《Neurosurgical Review》 2024 年12月 30日在线发表美国Vashisht Sekar , Jamie Walsh, Luke H Pearson , 等撰写的《转移性脊柱肿瘤的放疗、放射外科、化疗和靶向治疗：WFNS脊柱委员会建议。Radiation therapy, radiosurgery, chemotherapy and targeted therapies for metastatic spine tumors: WFNS Spine committee recommendations》（doi: 10.1007/s10143-024-03123-3.）。
目的：
本综述旨在制定最新的、基于证据的关于脊柱转移性肿瘤患者放疗、放射外科和化疗的建议。
方法：
从2010年至2023年，使用PRISMA方法进行系统文献检索，检索词为“放射外科”、“放疗”、“外放疗”或“立体定向体部放射治疗”，并与“脊柱”、“脊柱的”、“转移”、“转移瘤”或“转移性”["radiosurgery," "radiation therapy," "external beam radiation therapy," or "stereotactic body radiation therapy" in conjunction with "spinal," "spine," "metastasis," "metastases," or "metastatic."]。
结果：
脊柱转移瘤应由脊柱外科医生、放射肿瘤学家、放射影像科医生和肿瘤学家组成的多学科团队进行治疗。使用国际公认的框架和标准确定为SRS/EBRT潜在候选者的患者应由外科医生评估，以确定手术细胞减少/分离手术是否可以实现。复发治疗的选择包括SBRT与EBRT的再程照射，手术减瘤体积，额外的化疗或姑息治疗。目前缺乏临床证据支持在转移性脊柱肿瘤的治疗中常规使用靶向治疗。
结论：
改善脊柱转移瘤的治疗可提高患者的生活质量和生存率。本综述为转移性脊柱肿瘤患者的放射治疗、放射外科和化疗提供了最新的循证指南。
引言
癌症发病率的增加和预期寿命的提高导致较大比例的患者被诊断为脊柱转移性肿瘤，大约40%的癌症患者在发病期间受到影响。脊柱转移瘤的估计发生率因不同的组织学而异，前列腺癌的发生率为65-90%，乳腺癌为65-75%，肺癌为16-74%。一些死后研究表明，转移到脊柱的显微病灶比例在90%左右。目前的治疗方案包括手术、靶向治疗和放疗相结合。脊柱转移瘤，主要局限于骨，可以通过单独放疗有效治疗，然而，特定情况可能需要手术干预。常见的手术适应证包括脊柱不稳定、椎体压缩性骨折（VCF）和肿瘤急症，如硬膜外脊髓压迫（ESCC）。Patchell等提出，手术减压后放疗是一线治疗方法，特别是对于有症状的单级ESCC患者，这得到了一级证据的支持[surgical decompression followed by radiotherapy represents frst line management, particularly for patients with symptomatic single-level ESCC which is supported by level one evidence]。Rothrock等证实脊柱转移性疾病手术患者的总生存率增加，这表明辅助治疗在提高生存率和生活质量方面将发挥更大的作用。立体定向全身放射治疗（SBRT）允许在较短的时间内提供高度消融的生物等效剂量（BEDS）。这种方法的转变改变了脊柱转移的管理，重点是实现局部控制（LC），而不仅仅是提供姑息治疗。此外，基因组医学的进步促进了许多分子标记物的鉴定，这些分子标记物可以作为脊柱转移的治疗靶点，从而改善了LC和总生存期（OS）。
材料与方法
文献综述
