本文为 山西大学计算机与信息技术学院 杜宇慧 教授一作兼通讯作者发表于 Trends in Neurosciences 的综述文章，题为“A survey of brain functional network extraction methods using fMRI data”。DOI：10.1016/j.tins.2024.05.011。

Abstract

功能网络（FN）分析在揭示大脑功能和理解各种大脑疾病病理生理学方面发挥着关键作用。本文聚焦于从功能磁共振成像（fMRI）数据中推导大脑FN的经典和先进方法。我们系统地回顾了这些方法的基础原理、优势、不足以及它们之间的相互关系，涵盖了静态和动态FN提取方法。在静态FN提取方面，我们介绍了基于假设的方法，如基于感兴趣区（ROI）的方法，以及数据驱动的方法，包括矩阵分解、聚类和深度学习。对于动态FN提取，我们对基于窗口和无窗口的方法进行了调查，这些方法用于估计随时间变化的FN以及随后的FN状态计算。我们还讨论了各种方法的应用范围以及未来改进的方向。

Highlights

Glossary

Accurate extraction of brain FNs plays a pivotal role in exploring brain function

在各种神经影像学方法中，fMRI允许以相对较高的空间分辨率非侵入性地研究大脑。使用fMRI的研究表明，大脑中空间分离的区域在时间上表现出协调的信号波动，并传输信息以高效完成各种复杂任务。在本文中，我们使用“功能网络”（FN）这一术语来统称三种网络概念类型：空间功能网络、脑区之间的功能连接以及功能网络连接（即网络之间的连接）。通过提供对空间功能激活和配置以及功能连接的见解，FN分析已被证明在探索人类大脑发育和衰老、研究各种大脑疾病基于FN的生物标志物以及利用FN挖掘生物类型以推进精准医学方面取得了成功。

更好地表征FN可以揭示大脑内部复杂的相互作用和通信。传统上，FN通常被假设在扫描期间是静止的。在这种假设下，使用整个大脑信号来计算一个FN，称为静态FN。然而，最近的研究表明，大脑FN会随着时间变化，这强调了动态分析的必要性。阐明FN的动态特性对于更好地理解大脑如何在不同时间点协调和通信信息至关重要。这种能力对于有效理解和区分大脑疾病也至关重要。然而，与静态分析相比，动态分析面临额外的挑战，主要是由于涉及的噪声和变异增加。

在本综述中，我们调查了使用fMRI数据提取大脑FN的静态和动态方法。我们的目标是综合各种方法的关键原理和特征，特别强调提供一个全面的比较视图。对于专注于特定类型方法的概述，我们建议读者参考之前关于静态FN分析、动态FN研究、FN在大脑疾病分类中的应用以及FN的图和超图研究的论文。我们提供了从fMRI数据中提取FN的传统和尖端方法的全面调查，并讨论了它们的底层假设、特征、优势、局限性、相关性、适用性以及潜在的改进方向。

Static FN extraction methods

在本节中，我们主要总结提取静态FN的方法，如 Fig.1 所示。基于假设的方法需要对正在考虑的特定网络有先验知识，而数据驱动的方法通常利用机器学习，如矩阵分解和聚类，以及深度学习，包括监督和非监督方法，直接从fMRI数据中提取大脑FN。

Figure 1. Methods for extracting a static functional network (FN) using fMRI data. Hypothesis-driven methods, such as region of interest (ROI)-based approaches, necessitate prior knowledge of the specific FN under consideration. Data-driven methods, which include mainly matrix decomposition, clustering, and deep learning, directly uncover latent FN from fMRI data. Time courses and functional connectivity are reproduced, with permission, for illustrative purposes from [150], and fMRI images and spatial FNs from [75]. Abbreviations: CNN, convolutional neural network; DBN, deep belief network; fMRI, functional magnetic resonance imaging; PCA, principal component analysis; RBM, restricted Boltzmann machine; RNN, recurrent neural network; VAE, variational autoencoder. 

