簇表现出显著的低甲基化，并与CTNNB1突变相关，具有更高的侵袭性，他们指出DNA甲基化特征可能在未来用于ACP的诊断和预后。

最近，林志雄教授研究团队对143例颅咽管瘤患者共151份标本进行全外显子组测序（WES），并对其中84例行RNA测序、95例行DNA甲基化分析（全球最大宗资料），结果显示，ACP在RNA层面存在完全不同的分子分型，并与甲基化分型相一致，即ACP存在3种不同分子亚型，分别为WNT型、ImA型和ImB型。其中，WNT型可通过Wnt/β-连环蛋白通路被过度激活；而ImA型和ImB型则免疫浸润程度更高，但ImA型呈现明显的神经胶质增生反应。通过免疫组化和蛋白质谱分析已证实这3种亚型的分子特征；CT和MRI观察，WNT型以实性成分为主，而ImA型和ImB型则以囊性成分为主；预后统计，WNT型患者几乎无复发，生存期明显长于ImB型，多因素Cox回归分析提示，该分型是除肿瘤切除程度外最显著的预后预测因子；根据TIDE（tumorimmune dysfunction and exclusion）模型预测，3种亚型中以ImA型从免疫抑制剂治疗中获益最大，而WNT型呈现免疫排斥状态；单样本基因富集分析（GSEA）显示，唯有ImA型和ImB型样本中富集干扰素-α响应通路，与临床试验结果的回顾分析一致：干扰素-α仅在以囊性成分为主的ACP中出现治疗反应。此项研究结果对于未来针对ACP所进行精准诊疗研究有着重要的意义，但是，这研究并未能阐明单基因突变驱动的肿瘤为何会存在不同的分子亚型，我们推测可能是单基因突变的分子通路与肿瘤微环境相互作用的结果。

近年来，人们逐渐探索针对ACP的精准靶向疗法（图2D）。Ros等人研究了ACP的炎症环境及其治疗重要性，并报道ACP显示出许多炎症和免疫标记物，提示存在许多潜在的治疗靶点。如今，各种相关药物正被用于治疗ACP。早些时候，Jakacki等人研究了干扰素-2α（IFN-2α）在ACP患者中的应用，随后又有临床研究评估了ACP对局部和全身给药的聚乙二醇化IFN-α-2b的反应。然而，最近的一项II期临床试验表明，聚乙二醇化IFN-α-2b的疗效有限。转录组分析表明，ACP的实性和囊性成分都表现出炎性体激活。在此背景下，Grob、Vos-Kerkhof等人探索了使用靶向IL-6的单克隆抗体tocilizumab治疗ACP，并报告了囊性ACP患者的良好疗效。目前，一项II期临床试验（NCT05233397）正在进一步评估托西珠单抗（Actemra^®）治疗进展性或复发性ACP的疗效。此外，De Rosa等人报道了一例用贝伐单抗治疗ACP的病例，三个月后肿瘤体积缩小了66.1%，达到了部分缓解。Patel等人的另一项病例研究显示，使用MEK抑制剂binimetinib可以减少肿瘤体积，稳定患者病情。与此相关，一项II期临床试验（NCT05286788）也在评估binimetinib（Mektovi^®）在儿童ACP患者中的疗效。除上述研究外，另一项II期临床试验（NCT05465174）正在研究PD-1抑制剂nivolumab与泛RAF激酶抑制剂tovorafenib联合治疗儿童和青少年ACP的潜力，这也值得持续关注。尽管有关ACP靶向疗法的研究凸显了学者们为开发有效干预措施所做的不懈努力，但目前的治疗方案仍然有限。此外，大多数治疗方法的疗效有限，病例相对较少，疗效也不一致。鉴于ACP的异质性和对个性化治疗策略的迫切需求，需要进一步开展研究以丰富和验证ACP的靶向治疗方案。

造釉细胞型颅咽管瘤（ACP）是一类复杂且具有挑战性的颅内肿瘤，尽管在组织学上被归类为良性，但其侵袭性生长和高复发率使得治疗和预后极具难度。在过去的几十年里，人们对造釉细胞型颅咽管瘤（ACP）的理解取得了显著进展，尤其是在分子生物学领域。ACP的分子生物学研究揭示了多条关键信号通路在其发生和发展中的重要作用，包括Wnt/β-连环蛋白信号通路、TGF-β信号通路和MAPK/ERK通路等。此外，衰老表型、免疫调节因子和基质金属蛋白酶（MMPs）也在肿瘤微环境中发挥重要作用。这些发现为分子分型奠定了基础，也为开发新的治疗策略提供了潜在靶点。现如今分子分型在ACP的研究中逐渐兴起，通过基因突变谱、表达谱和表观遗传变化的分析，研究者们发现ACP存在多种分子亚型。最新研究表明，ACP可以被分为WNT型、ImA型和ImB型，不同分子亚型在临床表现和预后方面存在显著差异，提示未来的治疗策略应充分考虑这些分子亚型的特性进行精准的治疗，这也符合肿瘤研究逐步走向精准医疗的趋势。

未来有关ACP分子生物学的研究应该重点在于单基因突变驱动的肿瘤为何会存在不同的分子亚型。基于既往研究认为炎症与ACP发展密切相关，那么ACP的不同分子亚型会不会是单基因突变的分子通路与肿瘤炎症微环境相互博弈的结果？如果这一推测能获得研究证实，那么将来ACP的靶向药物治疗必定是两者的联合。

林志雄 教授

首都医科大学三博脑科医院

● 主任医师、教授、博士生导师 ，首都医科大学三博脑科医院副院长兼福建三博福能脑科医院院长

● 2004年12月苏州大学研究生毕业获得神经外科医学博士学位，在近三十年的神经外科生涯中，在脑肿瘤、椎管内肿瘤和小儿神经外科疾病的微创外科手术方面有较深的造诣，尤其擅长脑肿瘤、脑积水和小儿神经外科疾病的积极个体化综合治疗。2009年获得国务院特殊津贴专家

● 社会任职：中国医师协会脑胶质瘤专业委员会常委兼第一届小儿脑胶质瘤专业委员会主任委员；中国抗癌协会第三、四、五届神经肿瘤专业委员会常委兼小儿神经肿瘤学组组长；中国医药教育协会医疗器械管理专业委员会常务委员、神经外科器械学组副主任委员；北京中西医肿瘤防治技术创新联盟副主席；中国胶质瘤协作组（CGCG）成员；北京医师协会脑胶质瘤会诊中心执行主任

● 在学术上主要从事脑肿瘤的研究，特别是脑胶质瘤的基础研究和临床治疗,分别获得国家自然基金、卫生部研究基金等16项资助（课题负责人）。已培养硕士生及博士生（含在读）31人。以第一作者或责任作者在国际和国内核心刊物发表学术论文100多篇，其中SCI论文40余篇。主编《神经外科医师查房手册》

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