文献来源：Chiang VL, Pugazenthi S, Leidig WA, et al. Laser interstitial thermal therapy for new and recurrent meningioma: a prospective and retrospective case series. Journal of Neurosurgery. 2024;141(3):642-652. doi:10.3171/2023.12.JNS231542
【摘要】
目的
方法
八家美国医院入组了使用机器人NeuroBlate系统（LAANTERN）治疗脑膜瘤病人，采取前瞻性多中心和回顾性的方法。使用标准统计方法收集和分析人口统计学、程序、安全性和结局数据。
结果
共有20名成年患者（12名前瞻性和8名回顾性）接受了LITT治疗脑膜瘤。患者接受了新发（6名患者）和复发（14名患者）肿瘤（从第1次到第12次复发）的LITT治疗。30天并发症发生率为10%。20%的患者（4/20）已经用尽了所有其他治疗选择。中位随访时间为1.3年。在随访期间，1/3的新发（2/6）和1/2的复发（7/14）脑膜瘤疾病进展。一年预计的局部控制（LC）、无进展生存（PFS）和总生存（OS）率分别为55.3%、48.4%和86.3%。在那些有≥91%消融率的12名患者中，一年预计的LC为61.4%。并发症发生率为10%（2/20），其中1例为术后暂时性并发症并得到解决。
结论
这项队列研究支持了LITT对脑膜瘤治疗的安全性。LITT为患者提供另外的治疗选择，特别是对于那些多次复发且治疗选择有限的脑膜瘤患者。
研究背景
脑膜瘤是最常见的原发性脑肿瘤，占所有脑肿瘤的39.7%。标准治疗通常是切除术，可能伴随或不伴随辅助放疗，这取决于切除程度、组织病理学WHO分级和突变状态。尽管大多数脑膜瘤对初次治疗反应良好，但有一部分肿瘤具有侵袭性，即使经过切除和/或放疗也会反复复发。侵袭性脑膜瘤的独立预测因素包括男性、影像学上无钙化、更大的肿瘤体积、侵犯脑组织和高有丝分裂指数。此外，组织病理学坏死已被证明是次全切除的脑膜瘤患者对放疗抵抗的独立预测因子。目前缺乏针对对现有疗法抵抗的脑膜瘤患者的治疗方案。鉴于复发在高级别（WHO 2级和3级）脑膜瘤患者中很常见，如果患者已经接受了多次开颅手术或重复放疗，可能更倾向于选择激光消融等微创疗法，或者这可能是唯一的选择。重复放疗程序后辐射坏死（RN）的风险也会增加，并且可能极大地影响患者的生活质量，这突出了替代疗法的重要性。对于有新发肿瘤，如果患者有高龄或较多合并症等风险因素，也可能更倾向于选择微创治疗方案。
MRI引导的激光间质热疗（LITT）是一种美国食品药品监督管理局批准的最小侵入性治疗方法，使用激光能量消融异常神经组织，如脑肿瘤、癫痫灶和放射性坏死。Laser Ablation of Abnormal Neurological Tissue Using Robotic NeuroBlate System (LAANTERN)是一个前瞻性、多中心、真实世界临床注册实验，目前已有超过1000名患者接受治疗，之前用于研究NeuroBlate系统（Monteris Medical）的安全性和结果数据。近期已发表了LITT对胶质母细胞瘤和放射性坏死的疗效。目前研究评估LITT在脑膜瘤患者中的疗效和实用性的研究较少。最大的队列研究是对4名脑膜瘤患者的回顾性报告，描述了LITT的潜在效用。尽管并发症的风险很低，主要是一过性的神经功能障碍，但这些现有的脑膜瘤相关数据证据水平低，安全性和有效性尚未完全确定。本文中我们报告了迄今为止最大的脑膜瘤患者队列，使用前瞻性、多中心、从LAANTERN接受LITT治疗的结果数据，并合并了这些中心的回顾性分析的脑膜瘤患者。本研究的目的是描述LITT对新发和复发脑膜瘤的安全性和长期结果，并研究在患者选择标准方面的优化方案。