Hypothesis-driven methods

基于 ROI 的方法是估计静态FN中最常用的方法。该方法涉及识别ROI、计算它们的代表性时间序列，并估计成对ROI之间或一个ROI与其他体素之间的功能连接。

研究人员通常根据某些假设和先验知识指定或定义一个或多个大脑区域为ROI。大多数研究旨在基于大脑图谱（如自动化解剖标记、人脑网络组图谱等）研究全脑功能连接。尽管通常使用通用图谱进行多受试者全脑功能连接分析，但应用个体水平图谱可能会增强连接估计。此外，采用多尺度图谱的联合使用被证明可以有效地提取连接。一些研究还根据先验知识使用球形或手动勾勒的大脑区域作为ROI。此外，激活的大脑区域可用于定义ROI。在任务相关的fMRI数据中，研究人员通常使用一般线性模型来识别激活区域作为ROI。对于静息态fMRI数据，也可以使用数据驱动的方法来协助确定ROI。

使用fMRI计算ROI的代表性时间序列通常涉及计算每个ROI内所有体素的平均血氧水平依赖（BOLD）信号。然而，当一个ROI包含大量BOLD信号方差不同的体素时，这种方法的可靠性会受到影响。一种替代方法是通过为方差较小的体素分配更大的权重来计算体素BOLD信号的加权和。除了使用原始BOLD信号外，一些研究通过对BOLD信号进行主成分分析（PCA）来使用第一个主成分来表示ROI时间序列。

一旦计算出ROI的代表性时间序列，就可以使用不同策略计算ROI之间的功能连接。尽管直接时域相关分析和频域相干分析是最广泛使用的，但偏相关也经常用于通过控制其他ROI的影响来测量功能连接。此外，还可以使用其他方法来估计功能连接，包括正则化逆协方差、互信息、Patel条件依赖度量、贝叶斯网络方法、线性非高斯有向无环因果模型、广义同步、格兰杰因果关系、动态因果建模和结构方程建模。还逐渐出现了新的分析方法：专注于边相似性的方法被提出用于构建“边-中心（edge-centric）”的功能连接，并且超图已被用于同时捕捉多个ROI之间的连接关系。

Data-driven methods: decomposition-based methods

Independent component analysis

在数据驱动方法中，独立成分分析（ICA）（见 Glossary），尤其是空间ICA，可能是用于提取大脑FN的最广泛应用的方法。它将fMRI数据分解为空间独立成分（IC）及其相关时间序列。各种标准，包括峰度、负熵和互信息，已被用于评估成分的独立性，从而开发出不同的ICA方法。尽管一些IC代表有意义的空间功能网络，但它们的时间序列可以进一步用于计算网络之间的连接，称为功能网络连接，使用类似于基于ROI的连接估计的方法。与通常只产生脑区之间功能连接的基于ROI的方法不同，ICA可以同时获得空间功能网络及其连接。尽管功能连接值直接反映了连接的强度，但空间功能网络中的Z分数表示大脑体素属于一个网络的程度。

由于随机初始化，ICA通常会在不同运行中产生不同的IC集合。为了解决这个问题，提出了ICASSO方法，其将从不同ICA运行中获得的IC分组，以产生可靠的IC。类似地，一种称为通过可重复性排名和平均ICA（RAICAR）的方法根据重复ICA运行之间的可重复性对IC进行排名、选择和平均。此外，应用稀疏性约束和整合先验知识可以增强IC的有意义性和可解释性。提出了稀疏FastICA方法，其在估计网络上应用稀疏性约束。将先验参考纳入IC估计也是一种策略，以提高空间功能网络的质量，以满足特定要求。

