《Cureus》杂志 2024 年11月 19日在线发表日本Tokyo Women's Medical University的Ayako Horiba  , Motohiro Hayashi  , Takashi Maruyama ,等撰写的《Zap-X放射外科系统：复发性伽玛刀病例系列的初步临床经验。Zap-X Radiosurgery System: Initial Clinical Experience in a Recurrent Gamma Knife Case Series》（doi: 10.7759/cureus.74005.）。

简介：

ZAP- x®陀螺仪放射外科系统（ZAP Surgical Systems, Inc., San Carlos， CA， USA）有望成为高精度的下一代治疗系统，能够对颅内病变进行陀螺仪立体定向照射。在这项研究中，我们报告了使用ZAP-X治疗伽玛刀（GK）治疗后复发的颅内病变的初始治疗过程。

立体定向放射外科（SRS），包括伽玛刀（GK）手术，是一种多功能和完善的治疗各种颅内肿瘤的方法。然而，当难以切除或残留病变接受放疗后复发时，治疗选择非常有限。几种基于直线加速器（LINAC）的平台目前用于SRS治疗。最近开发的ZAP- x系统（ZAP Surgical Systems, Inc., San Carlos， CA， USA），最大能量为3 MV，源到轴距离（SAD）为45 cm，允许陡降的剂量梯度。这一技术进步可以提高SRS治疗的可用性，并有可能解决GK治疗后的复发病例。关于临床使用ZAP-X的报道和治疗结果很少。本研究旨在报道GK治疗后复发患者使用ZAP-X治疗的初始临床过程。

方法：

2023年4 - 8月接受ZAP-X治疗的颅内肿瘤患者，接受GK治疗后复发，入选本研究。主要终点是6个月时的进展控制率；次要终点为靶病灶缩小率、ZAP-X干预前肿瘤倍增时间（TDT）的治疗效果和不良事件。

该研究包括6名患者，其6个病变在GK治疗后复发，并在2023年4月至8月期间接受了ZAP-X治疗。所有患者先前均接受过手术并有病理诊断。GK治疗后复发的诊断定义为磁共振成像病灶大小增大20%以上，并基于ZAP-X治疗后至少6个月MRI影像学评估的病例。通过在治疗计划装置上手工绘制肿瘤轮廓来测量肿瘤体积。

ZAP-X包括一个紧凑型3 MV直线加速器，8个范围在4到25毫米之间的不同的准直器，和一个kV图像制导系统。采用“正向计划”或“正向+逆向计划”进行治疗计划。在“正向计划”中，由计划器手动放置等中心在靶标中。在“正向+逆向计划”中，首先手动放置等中心，然后进行射线权重的逆向优化，然后重复多次手动添加、删除或重新定位等中心。

随访参数为肿瘤局部复发，定义为肿瘤体积增加。放疗后每三个月定期随访一次，如果临床需要，每月随访一次。资料收集包括治疗前的临床病史、病理诊断、影像学表现、治疗参数、临床及影像学随访。计算肿瘤体积翻倍时间（TDT），评估各肿瘤的生长速度。假设肿瘤体积的变化呈指数变化，通过非线性平方回归计算一条回归线，log y = log a + bx （x：基线放射图像后的年份，y：肿瘤体积）。定义肿瘤体积的TDT为(log2)/b。TDT是根据之前的基线和历史图像计算的。

采用双变量分析（t检验）检验治疗前肿瘤倍增时间（TDT）与治疗后肿瘤收缩率的关系。数据以平均值±标准差表示。采用JMP Pro Version 17 （SAS Institute, Cary， NC， USA）进行统计学处理，p<0.05被认为是显著的。

结果：

对6例患者的6个病变进行了评估（2例脑膜瘤，1例孤立性纤维瘤，1例听神经瘤，1例血管球瘤，1例转移瘤）。治疗后平均随访10.6个月。平均病变体积5.3 cm3；平均TDT为241天。6个月的进展控制率为100%，最后一次评估时有2例部分缓解，4例病情稳定。不良事件仅局限于1例患者的影像学改变（16.6%），表明ZAP-X干预前TDT与干预后降低率之间存在显著相关性。

6例患者共6个病变（包括2例脑膜瘤、1例孤立性纤维瘤、1例听神经鞘瘤、1例副神经节瘤和1例转移性脑瘤）。治疗后平均随访10.6个月（标准差1.04个月）。患者接受治疗时的中位年龄为59.8岁，6例患者中有5例为男性。

从GK诊断复发到治疗的平均时间为17个月（标准差：14.2个月）。平均病变体积5.3 cm3（标准差4.5 cm3）；平均TDT为241天（标准差为273天）。六个月的进展控制率为100%，病变减少范围在- 11%到48%之间（平均：16.7%）。末次评价2例部分缓解，4例病情稳定。不良事件仅在1例（16.6%）患者中观察到，仅限于影像学改变。ZAP-X®干预前TDT与干预后降低率之间存在相关性（p = 0.038）。详细的患者资料汇总于表1；处理参数如表2所示。图中显示了6个病例的进展情况，但图1-4中突出显示了3个病例。