研究结果
前瞻性LAANTERN队列 前瞻性LAANTERN队列包括12名脑膜瘤患者，其中58.3%（7/12）为女性，中位年龄为58岁，在LITT手术时，中位随访时间为1.3年。在这些患者中，75%（9/12）的LITT是针对复发性脑膜瘤进行的。所有（9/9）复发性脑膜瘤患者在激光治疗脑膜瘤的部位之前都接受过放疗，89%（8/9）也接受了同一病变的先前切除。所有记录（6/6）的基线Karnofsky Performance Scale（KPS）得分均≥80。没有LAANTERN患者有其他脑肿瘤的病史。在LITT时的组织病理学分级表明，一半（6/12）的治疗肿瘤为2级，2个为1级，2个为3级，2个未知。这些肿瘤中大多数（7/12）位于凸面。
完整队列 完整队列包括12名前瞻性LAANTERN患者和8名通过回顾性数据获得的患者，总共20名患者。在LITT时，7/20名患者有超过1个脑膜瘤。两个队列之间在人口统计学特征、随访时间、脑膜瘤治疗史、LITT前临床状态、LITT适应症或LITT后进展状态方面没有统计学上的显著差异。60%的患者为女性，手术时的中位年龄为57岁，整个队列的中位随访时间为1.3年，回顾性队列为3.0年。70%（14/20）的LITT治疗脑膜瘤为复发性，其中92.9%（13/14）之前接受过放疗，85.7%（12/14）接受过先前切除。复发患者中有9名（9/14）接受了第二次后后续的LITT治疗。几乎所有（12/13）患者KPS得分均≥80。只有1名患者有其他脑肿瘤病史。有2名患者无肿瘤分级。2级脑膜瘤最为常见（9/18），其次是1级（5/18）和3级（4/18）。60%的患者（12/20）的凸面脑膜瘤接受了LITT治疗。病变的大概位置和新发与复发状态如下图所示。
结果和安全性 LITT最常见的适应症是患者更倾向于微创治疗（11/20 [55%]）。在14个复发性脑膜瘤中，11个在LITT时进行了活检，其中7个病变被确认为疾病进展，1个为放射性坏死，3个为混合放射性坏死和肿瘤。3个混合病变在LITT后没有进展；然而，1个放射性坏死患者后来复发并被确认为肿瘤组织，这可能是因为采样误差。在有消融百分比数据的患者中（15/20），80%（12/15）可达≥91%的消融范围。在LITT时，7/20名患者有超过1个脑膜瘤。LITT后住院中位时间为32.6小时。对于LAANTERN前瞻性队列，11/12名患者（91.7%）在LITT程序后出院回家。一名患者在右额顶部第四次复发消融后被转移到另一家急症护理医院康复。只有3名患者在LITT后接受了辅助治疗，包括局部放疗与贝伐珠单抗、化疗或重复LITT消融。在前瞻性队列中，治疗后30天内没有患者出现术后并发症。回顾性队列中有2名患者报告了LITT后30天内的神经系统并发症，肿瘤体积分别为7.99 cm³和9.4 cm³。一名患者经历了术后癫痫发作，得到了妥善治疗。另一名患者有持续性神经功能缺陷（右侧麻木、步态不稳定和言语困难）。整个队列的总并发症发生率为10%（95% CI 1.2%–31.7%）。