我们在PubMed、Scopus和Embase中进行了2010-2023年的系统文献综述，使用以下关键词：“放射外科”、“放射治疗”、“外放疗”或“立体定向体部放射治疗”，并与“脊柱”、“脊柱的”、“转移瘤”、“转移”或“转移性”相关。这个初始搜索产生了1626个结果。重复文章和没有全文的文章、非英文、临床非相关研究、非人类研究和病例报告被排除在外。两个独立的审稿人进行了筛选过程，产生了75篇文章用于最终分析。筛选方法如图1所示，并遵循PRISMA指南。最终入选的文章代表了I级到IV级的证据，涵盖了以下主题：(1)脊柱转移性肿瘤的放射治疗；(2)脊柱转移瘤的放射外科治疗；(3)脊柱转移性肿瘤的化疗；(4)脊柱转移瘤的靶向治疗。
图1文献检索流程图。
结果与讨论
放疗分类
放射治疗的作用模式可以用修复、再分布、再氧化、再增殖和放射敏感性这5个Rs[the 5 Rs which are repair, redistribution, reoxygenation, repopulation and radiosensitivit]来解释。有两种不同的方法用于治疗转移性脊柱肿瘤：外放疗（EBRT）和立体定向体放疗（SBRT）。EBRT包括将高能量辐射以多次分割输送到肿瘤细胞，没有高精度或适形技术。这是在几周内进行的，允许针对肿瘤的辐射剂量积累，同时最大限度地减少对健康组织的损害，因为脊髓不耐受高水平的辐射。另一方面，SBRT以精确的、适形的技术，以更少的部分向肿瘤提供较高剂量的辐射，从而保护周围的健康组织。SBRT已被确定为早期非小细胞肺癌患者的标准治疗方法，这些患者已经转移到脊柱，但不适合手术治疗。相比之下，ERBT用于脊柱转移性肿瘤患者，这些患者在多次治疗过程中受益于更渐进的辐射积累，从而最大限度地降低脊髓损伤的风险。
评分系统
脊柱转移的治疗包括使用各种评分系统来评估预后、脊柱不稳定、机械并发症和神经功能缺损，这有助于制定治疗计划。Tokuhashi量表于1990年构建，使用KPS（Karnofsky performance status ，）、非脊柱骨转移数、脊柱转移数、原发病变类型、主要器官是否转移和瘫痪状态6个组成部分。2004年对评分进行了修订，原发病变的分期从3级（0-2级）改为6级（0-5级），0-8分的预计生存期小于6个月，9-11分的预计生存期大于6个月，12分以上的预计生存期大于1年。Tokuhashi等使用修订后的评分对183例患者进行了前瞻性评估，发现87.9%的患者与实际生存期一致。脊柱不稳定性肿瘤评分（SINS）由脊柱肿瘤学研究组（SOSG）于2010年设计，对6个变量进行评估和评分；病变部位，疼痛程度，骨性病变类型，脊柱x线对准，椎体破坏程度和后外侧脊柱元件受累[lesion location, the degree of pain, the type of bony lesion,spinal radiographic alignment, degree of vertebral body destruction and the involvement of posterolateral spinal element]。将每个变量的得分相加，得到最终得分，得分越高表示不稳定程度越大（表1）。
表1术后常规放射治疗研究综述。
此外，神经、肿瘤、机械和系统（NOMS）量表[he Neurologic, Oncologic, Mechanical and System (NOMS) scale]提供了一个决策框架，包括4个亚组。神经病学方面的考虑，如局灶性神经学和ESCC的程度；肿瘤学方面的考虑，预测对现有治疗（如EBRT、SBRT和靶向治疗）的反应程度和反应持久性；与脊柱稳定性相关的机械方面的考虑，以及基于肿瘤组织学和转移性扩散的患者全系统疾病的程度及其生存期。此外，Bilsky量表利用MRI评估转移性疾病引起的ESCC的严重程度，帮助选择最佳治疗方案以减轻肿瘤负荷。这些评分在转移性脊柱疾病患者的多学科管理中发挥重要作用，并为计划治疗和优化患者预后提供指导。
