Lancet-neu round-up：2024年的运动障碍:黑盒内外 - 脑医汇 - 神外资讯

2024年是运动障碍研究的关键，该领域取得了几项重要进展。这些进展包括α-突触核蛋白疾病的生物学定义和分期分类，从外周基质中发现新的生物标志物，这也为共同病理学提供了证据，新的遗传学见解，以及基础科学和临床试验的进展。

通过体内种子聚集试验检测CSF中病理性α-突触核蛋白的进展，使得疾病定义和神经元突触核蛋白疾病的新分期系统成为可能。该系统可在运动帕金森病发作前客观识别高危个体，这对于招募神经保护试验参与者至关重要。这些试验在过去很大程度上不成功的一个原因是，基于临床特征的诊断通常发生在多巴胺能神经元已经被实质性损伤并且已经过了神经保护阶段的患者中。

在风险个体中进行预防试验的最大差距是需要一种侵入性更小的外周基质(与CSF取样相比),用于在体内识别聚集的α-突触核蛋白。以前在血液中使用种子聚集分析的尝试遇到了方法上的障碍，但新的研究为鉴定皮肤活检中的病理性α-突触核蛋白提供了有希望的数据(通过种子聚集分析或免疫组织化学)。种子聚集分析仍然是二元和不可量化的工具，限制了其作为进展生物标志物的潜力，除此之外，研究人员还发现了外周血中帕金森病和高危个体的其他蛋白质生物标志物。过去一年的进一步进展还包括从血液中的神经元细胞外泡提取蛋白质，提供了对中枢神经系统的实时分子洞察。进展包括在从外周血中提取细胞外泡后，对帕金森病患者的α-突触核蛋白进行定量，或对肌萎缩侧索硬化和额颞叶痴呆患者的TDP-43和tau蛋白亚型进行定量。

由于共病和共病导致疾病的异质性，神经科医生有时需要跳出框框思考:纵向临床研究表明，至少10%最初诊断为帕金森病病的患者有其他疾病或共病，包括多系统萎缩，伴有α-突触核蛋白的胶质细胞聚集，以及tau相关疾病，如进行性核上性麻痹和皮质基底综合征。

最近在进行性核上性麻痹患者的外周神经系统中鉴定了四重复(4R) tau病理学。因此，开发了一种使用宫颈活检皮肤组织的4R tau种植检测法，并证明在进行性核上性麻痹患者中检测4R tau种植具有87±5%的敏感性和95%的特异性。另一项使用TauK18和TauK19作为4R tau和三重复(3R) tau接种试验底物的研究发现，患有进行性核上性麻痹或皮质基底综合征的个体比患有与突触核蛋白病相关的帕金森综合征的个体具有更高的4R和3R tau接种活性。该4R tau检测的灵敏度为71%,特异性为93%,在区分突触核蛋白聚集障碍患者和健康对照组时优于3R tau接种检测。当用于区分进行性核上性麻痹患者和健康对照组或帕金森病患者时，4R tau接种检测的曲线下面积(AUC)为0 825。为了区分进行性核上性麻痹和多系统萎缩，AUC为0 778。

利用与α-突触核蛋白接种试验相关的发现来评估参与者之间的异质性，帕金森病在帕金森病进展标记物倡议队列中，与特发性帕金森病相比，具有致病性LRRK2和PRKN基因变异的个体具有较少的α-突触核蛋白病理，这可以在死后或通过CSF或脑组织中的α-突触核蛋白接种试验检测到。这一发现表明，患有4R tau病理性帕金森综合征的人中的遗传变异，例如MAPT基因中的那些变异，可能影响4R tau播种试验的结果。这些观察结果得到了全基因组关联研究(GWAS)的最新遗传学发现的支持，该研究发现了与进行性核上性麻痹易感性增加相关的几种遗传变异，为探索遗传因素如何影响tau病理学提供了一个框架。最近的一项GWAS包括2779名进行性核上性麻痹患者(2595例死后确诊)和5584名欧洲血统的健康对照者，确定了6个易感性基因座:5个已知基因座(MAPT、MOBP、STX6、RUNX2和SLCO1A2)和1个新基因座(C4A)。值得注意的是，APOE ε2等位基因是进行性核上性麻痹的一个风险因素，与该等位基因降低阿尔茨海默病风险的发现相反，因此提出了不同tau物种在进行性核上性麻痹(4R tau)和阿尔茨海默病中的作用问题。

上述外周生物标志物的进展和对共同病理学和遗传学的更好理解将反过来促进治疗和神经预防，这些领域的临床试验以前没有成功。2024年的一项成功的临床试验解决了聚集的突触核蛋白和胰岛素抵抗之间的联系，这种联系见于糖尿病患者，他们往往有更快的进行性运动帕金森病和认知能力下降。这项为期14个月、2期、双盲、随机、安慰剂对照的临床试验发现，利西那肽(一种胰高血糖素样肽-1受体激动剂-1拮抗剂)可以改善运动症状。

脑脊液和外周组织中接种试验的快速发展，以及全基因组分析的进步，将使早期识别运动障碍的病理多样性成为可能。将详细的临床评估与潜在病理的多模式评估相结合，将支持未来的个性化医疗方法。

2024年的这些研究进展为未来专注于生物分期和新生物标志物识别的研究奠定了坚实的基础，促进了机制靶向治疗，以改善运动障碍患者的生活质量，并使预防性治疗取得进展。

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