肿瘤进展和生存结局 在所有患者中，LITT后45%（9/20）患者观察到肿瘤进展：新发肿瘤中33%（2/6）和复发性脑膜瘤50%（7/14）进展。尽管新发肿瘤在LITT后进展的比率趋向于低于复发性脑膜瘤，但这在统计学上并不显著（p = 0.642, Fisher’s exact test）。对于整个队列，中位局部控制时间（LC）为1.07年，PFS为0.96年，OS为4.32年。整个队列的一年预计LC率为55.3%（CI 29.9%–74.8%），PFS率为48.4%（CI 23.7%–69.3%），OS率为86.3%（CI 54.7%–96.5%）。在那些消融率≥91%的12名患者中，一年预计的LC、PFS和OS率分别为61.4%（CI 26.6%–83.5%）、49.1%（CI 16.7%–75.3%）和87.5%（CI 38.7%–98.1%）。对于13个高级别（WHO 2级或3级）脑膜瘤，所有肿瘤都是复发性的，中位LC和PFS为0.56年，至少50%的患者未达到中位OS，因此无法估计生存率。高级别脑膜瘤的一年预计LC率为46.3%（CI 17.2%–71.4%），PFS率为37.0%（CI 11.5%–63.4%），OS率为80.0%（CI 40.9%–94.6%）。新诊断脑膜瘤的一年预计LC率为62.5%（CI 14.2%–89.3%），复发性脑膜瘤的一年预计LC率为50.8%（CI 21.4%–74.2%）。高级别脑膜瘤的两年预计LC率为34.7%（CI 9.4%–62.3%）。
案例示例 复发性脑膜瘤（患者13），一名64岁女性，既往有高血压和高脂血症病史，出现4个月的晕厥病史。初始影像学检查显示右侧额部有一个增强的硬膜肿块，直径4.5厘米，体积28.6 cm³。两个月后，她接受了开颅手术和次全切除。病理分析显示一个非典型WHO 2级脑膜瘤，Ki-67标记指数高，孕激素受体的核染色局部呈片状。有丝分裂象多，局部达到4/10高倍视野。没有脑组织侵犯。切除后，患者接受了辅助强度调制放疗（IMRT），总剂量为54 Gy，分为30次。患者对放疗耐受良好，放疗后出现了易疲劳和脱发。六年后，随着患者反复出现晕厥症状，连续MRI扫描发现复发性脑膜瘤的证据，并且多学科团队推荐她接受Gamma Knife放射外科治疗，她接受了总剂量为16 Gy的治疗。在接下来的一年里，MRI上发现了一个新发中线左侧的增强病灶。PET和奥曲肽扫描结果显著阳性，与复发性脑膜瘤一致。鉴于她72岁的高龄，病变小（1.456 cm³），以及因肿瘤切除而接受大型右侧额部开颅手术的历史，决定采取更小侵入性的程序最符合患者利益。团队确定LITT是最好的选择，以最小化功能后遗症，同时实现减瘤作用。她对治疗过程耐受良好，没有并发症，并在72小时内被转移到康复设施。LITT活检结果显示混合病理，既有肿瘤进展也有放射性坏死。在本文出版时，患者没有出现任何新症状，尽管她继续有持续性晕厥。间隔MRI扫描显示，在目前6.5年的随访后，肿瘤没有进一步进展。
讨论
脑膜瘤的治疗，特别是复发性脑膜瘤的治疗方法有限，这些脑膜瘤可能表现出侵袭性病程。复发性脑膜瘤可能用尽了如开颅手术和/或放疗等治疗选项，给患者留下很少的选择。本队列中代表的患者（n = 20）接受LITT治疗的脑膜瘤大多数是复发性病变（14/20），大多数在活检中为高级别（WHO 2级或3级）病变，大多数病变被注意到是凸面肿瘤。这些复发患者中，有9名接受了LITT治疗第二次或再次复发。45%的脑膜瘤在LITT后疾病进展，新诊断与复发性脑膜瘤在进展方面没有统计学上的显著差异。对于那些新诊断的脑膜瘤患者，LITT可能被选为一线治疗而不是立体定向放射治疗（SRS），因为放疗通常不会减少病变大小，而LITT可导致肿瘤细胞减少，并随着时间的推移有助于整体减少病变大小。纳入本队列的新诊断患者可能由于年龄较大、其他手术禁忌如肥胖或其他使开放切除风险更高的合并症而接受LITT作为一线选择。这些禁忌症也可能在复发性病变的LITT选择中发挥作用。高级别（WHO 2级和3级）脑膜瘤占队列的65%（13/20）。整个队列的一年无进展生存率为48.4%。
