【中国声音】脑靶向递药系统突破血脑屏障靶向递送药物治疗胶质母细胞瘤

胶质母细胞瘤（Glioblastoma multiforme，GBM）是中枢神经系统最常见、最恶性的原发性肿瘤，因其侵袭性、弥漫性、浸润性生长的特点，手术难以彻底切除。且由于血脑屏障（Blood brain barrier，BBB）和血肿瘤屏障（Blood-tumor barrier, BTB）的存在，严重阻碍了许多肿瘤化疗药物在胶质母细胞瘤治疗中的应用。辅助放化疗后，患者的中位生存期约15个月，5年生存率不到5%。因此迫切地需要研发出有效地穿透血脑屏障的方式，有效实现胶质母细胞瘤的靶向递药。

近年来，脑靶向递药系统因其能跨越血脑屏障，是研究胶质母细胞瘤治疗领域的热点。近日，海军军医大学附属长海医院神经外科陈菊祥教授团队联合上海大学转化医学研究院苏佳灿教授团队在Materials Today Bio期刊上发表了题为“Brain-targeting drug delivery systems: The state of the art in treatment of glioblastoma”的综述，全面总结分析了近年来脑靶向递药系统在胶质母细胞瘤靶向递药的策略，为胶质母细胞瘤的治疗从基础研究向临床转化提供有益借鉴。

血脑屏障的变化

图. 胶质母细胞瘤的血肿瘤屏障

胶质母细胞瘤在生长的过程中除了保留较为完整的血脑屏障外，肿瘤周围和内部微环境还会发生重要的变化造成血肿瘤屏障：(i) 肿瘤的快速扩张压迫血管，导致肿瘤内异常的血液循环；(ii) 新生的异常血管可能增加血肿瘤屏障的异质性；(iii) 肿瘤周围有神经炎症反应，伴随着活化的小胶质细胞、星形胶质细胞和其他免疫细胞向肿瘤迁移，形成类似保护屏障的包围结构；(iv) 在肿瘤微环境中，大量的小胶质细胞和巨噬细胞会分化为促肿瘤的M2型巨噬细胞，影响治疗效果；(v) 肿瘤细胞膜上的外排转运蛋白可以将抗肿瘤药物从肿瘤细胞中排出。

脑靶向递药系统的主要类型

近年来，脑靶向递药系统主要分为纳米颗粒、细胞外囊泡和嗜神经病毒等。不同的材料具有不同的生物学特性，在胶质母细胞瘤的靶向递药中均具有广泛的研究。

图. 细胞膜包被的纳米颗粒的构建策略

细胞膜包被的纳米颗粒兼具高载药效率和良好生物相容性的特点，是一种优良的仿生材料。不同的细胞膜具有各自的特性，可以采用膜融合的方式进行杂合。同时，胶质母细胞瘤细胞膜上存在许多互相识别的蛋白质，这或许为未来实现胶质母细胞瘤患者的个性化治疗提供了可能性。

图. 哺乳动物、细菌和植物来源的细胞外囊泡的优势比较

细胞外囊泡是由细胞分泌的脂质双分子层纳米粒子，能够将活性内容物，如蛋白质、核酸和代谢物等转移至其他细胞，从而调控机体的生理和病理过程。研究表明，经过工程化修饰的哺乳动物来源的细胞外囊泡，能够精准递送抗肿瘤分子，如替莫唑胺、紫杉醇以及RNA等至胶质瘤病灶，实现胶质母细胞瘤的精准治疗。然而，哺乳动物来源的细胞外囊泡培养条件上要求高、耗时较长且生长不稳定，难以满足临床中大剂量应用的需求。

自然界中的细菌和植物同样也会分泌细胞外囊泡。由于其独特的纳米结构、负载能力、生化特性和良好的生物相容性，细菌和植物来源的细胞外囊泡也被广泛应用于生物医学领域的研究。与哺乳动物来源的细胞外囊泡相比，细菌和植物来源的细胞外囊泡具有来源广泛、便于大规模生产、成本低、稳定性高以及易于工程化改造等优点，并具有良好的免疫调控性。

图. 腺相关病毒的设计策略以及细胞内化的过程

基因治疗的进展促使基因药物载体在胶质母细胞瘤治疗中得到广泛应用。嗜神经病毒因其对神经组织的亲和性，能自然演化出突破血脑屏障的机制，以便将核酸有效输送至肿瘤细胞。例如，腺相关病毒（Adeno-associated virus, AAV）是其中的代表，能够通过定向设计生成穿透血脑屏障并靶向胶质母细胞瘤的病毒株。

脑靶向递药系统的挑战和前景

图. 脑靶向递药系统的设计策略

现阶段，胶质母细胞瘤在不同患者之间，以及同一患者肿瘤组织的不同时间和空间，表现出广泛的肿瘤异质性。因此，单一受体介导的跨血脑屏障的方法可能无法针对所有肿瘤细胞群体。同时，在胶质母细胞瘤生长过程中，肿瘤的异质性还可能会进化出耐药的肿瘤细胞亚群，从而导致强大的耐药性，为胶质母细胞瘤的有效治疗带来了巨大的挑战。此外，大多数基础研究存在不可避免的局限性，例如研究中普遍使用肿瘤细胞系（如U251、U87、T98等），在免疫缺陷的小鼠中无法准确再现药物递送系统在正常免疫环境中的表现。

针对这些困难和挑战，本文提出了未来脑靶向药物递送系统的相关策略。这些策略包括双配体靶向、细胞介导的药物递送、药物刺激响应释放和共递送，以实现对胶质母细胞瘤的精准靶向治疗。

