《Radiation Oncology》杂志 2025 年1月 29日在线发表法国François Baclesse center的Paul Lesueur  , Florence Joly , Benedicte Clarisse  , 等撰写的《不同照射方式对I-II级颅底脑膜瘤患者神经认知的影响：前瞻性多组队列研究（CANCER COG）。Neurocognitive impact of different irradiation modalities for patients with grade I-II skull base meningioma: a prospective multi-arm cohort study (CANCER COG)》（doi: 10.1186/s13014-025-02591-1.）。

介绍：

放射治疗作为神经外科手术的补充或替代在颅底I-II级脑膜瘤的治疗中起着核心作用。放射治疗技术在过去二十年中有了很大的改进，变得越来越有效，并且越来越多地保留肿瘤周围的健康组织。目前，小肿瘤的大分割立体定向放疗（hypo-fractionated stereotactic radiotherapy）（SRT）和较大肿瘤的常规分次调强放疗（normo-fractionated intensity-modulated radiotherapy）（IMRT）或质子治疗（PT）是应用最广泛的技术。这些现代技术有望降低认知障碍的风险。然而，迄今为止仍然非常缺乏关于SRT， PT或IMRT部分脑照射的认知长期后果的前瞻性数据。

CANCER COG是世界上第一个前瞻性评估I-II级颅底脑膜瘤患者接受不同方式脑放疗（立体定向放疗、质子治疗、调强放疗）治疗后至少10年认知表现的多中心研究之一。这项纵向研究包括对3个队列的随访，包括：接受PRT、IMRT和SRT治疗的患者。另外还将成立一个控制组。主要目的是报告每个队列在放疗结束后10年内的长期认知退化情况。还将评估辐照后随时间推移的临床症状改善率、与健康有关的生活质量、焦虑/抑郁、疲劳的演变、辐照后肿瘤局部控制、无进展生存期（PFS）、工作年龄患者的职业重返社会。CANCER COG旨在帮助临床医生选择具有最佳收益/风险比的最佳照射技术。包括从2023年9月开始。

试验注册：本研究已在clinicaltrials.gov上注册，编号：NCT06036706。

背景

脑肿瘤是一组异质性的疾病，其预后取决于其组织学类型和地形。低级别脑肿瘤构成了一个单独的实体，其治疗目标是治愈，并期望患者长期生存。良性（I级）和非典型（II级）脑膜瘤是最常见的。

放射治疗作为神经外科手术的补充或替代方法，在这些肿瘤的治疗中起着核心作用。放射治疗技术在过去二十年中有了很大的改进，变得越来越有效，并且越来越多地保留肿瘤周围的健康组织。目前，小肿瘤的大分割立体定向放疗和大肿瘤或靠近高危结构的常规分次调强放疗是应用最广泛的技术。在较小程度上，由于其有限的可及性（世界范围内< 100个中心），质子治疗是治疗这些低级别脑肿瘤的首选技术。质子治疗是一种基于使用加速质子的放射治疗形式，根据质子的初始能量（布拉格峰），质子在给定的深度停止。质子治疗因此避免了任何退出剂量。因此，它在剂量学上优于其他使用光子的常规放射治疗方式，光子的大量出口剂量只能通过弹道优化（多束，流量调制等）来补偿。因此，在质子束照射的情况下，最大限度地避免了并发症的危险。

然而，尽管这些技术进步，放射治疗可能是中期或长期放射引起的并发症的来源，并对患者的个人和职业生活产生强烈影响。在这些副作用中，记忆和注意力障碍是放射肿瘤学家最担心的并发症。这些认知问题可能会对生活质量产生重大影响，可能是轻度到中度的，有时可能会导致痴呆症。虽然与常规脑放疗（特别是全脑放疗）相关的神经毒性现在已经有了相对较好的记录，但迄今为止，关于现代技术局部脑放疗的认知长期后果的数据仍然很少[6-8]。

我们最近在一项对16名至少10年前因预后良好的脑肿瘤接受放疗的患者（clinicaltrials.gov NCT02791360）进行的试点研究中发现，放疗似乎会加速脑衰老，这是放疗剂量和从完成放疗后时间的影响[who had been treated with radiotherapy for a good prognosis brain tumour at least 10 years previously, that radiotherapy appeared to accelerate brain ageing with an effect of dose, and time since completion of radiotherapy.]。