术后外放疗（EBRT）
2016年，Redmond等人完成了一项关于脊柱转移瘤术后SBRT治疗的系统综述。作者还回顾了传统手术后EBRT的文献。常规RT计划包括1次分割8 Gy， 5次分割20 Gy， 10次分割30 Gy， 15次分割37.5 Gy， 20次分割40 Gy。他们回顾了共386例患者的6项研究。常规EBRT试验显示LC率在0-79%之间，然而，Epstein等显示最高LC率的人没有报告是否将放射抵抗性病理包括在他们的队列中。仅有3项研究采用影像学方法比较治疗前病变程度和治疗后LC，转而采用神经功能和疼痛或行走作为LC的替代指标。这些替代标记是非特异性的，不能明确地将疾病定位到特定的脊髓节段，这也意味着直到椎管受损导致神经功能缺损时才可能注意到疾病进展。
Patchell等将活动作为LC的标志，报告手术减压后的活动率为84%，而单独使用EBRT的比例为57%。然而，Redmond等人指出，没有基于成像的LC终点，单独的活动功能并不能充分替代LC，因为没有神经损害的进展可能不会影响活动。综上所述，这些研究表明EBRT是一种广泛应用于脊柱转移瘤患者的治疗方法，可以提供良好的疼痛缓解，并对放射敏感性病理有很好的效果。然而，LC是多变的，治疗是以多次分割进行的，并发症（如假性关节）的风险较高，然而对于这些研究，数据的解释是困难的，因为许多研究没有使用影像学作为LC的随访标志。
立体定向体部放疗（SBRT）
脊柱转移性肿瘤的SBRT计划包括使用各种成像方式来评估总肿瘤体积（GTV）和临床肿瘤体积（CTV）。神经肿瘤学脊柱反应评估（SPINO）小组是一个由脊柱SBRT国际专家组成的委员会。他们建议在SBRT之前，患者应进行模拟CT外固定，层厚< 2mm，首选1mm，以确保精确勾画靶体积。此外，SPINO小组和国际脊柱放射外科联盟推荐薄层体积MRI用于SBRT前计划。矢状位T1、矢状位T2、矢状位STIR、矢状位T1加对比剂、轴向T1加对比剂（STIR）和轴向T2等特定MRI序列被提倡用于增强脊柱转移肿瘤的可视化。CT骨髓造影和PET扫描在有MRI禁忌的情况下使用，例如在手术硬件的情况下，这会导致伪影阻止基于MRI的脊髓勾画。
脊柱转移性肿瘤中SBRT靶区勾画的共识标准
2012年，国际脊柱放射外科协会（ISRC）制定了脊柱SBRT靶区勾画的共识标准。采用基于Weinstein-Boriani-Biagini系统的改进解剖模型对分期脊柱肿瘤进行分析。然而，与传统的12区Weinstein-Boriani-Biagini系统不同，他们采用了改进的6区模型（图2）。一致建议CTV应包括异常骨髓信号，因为这可以指示潜在的显微进展，同时伴有邻近正常骨的额外边缘，以适应潜在的亚临床肿瘤侵入骨髓空间。他们建议如果没有硬膜外疾病的证据，不要将CTV勾画到硬膜外腔。此外，仅当累及椎体、双侧椎弓根或椎板、棘突或沿周硬膜外间隙有广泛转移性疾病时，才应采用环绕脊髓的周向CVS。这篇共识论文显示了轮廓勾画共识的敏感性和特异性，这表明专家组成员之间存在实质性的一致，CTV和GTV的显著P值表明这种一致不是随机的。他们还克服了与人类分析相关的常见局限性，通过使用期望最大化STAPLE分析来确定使用自动医学图像分割性能分析的轮廓勾画建议共识。该研究存在局限性，因为硬膜外疾病扩展的病例有限，这些病例需要根据CTV中包括的硬膜外空间的程度进行个体化，研究还侧重于将SBRT用作先期治疗的情况，而不能轻易应用于患者再次放疗或术后SBRT 的情况。