ICA的另一个问题是其输出IC对于每个受试者的fMRI数据的随机顺序，导致不同受试者之间的IC缺乏对应性。这一限制对后续统计分析提出了挑战，这些分析旨在调查组间差异、区分不同大脑状况的分类以及利用个体受试者ICA得出的空间功能网络探索新的生物类型。为了解决这个问题，通常使用两种主要策略。第一种策略涉及分别对每个受试者的fMRI数据进行ICA，然后通过聚类和匹配方法建立不同受试者之间IC的对应性。第二种策略，称为组ICA（GICA），首先使用所有受试者的数据估计组水平IC，然后使用基于PCA方法、时空（双重）回归和组信息引导ICA（GIG-ICA）等方法计算个体水平IC。GIG-ICA由于其多目标优化策略表现出优于其他GICA方法的性能。这种方法同时优化每个受试者内的成分独立性和不同受试者之间的成分对应性。此外，为了便于从大样本fMRI数据中估计空间功能网络及其连接，最近开发的NeuroMark ICA框架在可靠网络模板的指导下自适应地估计空间功能网络。NeuroMark框架已在研究精神疾病的脑功能障碍、理解儿童的神经发育过程以及检查老化过程中的大脑变化中得到广泛应用。

ICA的一个缺点是确定模型阶数（即成分数量）的挑战。通常，模型阶数要么通过经验判断设置，要么利用信息论。前者具有高度的不可预测性，而后者由于数据中复杂的噪声结构，在估计最优模型阶数方面存在困难。一些研究避免设置特定的模型阶数，而是通过改变参数设置和数据输入来估计相对稳健的空间功能网络。一项研究估计了不同模型阶数的IC，并选择了与参考网络最匹配的“最佳”结果。Snowball ICA 通过在随机选择的受试者fMRI数据上执行ICA生成种子IC，然后通过添加不同的fMRI数据块迭代更新种子IC。SMART ICA 可以自动从多模型阶数ICA结果中提取可靠的空间功能网络，并通过有效地结合聚类技术与ICA，提供多尺度功能网络之间的联系信息。

Independent vector analysis

ICA的公式已扩展到独立向量分析（IVA），它假设每个源向量的元素与其他源向量的元素独立。与组ICA一样，IVA不仅强调同一受试者内不同成分的独立性，还通过维持不同受试者之间的源依赖性来解决随机源顺序的挑战。通常，基于源向量分布的不同假设，可以使用两种主要方法：要么是各向同性不相关多元拉普拉斯分布（IVA-L），要么是多元高斯分布（IVA-G）。此外，IVA-GL表现为以IVA-G的解初始化的IVA-L，并实现稳健的联合源分离。

Non-negative matrix factorization

与强调成分独立性的ICA和IVA不同，非负矩阵分解（NMF）将fMRI数据矩阵分解为反映空间功能网络的非负成分矩阵和包含这些网络时间序列的非负权重矩阵。由于从NMF获得的空间功能网络仅包含正值，因此在其结果网络中没有负激活区域，这可能限制了其应用。然而，使用相关序列计算的功能连接仍然可以表现出负强度。NMF的一个优势是允许在估计空间功能网络时轻松添加相关约束。这种灵活性使研究人员能够根据特定要求定制分解。例如，一项研究引入了三个正则化项，以实现网络的稀疏性、空间平滑性和功能一致性。有研究开发了一种空间约束NMF方法，该方法将先验信息添加到网络估计过程中。

Sparse dictionary learning

虽然ICA和IVA旨在优化独立性，NMF强调非负性，但稀疏字典学习（SDL）专注于网络的空间稀疏性，并假设其神经整合是线性的。SDL已通过在成分和时间序列上施加各种约束得到改进，以确保稀疏空间功能网络。为了实现时间序列的平滑性，一项研究对学习的字典施加了平滑性约束。与约束模型本身不同，一种空间约束SDL将关于网络空间定位的外部知识纳入优化过程。一些研究使用任务相关的信息作为时间序列估计的约束。此外，还开发了用于多受试者fMRI数据分析的SDL方法。