表1。患者资料及临床病程总结。

表2。治疗数据总结。

图1。病例2（上排：副神经节瘤）和病例3（下排：听神经鞘瘤）的时间历程。图(A)显示了伽玛刀治疗剂量，黄线表示治疗剂量范围。图像B和C显示了ZAP-X的治疗剂量，红色表示靶标，黄色和绿色表示治疗剂量范围，蓝色表示低剂量范围。

图2。病例6（间变性脑膜瘤）病程。在新选项卡中打开图像(D)显示了ZAP-X的治疗剂量。红线是治疗剂量范围，蓝线是低剂量范围。

图3。病例4（肺转移性脑瘤）的时间过程。图(E)为ZAP-X治疗剂量；桃色线表示治疗剂量范围，蓝色线表示低剂量范围。

图4。病例1（左：孤立性纤维性肿瘤）和病例5（右：脑膜上皮脑膜瘤）的时间过程。图像(F)和(G)显示了ZAP-X的治疗剂量。蓝色和浅蓝色线条表示以前伽玛刀治疗过的区域。绿线表示治疗剂量范围，蓝线表示低剂量范围。红线表示靶标区域，橙线表示高剂量区域。

病例2

一位38岁的女性被诊断为副神经节瘤，最初接受了两次栓塞手术和高流量旁路手术后的GK治疗。虽然治疗后肿瘤缩小，但10年后复发。虽然患者接受了第三次栓塞，但肿瘤再次扩大。随后，患者接受SRS联合ZAP-X治疗。此后，肿瘤持续缩小，无症状（图1，上）。

病例3

62岁时，患者因听神经鞘瘤接受开颅手术。三年后，残余肿瘤扩大，用GK治疗。大约两年后，炎症引起的短暂性肿胀消退；肿瘤消退了。然而，六个月后，肿胀再次出现。初次手术后，患者出现面瘫、味觉障碍、麻木等症状，对再次开颅有很强的抵抗力。因此，在GK治疗后大约四年进行ZAP-X治疗。术后短暂性肿胀出现时间较GK组早；在ZAP-X治疗后大约一年观察到反应收敛的迹象，但症状没有恶化。这是本研究中唯一一例治疗后肿瘤没有立即缩小的病例。然而，这可能是包括GK治疗的SRS治疗后观察到的假性进展；预计未来肿瘤会进一步缩小，炎症会减少（图1，下）。

病例6

该患者在40岁时进行了首次肿瘤切除，随后又进行了4次手术和3次GK治疗，原因是反复复发。病理诊断为间变性脑膜瘤（MB-1: 60%）；由于患者在全切除术后3个月的复发率迅速增加，因此接受了ZAP-X治疗。2个月后，肿瘤明显缩小。ZAP-X治疗约7个月后，患者死于脑膜瘤肺转移（图2）。

讨论：

我们报告了在6例GK治疗后复发的颅内肿瘤患者中我们进行ZAP-X治疗的初步经验。本研究的患者组包括GK治疗后复发的患者，由于GK再程照射导致的辐射损伤或获得治疗抵抗的风险是一个强烈的担忧，说服他们在引入ZAP-X之前考虑手术切除作为治疗选择。

在开始ZAP-X治疗后，我们观察到与GK相比，ZAP-X照射后的收缩效应更高。在最终评估中，2例患者部分缓解（PR）， 4例患者病情稳定。影像学改变显示1例患者无治疗性脑水肿（CTCAE ver5.0级1级），未观察到CTCAE ver5.0级2级及以上不良事件（图3）。我们认为在相同剂量和放射生物学效应（BED）下，ZAP-X可能具有比GK更高的抗肿瘤作用，适合再次治疗。此外，正如预期的那样，与GK相比，ZAP-X治疗后的肿瘤反应更早，实现收缩的时间更短。只有少数关于ZAP-X治疗的报道。本研究的观察期虽短，但未见不良事件发生。这些发现表明ZAP-X是一种可耐受的初始治疗选择。TDT和收缩率是放射生物学中众所周知的概念，基于Bergonie和Tribondeau提出的定律，该定律指出“未分化的有丝分裂细胞对辐射敏感”。这一原则提示在复发肿瘤病例中未分化。虽然肿瘤组织之间的差异可能会影响不同治疗装置之间观察到的减少时间，但我们在几乎相同的时间用GK和ZAP-X治疗复发性间变脑膜瘤的同一患者，并观察到两种治疗后的反应有明显差异。在这里，我们讨论了ZAP-X治疗后更快的还原速率的潜在原因。