图2。国际脊柱放射外科联合会脊柱放射外科共识靶体积解剖分类系统。第1扇区表示椎体，第2扇区表示左侧椎弓根，第3扇区表示左侧横突和椎板，第4扇区表示棘突，第5扇区表示右侧横突和椎板，第6扇区表示右侧椎弓根。
先期SBRT
先期SBRT是指对既往未做过手术或未对受损脊柱节段进行过放疗的患者，以SBRT作为主要治疗手段。系统综述表明，采用先期SBRT治疗具有较高的肿瘤控制率和良好的局部控制结果。Hussein等完成了对14篇已发表的报告的系统综述，其中包括1024个脊柱病变的单次分割或多次分割治疗，并发现1年时LC率约为90%。这些发现得到了Hall等的支持，他们回顾了15份已发表的报告，其中1388例患者有1775个病变，他们发现在中位随访15个月时，合并LC率为90%。一项单中心随机2期试验比较了SBRT和EBRT，并使用了3个月时疼痛缓解的主要终点。使用视觉模拟量表，他们发现与EBRT相比，SBRT在3个月时疼痛缓解更好，疼痛缓解明显较快，6个月时疼痛缓解更好。Moussazadeh等完成了一项对278例患者进行5年长期生存率检查的研究。他们发现11.2%的患者存活了5年，LC率为90.3%，尽管58%的患者有放射抵抗的原发性(radioresistant primaries)。这些患者接受了24Gy单次SBRT治疗，在中位随访25.7个月时，他们发现椎体压缩性骨折（VCF）发生率为36%，只有14%需要干预。
先期SBRT可分为单次或多次，单次24-Gy SBRT与VCF率增加有关，但与长期局部控制率高相关。Tseng等发现SBRT多次分割可用于降低VCF的风险。该队列包括279例接受24-Gy治疗的脊柱转移瘤患者，他们发现VCF的比较率较低，1年为8.6%，2年为17.6%。他们发现当地1年和2年的失效率分别为9.7%和17.6%。在Yamada等对712例脊柱转移的回顾性研究中发现，无论组织学或肿瘤大小如何，24Gy的高剂量单次分割SBRT都能产生持久的局部控制。
唯一有统计学意义的因素与辐射剂量有关，他们发现中位辐射量为24Gy的人比中位辐射量为22Gy的人有更高的局部控制率。这些发现得到了一项I/II期试验的支持，该试验研究了单次分割与多次分割脊柱SBRT治疗肾细胞癌转移的效果。该研究将24Gy的单次分割治疗与25 - 30 Gy的3-5次分割的多次分割SBRT进行了比较，发现单次分割SBRT在第1年和第2年的局部控制率分别为95%和71%，而多次分割的局部控制率分别为86%和55%。这可能是由于单次分割体系使用了更高的BED。
剂量和约束
目前还没有比较脊柱SBRT不同分割方案的随机数据。回顾性研究表明，与低剂量的局部控制率相比，高剂量的局部控制率更高。在4个回顾性系列中，研究了术后单次分割SBRT，剂量范围为14 - 24Gy，他们发现LC率为81-100%。相比之下，有8项研究对术后SBRT进行了多次分割，LC率为70-100%。这一数据可能有助于假设，单次分割SBRT比多次分割的有更大的LC。Fuks等认为，这是通过激活替代的细胞死亡途径（如鞘磷脂酶途径）起作用的，该途径克服了缺氧诱导的抵抗，这种抵抗发生在术后组织断流时。然而，大分割剂量的支持者批评回顾性数据表明患者群体不平衡，高风险患者更频繁地使用多次分割治疗，以尊重正常组织约束，同时覆盖比低风险患者更大的风险靶标体积。因此，单次分割研究中较高的LC率可能表明病情较轻的患者预后较好。基于IV级证据，Redmond等建议处方剂量为18 - 24Gy / 1次，24Gy / 2次，27 - 30Gy / 3次，30 - 40Gy / 4 - 5次。然而，Glickman等建议，包括24 Gy 1 - 2次、16-18 Gy 1次和27 Gy 3次的治疗方案正在临床试验中进行前瞻性评估，并应提供最合适的治疗方案的证据。无论如何，与常规的EBRT相比，所有这些方案都提供了更高的BED，例如5次20 Gy或10次30 Gy。关于理想的靶标覆盖率和处方等剂量线缺乏足够的证据，在许多情况下，处方剂量覆盖了计划靶体积（PTV）的约85-95%，范围为90-100%。然而，这一覆盖范围因处方剂量而异。然而，满足正常组织约束应优先于靶标覆盖，在1-2次分割未满足肿瘤覆盖或危及器官（OAR）约束的情况下，应考虑采用多次分割方案。