Data-driven methods: clustering-based methods

聚类通常根据它们的时间信号相似性或高阶连接特征将大脑体素分组。因此，属于同一聚类的体素被认为是一个空间功能网络的一部分。与产生具有连续Z分数的空间网络的分解方法不同，聚类通常产生二进制网络。因此，通过分解获得的网络可能在空间上重叠，而通过聚类获得的网络则完全不重叠。经典方法，如层次聚类、K均值、谱聚类、亲和力传播和参考时间序列匹配已被用于将大脑体素分组以产生功能网络。由于在确定最佳聚类数量和建立不同受试者之间聚类的对应性方面存在挑战，聚类方法并不广泛用于提取空间功能网络。

Data-driven methods: deep learning methods

近年来，深度学习越来越多地被用于通过其强大的特征学习能力来提取空间功能网络，以捕捉复杂的非线性神经关系。这意味着通过深度学习获得的空间功能网络以非线性方式整合。研究人员提出了使用时空卷积神经网络（CNN）来联合提取目标网络的空间和时间特征，其中加入了注意力模块和U-Net架构以增强时空模式的准确表征。递归神经网络（RNN）也被用于从任务相关的fMRI数据中提取空间功能网络。需要注意的是，监督深度学习用于估计功能网络与其他数据驱动方法不同，它严重依赖于通过传统网络提取方法（如SDL）获得的训练数据。这种依赖可能会影响监督深度学习在网络估计中的性能和适用性。

非监督深度学习免除了数据注释的负担。概率模型，如受限玻尔兹曼机（RBM）和深度信念网络（DBN）被用于提取时间序列，然后重建空间功能网络。编码方法，如深度循环变分自编码器（VAE）、生成对抗网络（GAN）增强型VAE和多变换编码器层也被用于推导作为时间序列的潜在因素，然后通过Lasso方法估计稀疏空间功能网络。此外，一些工作结合了自监督学习和3D CNN，以学习跨受试者对应性的网络，而无需额外的训练数据。

Dynamic FN extraction methods

鉴于静态FN方法忽略了潜在的时间变异性，一系列研究开始关注探索动态FN。Fig.2 显示了估计和分析动态FN的主要步骤。研究人员通常通过基于假设或数据驱动的方法获得不同大脑区域的时间序列，然后使用基于窗口或无窗口的方法提取FN状态。基于状态及其时间信息，可以计算动态指标，包括每个状态的内部测量、状态之间的空间关系测量以及状态之间的时间关系测量。尽管在体素水平测量大脑动态是可能的，但由于相关的计算成本增加以及大量冗余特征的存在，这使得后续FN状态计算面临挑战，因此并不常用。

Figure 2. Methods for estimating and analyzing dynamic functional networks (FNs) using fMRI data. First, time courses are computed based on hypothesisdriven or data-driven methods. Second, states are extracted using either window-based or windowless methods. Lastly, dynamic metrics are further calculated based on the extracted states and their temporal information. FMRI images and data-driven regions are reproduced, with permission, from [75], and the dynamic functional connectivity and functional connectivity states relating to the window-based methods from [150]. Regarding the windowless methods, the time courses and coactivation pattern states, presented for illustrative purposes, were computed based on fMRI data from 10 healthy subjects in the publicly available BSNIP (Bipolar and Schizophrenia Network on Intermediate Phenotypes) project. Abbreviations: CAP, coactivation pattern; fMRI, functional magnetic resonance imaging; HMM,hidden Markov model; ICA, independent component analysis; PCA, principal component analysis; SDL, sparse dictionary learning. 

