尽管结节性硬化症是一种遗传性疾病，超过三分之二的病例中，该疾病是散发性的。由于大多数结节性硬化症患者 (70%) 是由体细胞突变引起的，其临床表现在同一个机体内也会随时间推移而发生新的改变。故而结节性硬化症又是一种进行性发展的疾病。心脏、神经和皮肤表现在儿童期最为常见。生命第一年内早期和严重癫痫的发作与神经发育障碍有关；虽然错构瘤通常是良性的，但它们的大小和位置会对预后产生重大影响，在某些情况下甚至会影响预期寿命。因此，早期筛查和严格监测不断变化的临床表现非常重要。

神经和肾脏表现，即脑室管膜下巨细胞星形细胞瘤 (SEGA)和肾血管平滑肌脂肪瘤，是结节性硬化症最令人担心的并发症，是与该疾病相关的显著发病率和死亡率的主要原因。对于 巨细胞星形细胞瘤，预计手术治疗并发症的发病率在 5% 至 50% 之间。对于有症状的 SEGA，建议进行手术切除，有时可能需要进行脑脊液分流。对于生长但无症状的 SEGA，手术切除或 mTOR 抑制剂药物治疗可能有效。依维莫司适用于治疗需要治疗干预但不适合手术的 SEGA 患者，无论其年龄如何。

在过去几年中，新技术研究使得结节性硬化症患者的诊断和治疗取得了进步，mTOR 通路调节的发现带来了重要的临床进展，不仅促进了多学科研究方法的发展，而且还促进了 mTORC1 抑制剂：雷帕霉素（也称为西罗莫司）及其活性衍生物依维莫司的临床使用，用于治疗多种临床表现与病情有关。这些药物被证明可以持续消退脑肿瘤、肾血管平滑肌脂肪瘤、肝血管平滑肌脂肪瘤和肺淋巴管平滑肌瘤病（LAM）。其益处已在众多研究中得到强调。然而，尽管现有的临床前和临床数据鼓励在结节性硬化症治疗中使用它们，但必须考虑：如何选择适当的药物、剂量、配方和长期副作用。推荐及时开始mTOR抑制剂治疗。

近年，第二代mTOR抑制剂（称为mTOR激酶抑制剂或TORKinibs）已被开发出来。它们与雷帕霉素类似物的不同之处在于，它们能够通过阻断ATP催化位点来直接抑制激酶，而不是连接 FKBP12，后者会抑制mTORC1和mTORC2。这一特性使它们能够对下游靶点抑制、蛋白质翻译控制机制、调节环路产生独特的影响，并有助于区分TORC1和TORC2介导的细胞内信号传导。然而，与依维莫司相比，TORC1/TORC2的双重靶向是否能够实现更高的疗效而没有进一步的相关毒性，目前尚不完全清楚。这些新药抗增殖效果的药理学机制，但可能为肿瘤学领域的一些病理状况开辟新的研究途径。

二， 结节硬化症相关性癫痫的诊治

结节性硬化症的主要神经系统表现是癫痫，影响约85%左右的患者。一般来说，TSC2突变比TSC1突变导致更差的癫痫表型。结节性硬化综合征中的癫痫通常表现为早发性（通常在生命的最初几年出现）、多种发作类型和难治性。然而，个体之间存在差异。有不少患者以癫痫发作为首发病症就医。在最近的研究中，发现基因TSC1的致病性变异与较轻的癫痫表型和更多具有正常智商(IQ)的个体相关。尽管癫痫在TSC中非常普遍，会出现多种癫痫发作类型，但并非所有患有TSC的幼儿都有相同的癫痫特征，婴儿痉挛症是结节性硬化症早期癫痫发作的主要类型之一（约30%）。这些患者还存在较高的神经发育和认知障碍风险。

最常见的中枢神经系统病变包括脑皮质结节、室管膜下结节(SEN)和可以长入脑室的巨细胞星形细胞瘤。早期神经影像学研究中发现了白质中的皮质结节和迁移线，它们代表了皮质发育不良的区域，可能是皮质生成过程中神经元迁移异常造成的。室管膜下结节是沿着侧脑室和第三脑室的上皮衬里壁发展的错构瘤，在80%的结节性硬化症患者中出现，通常无症状。巨细胞星形细胞瘤在5-15%的TSC患者中观察到，可能导致脑室扩大和脑积水，从而导致显著的发病率和死亡率。