SBRT和EBRT治疗疼痛
在最近的一项系统综述中，Wong等比较了3项随机对照试验，比较了SBRT和常规EBRT在治疗疼痛性脊柱转移病变中的作用。本综述共纳入642例患者，剂量分割方面存在差异，Sahgal等人使用2次分割，Sprave等、Rhu等使用单次分割SBRT，剂量在16-24 Gy之间。常规EBRT使用的剂量分割为30 Gy / 10次，20 Gy / 5次，8 Gy / 1次。本综述显示，在没有脊髓压迫的未放疗脊柱转移肿瘤患者中，SBRT和EBRT在总体疼痛反应、生活质量、局部进展和总体生存方面没有显著差异，然而，在3个月时，SBRT和CBRT在完全疼痛反应方面存在显著差异，分别为33.3-35.1%和13.1-13.9%。然而，Rhu等对353名患者进行的最大的研究并没有将完全疼痛缓解作为结果。Wong等人的综述结果得到了之前比较SBRT和EBRT治疗所有部位疼痛性骨转移瘤的系统综述的支持。
术后SBRT
对于有症状的VCF、机械不稳定和ESCC，脊柱转移瘤的手术治疗是首选，然而，SBRT可以作为优化LC和减少疾病复发的辅助手段。此前，常规EBRT被用作手术的辅助治疗，效果良好。Patchell等的一项随机对照试验表明，与单独使用EBRT相比，常规EBRT术后的神经系统预后、活动能力和生存率更高。然而，1年和4年的局部失效率分别高达69.3%和96%。这表明，在特定的患者中，术后使用SBRT可能是有用的。Redmond等完成了一项对426例患者进行术后SBRT的12个系列的综述（表2）。虽然没有1级证据或前瞻性2级研究，但该综述发现粗LC率为88.6%，范围为70-100%。该系列中最大的一项研究由Laufer等所进行，共186例患者，发现1年累计LC率高达83.6%。他们还注意到较少分割的LC率显著较高，3次分割24-40 Gy的LC率为96%，与5-6次分割18-36 Gy的LC率竞争。这些结果得到了一项对66名患者的前瞻性1期和2期试验的小型综述的支持，该综述发现精算1年LC率为85%，总生存率为74%。
疼痛控制率在92% - 100%之间，然而，12个系列中只有4个报道了这一情况。尽管缺乏直接比较术后SBRT和术后EBRT的数据，Redmond等认为两种方式之间的LC是相等的，如果SBRT不是更大的话。他们还建议，在SBRT研究中，局部进展的检测更敏感，因为他们使用放射影像学控制率。然而，如前所述，Glicksman等认为这些结果可能与患者选择偏向SBRT 有关。需要更多的前瞻性随机试验（表3、4和5）。
表3脊柱术后SBRT研究总结。
表4脊柱术后sbrt的适应证和禁忌证。
表5 GTV、CTV、PTV、脊髓和脊髓PRV划定术后脊柱SBRT的共识和主要做法。
术后SBRT的共识标准
与Cox等人提出的术前SBRT的共识标准一样，Redmond等在一项研究中提出了术后SBRT的新共识标准，见表2和表4 。他们建议，术后脊柱SBRT适用于疾病有限、肿瘤耐放疗或常规EBRT失败后的补救。
表2脊柱转移瘤术后脊柱SBRT的GTV、CTV和PTV轮廓勾画指南总结。CTV=临床靶体积；GTV=肿瘤总体积；PTV=计划靶体积；SBRT，立体定向体部放射治疗。
我们建议靶体积应包括术前肿瘤、解剖腔室和术后残留肿瘤，如共识指导的前部SBRT bb0。Chan等人的一项研究支持了这一观点，该研究检查了手术失败的模式，发现术前硬膜外疾病的位置比术后残留疾病[60]对手术失败有更大的预测价值。