Window-based methods

Estimation of dynamic FN

基于窗口的方法通常使用滑动时间窗将ROI或网络的代表性时间序列划分为不同的短期信号，然后基于每个窗口内的短期信号使用类似于静态连接估计的方法计算ROI或网络之间的功能连接。这种方法使得研究者能够在时间变化的窗口中研究功能连接模式的动态性，从而为在特定时期内不同大脑区域或网络之间的相互作用提供见解。

尽管基于窗口的方法是动态FN提取的最常用方法，但必须解决其应用中的一些限制。一方面，使用短期信号的分析可能更容易受到生理噪声和预处理流程的影响。例如，头部运动随时间的变化可能导致这些波动被误解释为大脑活动的迹象，全脑信号回归对动态FN的可靠性有显著影响。另一方面，设置适当的窗口长度是一个挑战。理论上，动态分析的目标是研究大脑FN的时间变化。因此，需要缩短窗口长度以准确检测瞬态变化。然而，较小的窗口长度可能会严重影响动态FN发现的可靠性。

为了克服窗口长度的限制，研究人员采取了各种方法。尽管一些研究表明，30–60 s 的窗口长度对于捕捉连接动态是合理的选择，但研究人员仍在探索改进方法。有研究使用增广迪基-富勒检验评估窗口内FN的平稳性，以灵活确定窗口长度。另一项研究使用具有随机长度和位置的窗口，旨在在不同时间尺度上捕捉动态功能连接。此外，还有方法可以使用数据驱动策略检测变化点，将时间序列划分为自适应大小的非重叠窗口。

此外，提高动态连接估计的准确性也很重要。动态条件相关方法拟合了整个时间序列的单变量广义自回归条件异方差模型，并计算标准化残差以估计相关性。乘性时间导数方法首先计算短期时间序列的一阶导数，然后获得相互关系。基于时间变化图Lasso的方法推导出稀疏逆协方差矩阵，并施加非对角L1范数正则化和拉普拉斯惩罚，从而构建稀疏且时间平滑的功能连接。在平均滑动窗口相关方法中，使用平均滤波器来减轻短窗口长度引入的虚假波动。共享轨迹的加权平均方法通过计算相邻时间点之间的梯度来估计相关性，并使用每个窗口内各种时间点的梯度加权平均值。滤波器组连接方法通过频率铺砌估计功能连接。此外，有研究提出了一种时间-频率分析方法，其使用小波变换捕捉时间变化和频率特定的连接。

Analysis of dynamic FN

在获得动态功能连接后，随后的挑战在于，从众多时间窗口中得出的时间变化连接模式在不同受试者之间没有直接对应关系，特别是在使用静息态fMRI数据时。尽管可以使用反映功能连接强度变化的总结性测量来进行后续组分析，但这些测量可能过于简单，无法作为揭示复杂大脑功能的可靠指标。为了解决这个问题，研究人员通常使用聚类和矩阵分解来揭示动态功能连接中的潜在功能连接状态。这使进一步分析不仅在受试者之间具有对应性，而且保留有意义的连接信息的状态。

Clustering for analyzing dynamic functional connectivity

聚类已广泛应用于将从不同受试者的各个窗口中获得的功能连接模式分组为不同的功能连接状态。使用聚类算法（如K-均值）从所有动态连接模式中得出聚类中心。随后，这些聚类中心作为组水平连接状态，从而帮助识别每个受试者的连接状态。尽管聚类便于获取连接状态，但通过这种方法获得的连接状态的可靠性存在争议，主要原因是模型参数和特征冗余等因素。

确定最佳功能连接状态数量是一个重大挑战。研究人员通常通过经验或肘部法则确定参数，但往往无法实现稳健的确定。一项研究使用多个聚类有效性指数来确定状态数量，表明Davies-Bouldin指数和Ray-Turi指数可能在寻找最佳数量方面表现更好。另一项研究通过最大化健康对照组和精神分裂症患者之间分类的准确性来确定状态数量。

此外，动态功能连接具有高维度和大量窗口的特点，因此有效的特征提取和聚类方法对于获取可靠的状态至关重要。鉴于深度学习在特征提取方面的出色能力，研究人员利用自编码器和深度信念网络进行动态功能连接的无监督特征提取。将传统聚类算法直接应用于大型数据集中的动态功能连接的分组需要大量的计算能力，并且通常会产生不理想的结果。为了解决这个问题，可以进行两阶段非重复随机抽样方法的聚类，以增强计算效率。此外，动态N维三聚类方法被用来通过最大化相同状态下功能连接模式的相似性来得出可靠的状态。