ZAP-X的特性

由于3MV的低能量处理，ZAP-X提供了陡峭的剂量分布，减少了散射辐射和45厘米的源轴距（SAD）。相比之下，GK治疗具有相似的能量水平，但SAD较短，为40 cm。Paddick等将6例良恶性肿瘤的ZAP-X与其他6个平台的适形性指数（CI）和梯度指数（GI）进行了比较。他们发现ZAP-X在GI方面优于射波刀（CK）和直线加速器平台；GK和ZAP-X 之间几乎没有差异。Marianayagam等比较了GK、CK和ZAP-X治疗原发性震颤的SRS剂量分布。他们报告说，ZAP-X具有最低的V12 Gy，这与降低辐射损伤的风险有关。我们认为，ZAP-X提供的陡峭剂量分布可以实现安全和（治疗上）有效的治疗计划bb0。

剂量率差

关于剂量率效应的讨论已经进行了一段时间。然而，尚无明确的结论。ZAP-X的剂量率为15 Gy/min，持续稳定供应，而使用Co-60的GK的剂量率从更换时开始持续下降。Niranjan等人报道，使用GK对Co-60源进行衰减后，体外肿瘤细胞存活率没有变化。最近，几项研究表明，在高氧分压环境中，在短的出束时长内，BED较高，并且与低剂量的相比，这种效应在高剂量下更为明显[the BED was higher at short beam-on times in a high oxygen partial pressure environment and that this effect was more pronounced at high doses compared with low doses]。Ganz指出，剂量率效应已经在体外得到了很好的证明。然而，在体内，由于复杂的反应，如血管变化和免疫功能，评估具有挑战性。然而，该研究强调了剂量率概念对大分割放射治疗或SRT的重要性。

在临床上，剂量率效应的影响最初是根据功能障碍来评估的，主要是三叉神经痛，结果好坏参半。一些作者质疑Co-60衰减可能影响BED的假设，他们认为治疗时长可能更相关。Tuleasca等报道，在用GK治疗的动静脉畸形病例中，关键因素是BED和照射时间，而不是治疗时长，并且剂量率与阻塞无显著相关。研究还表明，出束时长是与并发症相关的唯一因素。

几项研究已经描述了剂量率效应，主要是对良性颅内肿瘤，它不太复杂的全身治疗。然而，这些研究大多涉及症状改善和肿瘤复发率，而不是肿瘤缩小的速度或速度，这是我们研究的重点。良性肿瘤由于其缓慢的自发肿瘤生长和治疗后的变化，可能不太可能表现出剂量率效应。一些研究表明，剂量率效应和BED的差异与肿瘤控制或症状改善无关，体内剂量率效应应更仔细地研究。关于神经病变随着剂量率的增加而恶化的报道强烈表明，可以通过规定特定的剂量率、BED和物理处方剂量来实现安全性和有效性。

剂量计算算法差异

ZAP-X采用传统的治疗计划系统，利用CT为组织分配电子密度，进行计划和患者特异性异质性校正。相比之下，GK使用TMR10剂量计算算法，该算法假设整个组织的密度相当于水的密度。Nakazawa等比较了29例听神经肿瘤患者的治疗方案。该研究使用异质性校正计算检验了TMR10和卷积方法。他们的研究结果表明，对靶标的绝对剂量估计在1%到7%之间。同样，Peters等人报道了56例听神经肿瘤治疗方案的差异高达10%。先前有报道称，最大的差异发生在距颅骨1厘米内、蝶翼和矢状窦附近的病变。

除了TMR10方法外，Ramachandran等人还比较了使用计算机断层扫描（CT）和使用锥形束CT的卷积方法的出束时长。该工作报道了使用卷积法与计划使用CT的出束时长可能是准确的，而TMR10的剂量计算被低估了。尽管没有统计学差异，但我们观察到与常规GK治疗过程相比，ZAP-X治疗后肿瘤缩小的时间缩短。了解治疗算法的差异以及它们如何转化为目标和危险器官的剂量测定是至关重要的。直接比较ZAP-X和GK应该非常谨慎，即使处方剂量和BED相同。

局限性

这项研究证明了ZAP-X对GK治疗后复发患者的益处。但受治疗后观察时间短的限制。这并不一定意味着ZAP-X是优于GK的治疗方法。随机对照试验和病例对照研究将有助于进一步阐明ZAP-X的有效性。

结论：

本文首次报道了ZAP-X治疗GK后复发性疾病的初步结果。ZAP-X显示出强大的抗肿瘤疗效和足够的耐受性，应被视为复发难治性患者的新治疗选择。未来的研究应增加病例数和随访时间，以进一步评估治疗结果和不良事件。

据我们所知，我们的研究是首次报道GK治疗后疾病复发患者ZAP-X治疗的初步结果。虽然由于剂量计算算法和剂量率的差异，与GK的比较需要谨慎，但强的抗肿瘤作用和足够的耐受性表明ZAP-X可能是复发难治性疾病患者的可行选择。必须继续增加病例数并延长随访时间，以进一步评估治疗结果和不良事件。