准确的脊髓勾画在脊柱SBRT中是必不可少的，手术硬件（operative hardware）可能导致伪影，这会导致术后患者的并发症，。共识小组建议使用T2加权MRI加上CT骨柱显像，并根据分割、脊髓损伤和既往放疗史，建议术后SBRT患者的脊髓耐受性。然而，目前尚不清楚这些剂量约束是否适用于真正的脊柱或包括1.5-2 mm外扩的脊柱PRV。共识委员会建议，那些使用真脊髓的患者包括更多的硬膜外间隙，而这有复发的最高风险，然而，那些使用与脊柱PRV相同的约束的人认为，这种保守的入路会导致CT脊柱图和MRI融合以及生理性脊髓运动的错误。最后，共识委员会建议使用技术来计算异质介质中的剂量，并提供算法，因为手术硬件可能导致显著的电子背散射，这可能不包括在标准的治疗计划算法中。
与复发相关的因素
尽管LC的发生率很高，但一些患者的进展或复发导致工作状态下降、生活质量下降和明显的疼痛。靠近脊髓意味着肿瘤进展或复发可导致ESCC，这是一种与预后不良相关的肿瘤学紧急情况。尽管如此，检查失败模式的数据有限。一项针对74例脊柱肿瘤的前瞻性研究表明，硬膜外腔是最常见的复发部位。Bishop等对332例脊柱肿瘤进行了更大规模的研究，发现年龄、性、性别、种族或分割方案（ recurrence between age, sex, gender, race, or fractionation schemes）之间的复发率无统计学差异，但发现局部复发的主要预测因子是GTV剂量学特征，包括DMin、D98和D95，非复发组的GTV剂量学特征更高[68]。这些发现得到Lovelock等人的证实，他们观察到DMin大于14-Gy的患者没有局部失效。然而，Bishop等人只纳入了接受术前SBRT的患者，因此我们可能无法将这些发现应用于术后队列。
SBRT的并发症
SBRT有几个重要的临床毒性作用。急性毒性作用通常与靠近辐射野的解剖结构有关，例如颈胸SBRT患者会出现食管炎，腰椎SBRT患者会出现恶心，骶骨SBRT患者会出现大便疏松。急性疼痛也是SBRT的常见早期副作用，无论位置如何。大约25%的病例通常发生在SBRT后的头24-48小时，一些系列报道的疼痛发生率在23-68%之间。这些症状可以通过地塞米松来控制，最近的证据表明预防性使用地塞米松是有益的。预防性地塞米松可将疼痛发生率降低至19.2%，剂量为每日4mg，从第一次服用当天开始，持续5天。VCF可作为SBRT的急性或晚期副作用发生。Sahgal等研究了VCF的预测因素，强调了辐射剂量，发现VCF的风险为10-40%，取决于剂量和分割计划。他们发现VCF的最大预测因子是辐射剂量，风险最大的分割大于20Gy。他们还发现了三种SINS成分、溶解性病变、脊柱畸形和基线VCF的相关性，这表明在治疗这些骨折大于20Gy的患者时应谨慎对待。这些发现得到了对11项VCF危险因素研究的系统综述的支持，这些研究发现，在1.6-3.3个月的中位时间点上，VCF的粗算发生率为13.9%。他们还证实了Sahgal等确定的危险因素，即年龄超过55岁和超过40%的椎体被肿瘤吞噬。VCF可导致显著的发病率，可能需要手术稳定，然而，没有数据支持预防性稳定VCF患者，如Sahgal等的初步数据。因此，初步数据表明，硬件设备的存在并不能减轻这种风险，尽管目前尚不清楚硬件设备的存在是否会减少干预的需要。SBRT的一个更严重的并发症是放射性脊髓病。然而，在遵守现有指南和安全剂量计划的情况下，低危患者的这种风险小于1%。关于术后并发症，一组患者手术加或减常规EBRT或SBRT的并发症发生率为35%，伤口裂开率为11.6%，这与所有患者术后接受EBRT或SBRT的并发症发生率为30%，伤口感染率为10%相当。类似地，Harel等注意到他们的队列中有9%的患者术后伤口感染，但在接受术后SBRT 的患者中没有新的感染。Redmond等推测，由于适形剂量分布，SBRT可能减少与放疗相关的术后并发症，从而允许选择性地保护伤口。