假设和预期的临床结果

根据这些观察结果，我们在此提出在法国进行的第一项研究，前瞻性评估低级别颅底脑膜瘤患者接受不同方式的脑放疗（立体定向放疗、质子治疗、强度调节放疗）治疗后至少10年的认知表现。该项目由法国抗癌联盟（LNC）的国家癌症和认知平台（http://www.canceretcognition.fr/）以及国家肿瘤生活质量临床研究平台的专业知识详细阐述。

为了本研究的目的，我们将组成几个患者队列，接受调强放疗、立体定向放疗或质子治疗。这将使我们更好地了解新的放射治疗技术造成的认知和解剖损伤，并更好地了解电离辐射（x射线或质子）如何长期作用于脑组织。纵向随访将是多模式的，基于每年的多参数脑MRI来评估形态学变化，与剂量学数据以及神经心理学表现、健康相关的生活质量、焦虑和抑郁障碍、记忆任务和社会职业重返社会有关。这将使评估剂量学数据、治疗时的年龄、受辐照的脑区域、所使用的辐射类型、每次分割剂量、神经认知和神经解剖学后果之间的关系成为可能。正常组织控制概率（NTCP）模型也将被开发。总的来说，本研究的结果应该有助于改善治疗技术，特别是尽可能多地保留重要的大脑区域（海马、额叶、脑室下区[hippocampi, frontal lobe, sub-ventricular zones, ]等），并通过提出适当的支持措施来管理患者。在质子治疗队列中，评估将使更精确地确定这种新的照射策略在低级别脑膜瘤治疗中的地位成为可能。重要的是，我们计划组成最后一个队列，受试者没有任何神经系统疾病，以便更容易解释三个脑辐射队列中患者随时间的认知表现。

方法

CANCER COG是一项多中心前瞻性纵向研究，包括4个队列的组成和随访，包括：

诊断为良性脑膜瘤或非典型脑膜瘤后进行脑照射的三组患者：

队列“IMRT”：接受常规分次调强脑部照射的患者，伴或不伴立体定向定位（IMRT， VMAT，断层治疗…）。

队列“SRT”：接受大分割立体定向脑部照射的患者。

队列“PRT”：接受常规分次质子脑部照射治疗的患者。

此外，将组成一个没有脑部疾病的对照组：

对照队列：无脑膜瘤或神经系统合并症的受试者。

主要目标和终点

本研究的主要目的是报道在放疗结束10年后，经分次质子治疗（PRT）、大分割立体定向放疗（SRT）或常规分次调强放疗（IMRT）治疗的颅底良性脑膜瘤或非典型脑膜瘤患者的长期认知恶化情况。

主要终点是颅底良性脑膜瘤或非典型脑膜瘤照射后10年认知参数受损患者的比例。

认知障碍被定义为与基线评估（脑辐照前）相比，神经认知测试分数在临床上显著恶化，分为五个认知领域：

注意/信息处理速度；

执行功能,

情景记忆,

工作记忆、

短期记忆。

恶化可以定义为(i)基线时未出现认知障碍的患者出现认知障碍（Dow et al. 2009认为总共出现≥5个受损z分），或（ii）基线时已经出现认知障碍的患者出现认知障碍恶化（≥2个补充受损z分）。

通过减去对照组中无脑部疾病参与者数据的平均值并除以标准差（SD），得分将转换为z分数。低于标准数据至少2个标准差的z分数被定义为受损。

次要目标和终点

次要目标是：

在病人层面：

根据3种放射治疗方式（PRT， SRT， IMRT），报告脑放射治疗颅底I-II级脑膜瘤后随时间的认知表现。

根据脑放疗的3种方式对患者进行评价：从放射治疗开始到认知恶化的延迟，放射治疗后随时间推移的临床症状改善率，放射治疗后与健康相关的生活质量、焦虑/抑郁、疲劳的演变，放射治疗后肿瘤局部控制（根据放射治疗指南[12]）和无进展生存期（PFS），工作年龄患者的职业重返社会，放疗后认知功能及认知疾患随时间的变化。