患有结节性硬化症的婴儿其癫痫发生是一个渐进和动态的过程，导致早期发作和难以治疗的癫痫发作。多种细胞、分子和病理生理机制，包括mTOR失调、GABA能功能障碍和神经网络异常连接，都可能在这一致痫过程中发挥作用，同时也可能导致相关的发育性脑病。疾病特异性抗癫痫药物或靶向mTOR通路的药物已被证明对TSC相关癫痫有效。在症状出现前给予GABA能药物氨己烯酸，可以延缓癫痫发作，降低随后癫痫性脑病的风险，如婴儿痉挛综合征或Lennox-Gastaut综合征。依维莫司是一种雷帕霉素衍生的mTOR抑制剂，可降低癫痫发作频率，尤其是在年轻患者中。这一证据表明，应在癫痫发作的早期考虑依维莫司。需要进一步的试验来优化依维莫司的使用，并确定早期纠正mTOR失调是否可以预防TSC患儿发展为发育性和癫痫性脑病，或减轻其严重程度。TSC中癫痫表型的分层，特别是在生命的最初几年，对于这种精确疗法的最佳应用至关重要。近年以来靶向作用机制的其他几种潜在抗癫痫药物（大麻二酚和甘纳酮）的临床试验也在进行中

氨己烯酸 (Vigabatrin)是一种γ-氨基丁酸 (GABA) 转氨酶抑制剂，可抑制 mTOR 过度激活，是治疗患有局灶性癫痫和/或婴儿痉挛的婴儿的首选药物。EPISTOP 研究中强调，氨己烯酸预防性治疗可以改变 结节性硬化症 癫痫发作的自然病程，从而降低癫痫的风险和严重程度。但应密切监测副作用，如视网膜毒性。如果氨己烯酸治疗失败，促肾上腺皮质激素（ACTH）或类似物可以作为二线治疗。

西罗莫司和依维莫司均被证明可降低结节性硬化症相关难治性癫痫的癫痫发作频率。还有一些报告表明，依维莫司治疗可改善社交缺陷行为和神经认知的多个方面，但需要充分的研究来解决这些问题。

对于难治性患者，可以考虑癫痫手术、生酮饮食或迷走神经刺激。结节性硬化症的癫痫手术是一项具有挑战性的手术，因为存在多个结节以及形成致癫痫区域的多重致癫痫网络的复杂性。然而，它是一种重要的治疗选择，数据表明 55-60% 的患者可以实现无癫痫发作。癫痫发作年龄（出生后1岁）、癫痫持续时间较短和手术前较高的智商似乎是手术治疗是否成功的决定因素。

结节性硬化症的另一常见的神经系统表现是神经认知和行为障碍（TSC-associated neuropsychiatric disorders, TAND–结节性硬化症相关神经精神疾病）包括攻击性行为、自闭症谱系障碍、智力障碍、精神疾病、神经心理缺陷以及学习和职业困难，具有高度可变的表达和不同程度严重性，可在40-50%的病例中发现。常与癫痫发作的程度相平行。

所有疑似结节性硬化症的个体，无论年龄大小，都应使用常规磁场强度（1.5或3-特斯拉）进行脑部磁共振成像(MRI)，无论是否有钆增强。如果无法进行MRI或有禁忌症，则必须进行头部计算机断层扫描 (CT) 扫描。对于新生儿或婴儿，还可以进行头部超声检查，这将揭示皮质结节和室管膜下结节。所有个体应每1-3年进行一次MRI随访，直至 25 岁以排除 巨细胞星形细胞瘤。所有儿科患者都应进行基线脑电图(EEG)，即使没有识别或报告的临床癫痫发作。如果基线脑电图异常，特别是存在TAND的情况下，医生应对潜在癫痫发作或亚临床发作有警惕性，建议进行24小时视频脑电图以评估电图或细微的临床癫痫发作活动。临床实际工作中，脑电图上发现的异常脑电图和/或亚临床癫痫发作应及时使用抗癫痫药物治疗，而不是等待出现明显的临床癫痫发作才使用。是否发生神经认知和行为障碍应随访评估，每年至少一次。并且由于结节性硬化症的进展性特点，应在儿童生长发育的关键时间点进行正式评估，即：1-3岁前、学前、中学入学前、青春期和成年早期。

结节性硬化症有关的基因型-表型相关性的许多基本问题仍未得到解答。在神经系统方面除了与发育性脑畸形、自闭症和智力障碍有关。这些特征之外，还有几种不同的情况已经与 mTOR 功能障碍相关，包括缺氧缺血性脑损伤和神经退行性过程。因此，不同的细胞类型和回路可能导致不同的神经表型。如何优化全身性 mTOR 抑制剂的使用，仅靶向针对受影响的大脑区域或大脑信号通路，目前已成为争论和积极研究的话题。