放射敏感性的组织学分类
组织学对预后有重要影响，Maranzano等的一项前瞻性研究表明，剂量分割计划不重要，但肿瘤组织学具有重要意义。Gerszten等对6项使用EBRT的研究进行了系统综述，指出放射敏感组织包括乳腺癌、前列腺癌、骨髓瘤、淋巴瘤和白血病，而放射抵抗性组织包括肺癌、肾癌、胃肠道癌、头颈癌、黑色素瘤和肉瘤。Maranzano等进行的一项随机多中心试验发现，与放射抵抗性肿瘤相比，有利组织的生存期和运动控制时间存在显著差异（6个月vs 3个月）。然而，一项大型前瞻性研究显示，SBRT的局部控制率为88%，对放射敏感或放射抵抗组织学的反应没有显著差异。Greco等也证实了这一点，他们报道肾细胞组织学对剂量有高度反应，接受23-20-Gy的肾细胞肿瘤有81%的LC，而接受低于22-Gy的患者有30%的LC。Moulding等人的另一项研究显示，SBRT术后1年的LC率为91%，组织学为高放射抵抗性。这表明高剂量单次分割SBRT可以克服常规EBRT的辐射抵抗性。Moore等的一项研究发现，BRCA2和APC/BRCA2基因对突变与EBRT后的局部失效有关，然而，在高BED SBRT中没有与局部失效相关的基因，这支持了SBRT可以克服辐射抵抗性的概念。
SBRT再程照射
脊柱转移瘤的再程照射，可能涉及到脊髓周围的照射，由于对脊髓的累积辐射剂量，可能会带来挑战，必须小心避免毒性。
常规EBRT再程照射包括8次分割8 Gy、5次分割15 Gy、5次分割20 Gy、8次分割20 Gy和10次分割25 Gy等分割方案。Huisman等对527例接受重复EBRT的患者进行了7个系列的系统综述，结果显示总体疼痛缓解率为58%，完全疼痛缓解率为16-28%。SBRT允许对脊髓进行适形高剂量辐射，允许向病变提供更高剂量的辐射，同时降低放射性脊髓病的风险。系统综述9项关于SBRT再程照射的研究，发现1年LC率中位数为76%，范围为66-90%。他们还发现，再程照射后疼痛评分有所改善，照射被认为是安全的，VCF的粗算发生率为12%，放射性脊髓病为1.2%。然而，由于研究人群的异质性以及方法和报告终点的差异，证据质量很差。Detsky等发现，在再程照射人群中，硬膜外进展是最常见的失效模式，Garg等也支持这一观点，他们发现，在他们的队列中，有13/16的肿瘤进展在脊髓5毫米以内，其中6例发生ESCC。
化疗和靶向治疗
如前所述，对于转移性脊柱肿瘤患者的决策和预后存在各种框架。然而，随着基因组分析的引入，在很大一部分患者中发现了可靶向突变，各种肿瘤组织学患者的肿瘤管理和预后已经发生了变化。Fomchenko等证明，在非小细胞肺癌（NSCLC）的常见转移性脊柱肿瘤中存在大量可靶向分子，4-5%的患者中发现间变性淋巴瘤激酶（ALK）重排，10-15%的病例中存在表皮生长因子受体（EGFR）突变，乳腺癌样本显示ERBB2，CD340和人表皮生长因子受体2 (her2)/Neu的改变，18-25%的患者表现出HER2的过表达。他们还指出，33-55%的转移性黑色素瘤患者存在BRAF V600E突变。这些突变在预后中起着重要作用，并对靶向治疗干预具有重要意义。Abugharib等报道了基于前列腺癌脊柱转移患者激素敏感性的SBRT后LC的结果。该研究包括183个脊柱节段，结果显示激素敏感型前列腺癌1年和2年的LC率分别为99%和95%，而激素不敏感型前列腺癌的LC率分别为94%和78%。激素敏感病变对SBRT的更大反应可能表明对肿瘤的预后有益。非小细胞肺癌预后较差，总生存期为8-11个月，主要归因于肺和远处转移迅速。骨骼转移在NSCLC中很常见，约30%的患者发生骨转移，其中近一半发生在脊柱。由于预后差，这些患者通常不适合进行脊柱减压手术。