放疗参数方面：

根据3种脑照射方式（PRT， SRT， IMRT），评估剂量学数据与认知功能减退发病的相关性。

在对患者进行前瞻性评价的基础上，建立肿瘤控制概率（TCP）和正常组织并发症概率（NTCP）。

脑MRI参数：

根据3种脑辐射方式（PRT， SRT， IMRT），评估脑MRI在辐射后灰质和白质随时间的改变/改变及其与认知能力下降的相关性。

将认知退化与MRI变化联系起来。

建立生物信息库，进一步探索预测放射性毒性的潜在生物标志物。

对于没有脑部疾病的参与者：

使用与患者相同的时间表报告随时间变化的认知表现（认知功能和抱怨）。

合格标准

患者必须符合以下主要纳入标准：

良性脑膜瘤（I级）或非典型脑膜瘤（II级）。

组织学证实为良性脑膜瘤，非典型脑膜瘤或明确的颅底脑膜瘤放射学诊断，如果活检回避。

多学科会诊证实有放疗的适应证。

年龄0 ~ 20岁，65岁以下。

预计总生存期为10年。

允许辅助或单独照射。

签署知情同意书。

WHO绩效状况等于0或1。

参加法国社会健康保险的病人。

患者的神经心理学能力允许遵循协议的要求。

必须满足以下所有排除标准：

已知有易感基因（NF-2, SMARCE-1）突变的患者。

脑血管病理、神经系统其他肿瘤、神经系统先天性畸形、多发性硬化症、帕金森病、器质性精神病（痴呆除外）和精神分裂症。

颅底脑膜瘤以外的其他定位。

组织学/放射影像学特征与I-II级脑膜瘤不同。

组织学证实为III级脑膜瘤。

有癫痫史且服用抗癫痫药物。

有MRI禁忌症。

有脑部放疗史的病人。

近五年内有癌症病史（不包括皮肤基底细胞癌）。

孕妇或哺乳期妇女,

任何可能影响患者参与研究能力的地理条件、社会和相关精神病理；

参加评价放疗方案、新药或联合用药的治疗性试验不超过30天的；

最近5年内有第二肿瘤病史或既往病史；

被剥夺自由或受监护的病人。

对钆剂过敏。

试验计划

CANCER COG是一项多中心前瞻性纵向研究，包括4个队列的组成和随访：

队列“IMRT”：接受正常分次调强脑照射的患者，伴或不伴立体定向定位（IMRT， VMAT，断层治疗…）。

队列“SRT”：接受低分割立体定向脑照射的患者。

队列“PRT”：接受正常分割质子脑照射治疗的患者。

对照队列：无脑膜瘤或神经系统合并症的受试者。

整个项目的持续时间估计为15年，其中包括5年的纳入和大约10年的参与。

统计设计概述

主要终点是颅底良性脑膜瘤或非典型脑膜瘤照射后10年认知参数受损患者的比例。

由于文献中没有关于颅底良性脑膜瘤或非典型脑膜瘤放疗后长期认知障碍患病率的可用数据，我们假设大约50%的患者在放疗结束10年后会出现认知功能障碍。对于小样本量，使用宽度为0.2的95%置信区间，总共需要93名患者。

为了记录脑照射对这一适应症中常用的三种放疗方式的认知能力的影响，在三个队列（IMRT， SRT， PRT）中每个队列需要31名患者。

此外，将组成一个由31名无脑部疾病的可评估参与者组成的对照组。

为了预测15%的受试者可能无法评估，4个队列中每组36名受试者将被纳入，总共108名患者和36名无脑部疾病的受试者。

分类变量将使用数字和比例进行总结。定量变量将使用四分位数和范围（高斯类变量的平均值和标准差）进行总结。将描述丢失数据的模式。

简而言之，所有结果将根据意向治疗原则进行分析。对于每个队列，意向治疗（ITT）人群定义为包括在该放疗组的所有患者，无论是否符合资格标准以及是否使用放射治疗。

主要目标

颅底I-II级脑膜瘤照射后10年认知参数受损的患者比例将在每个队列中以95%的置信区间进行估计。

二级目标

在患者水平：在分析中没有计划对两组进行比较。

无进展生存期（PFS）时间定义为从治疗开始到疾病进展或因任何原因死亡所经过的时间。未经历事件的患者的数据在最后评估日期进行审查。PFS将通过Kaplan-Meier方法进行估计。放疗后健康相关生活质量的演变将用均值和标准误差来描述，并通过配对数据的学生t检验进行跨时间比较。