Matrix decomposition for analyzing dynamic functional connectivity

矩阵分解也被用来提取潜在的功能连接状态。PCA 被用来将时间变化的连接分解为空间上不相关的成分，然后将具有较大本征值的主成分视为连接状态。基于模板匹配的PCA方法被用来通过多次重采样增强状态提取的鲁棒性。在使用 ICA 进行状态估计的背景下，时间 ICA 考虑将时间独立成分的混合系数作为状态，而空间 ICA 则将空间独立成分视为连接状态。考虑到上述所有分解方法只能获得组水平状态，一项研究提出利用组信息引导的ICA在多目标优化框架中估计个体水平连接状态，由组水平连接状态引导。另一项研究利用张量分解方法直接将3D动态功能连接分解为动态模块和时间变化权重，然后对时间变化权重进行聚类以提取连接状态。

Windowless methods

与基于窗口的方法不同，无窗口方法在没有预定义时间分割的情况下捕捉功能网络的时间变化，从而能够更连续、灵活地探索随时间变化的模式。

目前应用最广泛的无窗口方法之一是隐马尔可夫模型（HMM）。早期的一项研究使用多变量高斯分布对时间序列进行建模，并拟合HMM以提取连接状态。为了降低将HMM应用于大规模fMRI数据集的计算成本，它已基于随机变分推断进行了改进。另一项研究提出了一种稀疏正则化HMM模型，以提高功能连接状态的稀疏性。此外，还有许多HMM的变体用于动态FN估计。

除了HMM模型外，还开发了其他用于动态FN分析的无窗口方法。一些研究使用了共激活模式（CAP）方法来表征FN状态。这是通过（i）沿时间维度对不同脑区或体素的激活进行聚类，然后（ii）对每个聚类内的激活模式进行平均，以得出个体受试者的CAP。基于CAP方法的几种变体方法已被提出以揭示更丰富的脑动态CAP信息。此外，K奇异值分解也可以应用于时间序列，通过稀疏字典学习提取功能网络状态。

Concluding remarks and future perspectives

尽管从fMRI数据中得出的FN为理解大脑功能提供了宝贵的见解，但该领域仍面临许多挑战和未解决的问题（见 Outstanding questions）。

首先，静态和动态FN提取方法的可重复性和可复制性需要提高，因为这些方法可能会受到先验知识、模型参数和数据噪声的影响。许多研究通过在不同初始化下多次应用一种方法并进行聚类以获得相对可靠的结果，从而提高FN分析的可重复性。一些工作引入了从大型数据集中获得的可靠先验知识，以提高FN的可复制性。其他方法通过调整模型参数或对数据进行去噪来增强FN分析。确实，迫切需要进一步开发先进的FN提取方法，以降低对数据噪声的敏感性、简化参数设置，并平衡整合先验知识和数据驱动信息。

其次，面对众多的静态和动态FN分析方法，确定哪种方法最适合FN估计以及这些方法之间如何相互关联是一个挑战。虽然从 ROI 方法得出的静态FN反映了脑区之间的直接连接，但从具有不同假设的数据驱动方法估计的静态FN则以空间功能网络图为特征，其中脑区或体素相互作用。在动态FN分析中，基于窗口的方法表明功能网络在给定窗口内相对恒定，而无窗口的方法则考虑了FN的突然变化可能性。

最后，为了丰富我们对大脑FN的理解，有必要整合来自不同视角的信息，涵盖不同的模型参数（低阶和高阶）、基于不同水平的先验知识（脑区和网络水平）、不同维度（时间和空间）、不同的假设（假设驱动和数据驱动）以及不同的分析角度（静态和动态分析）。

解决这些挑战对于准确提取大脑FN至关重要，这最终将推进我们对人脑功能的理解，并有助于大脑疾病的诊断。

Outstanding questions