肺腺癌患者中EGFR的存在可作为治疗效果的预测因子。Batista等对27项研究进行的系统综述显示，使用酪氨酸激酶抑制剂治疗EGFR突变腺癌患者的生存率提高，总生存率可达18%。一项纳入118例患者的研究发现，7例患者生存时间超过2年，其共同因素是酪氨酸激酶抑制剂治疗后EGFR突变。肺癌基因组学的发展已经确定了更多的分子靶点，如致癌融合基因，如EML4和ALK，它们对靶向治疗有反应，这在更广泛的肺癌文献中得到了证明。靶向治疗对其他脊柱转移组织的预后也有影响。基于对18例脊柱转移性黑色素瘤患者的小型回顾性研究，单因素分析显示，既往免疫治疗与手术后生存率降低之间存在显著关联。具体而言，先前接受免疫治疗的患者的中位生存期为98天，而未接受免疫治疗的患者的中位生存期为315天。Chakavarthy等对NSCLC转移并ESCC的患者进行了回顾性分析，这些患者接受了分离手术和术后SBRT， 2年时发现95%的LC。他们发现NSCLC患者自手术之日起无进展生存期增加了两倍，他们还发现，接受EGFR治疗未接受过治疗的（naïve）脊柱转移瘤的患者即使在调整吸烟状况后，也能显着延长总生存期。相反，在术前接受EGFR靶向治疗和SBRT的患者中没有观察到这种生存益处。因此，在未来的预后模型中需要考虑靶向治疗。回顾性分析50例接受混合治疗的结直肠癌患者，2年LC为86.7%。随访期间，40%的患者在指标治疗范围之外出现脊柱疾病进展。他们还在17例患者中发现15例APC突变，在7例局部失败患者中发现3例APC突变，这表明APC突变在脊柱转移的结直肠癌患者中普遍存在，可能预示预后不良。Barzilai等使用下一代测序比较了脊柱转移与相应原发肿瘤的基因组图谱。他们发现脊柱转移样本中的基因改变与同一患者的原发肿瘤和其他内脏转移高度一致，特别是对于有驱动突变的。值得注意的是，在检测的样本中，超过25%的患者携带至少一种基因变异，尽管这并不是针对已知的驱动突变。作者建议脊柱转移样本可以用于基于基因组的决策和预测，特别是在非小细胞肺癌、前列腺癌和乳腺癌中。
最近的一项系统综述研究了射频消融（RFA）治疗脊柱转移性疼痛的有效性。通过对15项研究的分析，该综述发现RFA在短期内（3-6个月）显著降低了疼痛水平，并改善了残疾和生活质量。然而，长期疗效尚不清楚，肿瘤控制数据有限，一年内死亡率高（23.6%）。虽然RFA在治疗难治性疼痛或放疗抵抗性肿瘤方面安全有效，但作者建议通过对照试验进行进一步研究，以比较其与当前一线治疗的疗效。
建议
1. 脊柱转移应该在一个由脊柱外科医生、放射肿瘤学家、放射影像科医生和肿瘤学家组成的多学科团队中进行治疗。根据国际公认的框架和标准确定为SRS/EBRT潜在候选者的患者应由外科医生评估，以确定手术细胞减少/分离手术（surgical cytoreduction/ separation surgery c）是否可以实现。（SRS：立体定向放射外科，EBRT：外放射治疗）
2. 复发治疗的选择包括SBRT与EBRT的再程照射，手术减瘤体积，额外的化疗或姑息治疗。
3. 目前缺乏临床证据支持在转移性脊柱肿瘤的治疗中常规使用靶向治疗。
结论
全身治疗的进步和生存期的延长将继续导致脊柱转移性疾病的发病率增加。改善脊柱转移瘤的管理将导致生活质量的提高和生存率的提高。研究表明，SBRT对脊柱转移患者的LC是有用的，可以在术前或术后采用一致的标准来指导治疗。然而，由于缺乏数据，需要进一步的前瞻性研究来优化治疗。个性化、靶向治疗的发展依赖于许多癌症中新突变的发现。然而，有缺乏特异性靶向骨转移肿瘤的药物。部分病例已显示出强有力的反应，但总体而言，现有文献缺乏关于许多新治疗药物对脊柱转移性疾病患者的安全性、有效性和总体反应率的数据。确定脊柱转移对靶标抑制、化疗或免疫治疗的反应性的预后指标是该领域的下一个挑战。