放疗参数方面：在每个队列中，剂量学数据（定量数据）与认知恶化发生的相关性将通过非参数Wilcoxon Mann Whitney检验进行评估。

关于脑MRI参数：在每个队列中，脑MRI照射后灰质和白质的改变或改变与认知能力下降之间的关系将通过精确的Fisher试验进行评估。

研究地点

两个法国中心实际上正在招募患者（表1）。

表1。研究地点。

研究过程

符合条件的患者将由当地多学科工作人员在诊断为良性脑膜瘤或非典型脑膜瘤后有脑照射指征的患者中确定。放疗的决定应由当地各研究中心的多学科委员会作出。一旦检查了所有的合格标准，放射肿瘤学家将向患者提出研究建议。患者将获得研究信息（研究解释、阅读和给出信息通知）。病人将有一个他们选择的持续时间的反思期。

纳入前（基线访问）研究中要求的具体检查/程序将在同意书签署后和纳入前进行。纳入将这样执行。

放疗方式的选择是由放射肿瘤学家自行决定的：根据每个中心的常规，大分割立体定向放疗（SRT）、常规分次调强放疗（IMRT）或质子治疗（PRT）。

对于入组的患者，在脑部照射开始前6周内，将在研究者中心进行以下评估。过程总结如表2所示。

表2。研究过程。

辐照

放疗将在入组后6周内开始，最长持续7周。

放射治疗的定位取决于所决定的放射治疗方式：

因此，IMRT和SRT组的患者将在研究者中心接受治疗。

PRT队列中的患者将由研究人员处理，通常在质子治疗的情况下，到Caen的质子治疗部位。剂量测定和治疗前图像将由质子治疗中心进行。

所有患者必须在45天内完成脑部照射计划，从照射的第一天到最后一天。治疗时间不应超过45天。应在1毫米扫描仪上进行划定，并应使用热塑性面罩固定患者。基线MRI应与剂量学扫描一起登记，以便准确描绘靶区和危及器官（OAR）。

对于I级脑膜瘤，IMRT和PRT队列的处方剂量为50-54GyRBE（每次分割1.8 - 2 Gy）， SRT队列的处方剂量为25 Gy（每次分割5 Gy） （D2%在125 - 140%之间）。

对于II级脑膜瘤，IMRT和PRT队列的处方剂量为54-60GyRBE（每次分数割1.8 - 2 Gy）。SRT是不允许的。

关于OAR区域划分和剂量学剂量限制的详细信息见补充材料1。

辐照后随访

在放疗结束后6个月、1年和每年进行评估，直到10年（表2）。仅在6个月、1年、3年、5年、7年和10年进行认知评估。

病人退出

在下列情况下，本研究的参与将随时中断：

患者请求（研究期间已收集的数据将被存储和使用，除非患者表示反对，撤回同意进一步治疗）。

患者可以在任何时候根据自己的要求停止参加研究，而不需要证明退出研究的理由。撤回可以口头提出，也可以书面提出。然而，研究者有责任记录受试者退出研究的原因，毫无疑问是患者的意愿，并且必须将其记录下来，以及退出的日期。

伴有疾病或其他原因需要终止参与研究。

研究者的要求（附详细的推理文件）。

患者不遵医嘱。

患者未能随访。

由发起人终止试验。

死亡。

任何过早退出研究治疗的患者将继续随访，除非她退出研究。

讨论

鉴于颅底脑膜瘤预后良好，应尽一切努力避免辐射引起的长期毒性，特别是神经认知损伤。现代辐照技术广泛应用于这一适应症，对健康组织有更好的保护。

然而，这些技术（IMRT， PRT， SRT）的临床证明水平，关于任何认知益处，仍然很差。由于质子治疗设备的使用等问题，随机试验很难进行。CANCER COG结果对于帮助放射肿瘤学家选择最合适的放射技术至关重要。

第一批纳入于2023年8月开始。最终结果预计在2030年至2035年之间。