脑靶向递药系统向临床研究转化的现状

临床研究是基础研究成果转化的重要环节。近年来，针对胶质母细胞瘤的脑靶向药物递送系统的基础研究迅速增长。然而，临床试验大都处于I/II期阶段，从基础研究向临床转化的案例仍然很少。

图. 基础研究向临床转化的策略

临床研究最终关系到是否能造福胶质母细胞瘤患者。因此，陈菊祥教授团队提出了一种基础研究向临床应用转化的策略。首先，研究人员应积极使用来源于胶质母细胞瘤患者的肿瘤模型。此外，还可以尝试使用各种原发性动物胶质母细胞瘤模型，以为脑递送系统的有效性和安全性提供更有力的证据。在基础研究结果得到充分验证后，可以在食蟹猴等非人灵长类动物中进行药物毒性试验和体内的分布研究，以确保药物安全性和靶向性。一旦这些试验完成，便可以在伦理许可的情况下招募胶质母细胞瘤患者进行早期临床实验。术前给药后，利用PET或MRI等技术评估药物载体的体内分布。同时，利用ICP-MS、荧光显微镜和基因检测等方法深入分析切除的肿瘤组织，以确认药物的靶向能力和有效性。最后，才能开始进行后续不同阶段的临床实验，为脑靶向递药系统向临床转化奠定坚实的基础。

结论和展望

展望未来，脑靶向递药系统在胶质母细胞瘤的治疗中展现出广阔前景。近年来，纳米靶向递药系统在提高药物稳定性、靶向性和生物利用度方面取得显著进展，使药物能够有效穿透血脑屏障/血肿瘤屏障（BBB/BTB）。为化疗、基因治疗、免疫治疗等多种治疗方式提供了可靠的平台。然而，由于肿瘤细胞的异质性和耐药性，以及临床前研究的局限性，脑胶质母细胞瘤的精准治疗依然面临重大挑战。因此，必须深入了解血脑屏障和血肿瘤屏障的机制，以及胶质母细胞瘤发生发展过程。此外，结合双配体靶向设计、细胞介导药物递送、刺激响应性释放和共同递送的策略，能为新型的药物递送系统的设计提供巨大的潜力。

未来，在临床转化方面仍需付出巨大努力。同时，基础研究人员与临床医生之间的跨领域合作也显得尤为重要。只有通过这样的合作，才能将精巧的研究创新成果转化为临床应用，真正造福胶质母细胞瘤患者，并开启个性化精准治疗的新时代。

海军军医大学第一附属医院（上海长海医院）神经外科主任陈菊祥教授为最后通讯作者，上海大学转化医学研究院院长苏佳灿教授和白龙教授为共同通讯作者。海军军医大学第一附属医院神经外科孙波博士为本论文第一作者，李荣博士和纪宁硕士为共同第一作者。该研究工作得到国家自然科学基金的资助。

最后通讯作者简介

陈菊祥教授

海军军医大学第一附属医院（上海长海医院）

● 海军军医大学第一附属医院（上海长海医院）神经外科学科带头人，行政主任、书记、教授、主任医师、博士生（博士后）导师，哈佛大学麻省总院博士后

● 国务院特殊津贴专家、国家百千万人才工程、“有突出贡献中青年专家”；全军领军人才（2025年）、全军拔尖人才、解放军总后勤部“科技新星”；王忠诚“学术成就奖”（2024年）、上海领军人才、上海卫生系统优秀学科带头人、上海曙光学者、上海浦江人才、上海青年科技启明星及追踪人才、银蛇奖等。荣立三等功2次。上海市卫生局行政记大功1次

● 从事医疗教育科研工作29年。年均完成各类神经外科手术约450台左右。专业方向为颅脑战创伤和神经肿瘤的临床与基础研究。擅长颅脑战、训创伤的临床综合救治；擅长以微创技术切除复杂颅底肿瘤、脑干肿瘤和颅颈交界处肿瘤等高风险手术；擅长脑胶质瘤系统性、个体化综合治疗

● 2021年获评“人民好医生”。2018年获中国医师协会神经外科手术大赛冠军和中国医师协会脑胶质瘤手术大赛一等奖。2017年获评平安“中国好医生”。国家科技部重大项目、国家自然基金委评审专家，军队后勤科技装备评价专家库成员，海军教学创新团队成员

● 中国医师协会脑胶质瘤专委会常委、颅底专委会委员；中国抗癌协会脑胶质瘤专委会常委；中国神经科学学会临床与基础分会委员；上海市医学会神经外科专科分会副主任委员；上海市抗癌协会神经肿瘤专委会主任委员；全军神经外科专委会委员和上海司法鉴定专家委员会专家。担任《Neuro-Oncology》等7本杂志编委或审稿专家

● 主持国家863计划1项、军队重点专项1项、国家自然科学基金项目7项和上海市组织部、科委基金和卫健委人才基金7项。以第一完成人获上海市科技进步奖一等奖（2016-1）、上海市科技进步奖二等奖（2005-1）、中国抗癌协会科技二等奖（2012-2）、中华医学科技奖（2010-1）和上海医学科技二等奖（2010-1）、江苏省科技进步二等奖（2022-2）等多项成果；共发表论文100余篇，其中以第一作者或通讯作者（含共同）在Nature Communication、PNAS、Advanced Science等发表67篇SCI论文（总IF超300分）；被《Science》《Nature》等他引1600余次

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