自从尿激酶原（prourokinase）作为一种潜在的急性缺血性卒中治疗方法引起关注以来，已经过去了25年。1999年，PROACT-II随机对照试验比较了在卒中发作6小时内对近端大脑中动脉闭塞患者进行动脉内溶栓（使用重组尿激酶原加静脉肝素）与单独使用静脉肝素的疗效。研究取得了阳性结果，显示在90天时，接受联合治疗的患者中良好功能预后的比例绝对增加了15%。然而，尿激酶原并未被监管机构批准用于动脉内治疗。

静脉溶栓仍然是急性缺血性卒中治疗的基石。多年来，阿替普酶（alteplase）一直是静脉溶栓的首选药物，但近年来，其他药物也在研究中，包括替奈普酶（tenecteplase）、非免疫原性链激酶（staphylokinase）、瑞替普酶（reteplase）以及现在的重组人尿激酶原。在3期PROST试验中，663名患者被随机分配接受重组人尿激酶原或阿替普酶的静脉溶栓治疗；两组患者在90天时良好功能预后（改良Rankin量表[mRS]评分为0-1）的比例相似，重组人尿激酶原组为65%，阿替普酶组为64%。重组人尿激酶原不劣于阿替普酶。然而，PROST试验中预设的非劣效性界值基于10%的绝对差异，这与阿替普酶相对于安慰剂的治疗效果相同，这对于非劣效性试验来说过于宽松。

2023年1月至2024年3月期间，中国61家医院共纳入了1552名患者。主要结局（90天时mRS评分为0-1，采用盲法评估）在重组人尿激酶原组中达到72%，而在阿替普酶组中为69%（风险比1.04，95% CI 0.98至1.10，非劣效性p<0.0001）。两组之间的绝对差异为3.0%（95% CI -1.3至7.4），表明重组人尿激酶原在理论上不劣于阿替普酶（低至1.3%的绝对界值），说明两者的功能独立临床相关差异很小。这些结果令人信服，特别是考虑到报告的交叉率和缺失数据较低，并且次要疗效终点分析也得出了类似的结果。

一个重要的问题是，PROST-2的结果在临床实践中可能适用于哪些患者。值得注意的是，本研究中适合进行血管内血栓切除术的患者被排除在试验之外。此外，研究者未记录不适合血栓切除术的原因。这一队列可能不仅包括没有大血管闭塞的患者，还可能包括那些拒绝接受血管内血栓切除术的患者（因为在中国，进行该手术需要知情同意）。此外，未进行血管内血栓切除术的原因可能表明该手术的不可用性，或者更令人关注的是，缺乏颅内动脉状态的记录。事实上，83.5%的参与者仅进行了平扫CT检查。

PROST-2试验的另一个出人意料的是，90天时优秀或完美功能预后的患者比例很高。尽管试验参与者的基线NIHSS评分中位数为7，但阿替普酶组中有46%的患者在90天时的mRS评分为0。这一比例高于先前试验中阿替普酶组（未取栓）的结果，例如WAKE-UP和TRACE-2试验。这些取得优秀结局的患者是否为卒中模拟患者（stroke mimics），尚不清楚，因为研究者未收集这一信息。

尽管存在这些局限性，PROST-2提供了强有力的证据，表明对于不适合或无法进行血栓切除术的患者，在卒中发作4.5小时内，静脉注射重组人尿激酶原可被视为阿替普酶的替代方案。这一结果在无法进行或难以开展血管内血栓切除术的国家和地区尤为重要。在当前的背景下，重组人尿激酶原的应用可能为急性缺血性卒中的治疗提供新的选择。