安全性和可行性 LITT已被用于治疗多种CNS恶性肿瘤，包括脑转移瘤和胶质母细胞瘤，已被证明对治疗肿瘤和RN都是安全有效的。LITT治疗癫痫灶的安全治疗已有很多报道。在前瞻性队列中没有患者有任何术后并发症，整个队列的总体并发症发生率为10%（2/20）；这个比率与当代文献中报告的LITT并发症率相当，表明LITT是精心选择的脑膜瘤患者的安全选择。在回顾性队列中，只有1名患者有长期并发症。低神经系统并发症率可能是由于脑膜瘤的颅外位置，可能与术中保护相邻的脑实质免受LITT热效应的影响有关。
先前治疗的思考 对于有症状的脑膜瘤患者，标准治疗是切除术，根据WHO分级、切除程度和病变位置，可能伴随或不伴随放疗。患者可能因病变位置、高龄或重大合并症而不适合开颅切除。在某些情况下，复发患者可能经过大量先前治疗，以致无法进行再次切除或放疗。我们的数据表明，LITT由于其创伤小和不增加放疗剂量的特点，可能是这些患者的一个选择。LITT在脑膜瘤中的应用研究不足，发表的案例很少。立体定向放射治疗（SRS），如Gamma Knife或CyberKnife治疗，允许对脑膜瘤进行非侵入性治疗。然而，SRS可能导致RN等并发症，并在复发情况下需要考虑剂量限制。了解LITT对脑膜瘤的影响很重要，因为这种治疗方法可以成为对抗脑膜瘤的有限武器库中的一个有用工具，特别是当其他选项用尽时。放疗后脑膜瘤的RN可能难以治疗。在LITT时接受活检的复发性脑膜瘤患者中（11/20），1人有RN，3人有混合RN和肿瘤。3个混合病理病变在LITT后没有进展；然而，1名RN患者在LITT后确实有肿瘤进展，可能表明在这种情况下的采样误差。这可能表明LITT在治疗脑膜瘤的RN方面可能具有实用性，尤其贝伐珠单抗可能在最近接受过开颅手术的患者中导致伤口愈合并发症，即使经过4周代谢之后。对于经过多次复发的脑膜瘤患者，放疗剂量耗尽可能是一个问题，他们已经经历了多轮放疗和SRS。案例示例突出了一个混合病理案例，既有肿瘤和RN。这位患者由于年龄较大和先前的开颅手术，不适合再次开颅切除，重复SRS可能加剧已经发生的放射坏死过程。这个案例特别突出了LITT对这类患者的实用性。放疗后脑膜瘤患者的RN率据报道高达34.6%，这些患者也有显著的神经功能缺陷。从这个意义上说，LITT没有理论上的剂量上限，如果需要，可以进行多次LITT治疗。混合病理患者可能还需要一个可以同时解决疾病进展和RN的治疗选项；对他们来说，LITT可能是有用的，因为以前的研究已经研究了LITT在中枢神经系统RN背景下的潜在用途。
肿瘤进展和生存期 本研究报告了LITT在脑膜瘤中的一年PFS率为48.4%。LITT也被发现在55.3%的患者中可有效控制肿瘤进展。在那些消融率≥91%的患者亚组中，一年LC率为61.4%。需要注意的是，这个队列中包括许多经过大量预处理的患者，他们有侵袭性复发性疾病，几乎没有其他治疗选择。以后个案报导了使用LITT的潜在效用，用于SRS后脑膜瘤的症候性周围水肿治疗，或对131Cs近距离放疗耐药的脑膜瘤。在这项研究中，队列中包括新发（6/20）和复发性（14/20）脑膜瘤患者，45%（9/20）的患者在LITT后经历了进展或复发。肿瘤进展可能是由于几个因素，包括脑膜瘤的侵袭性生物学表现（包括高WHO分级或侵袭性分子驱动因素）、LITT治疗不足（由于位于功能区的病变，未能完全覆盖病变）或患者特征。这些数据中的趋势表明，≥91%的消融覆盖率提高了LC率，尽管在这个小队列中结果并不具有统计学意义。在其他肿瘤类型中，已知完全消融与更好的结果和肿瘤控制相关，这表明这一原则可能在脑膜瘤中也成立。在这个队列中，13个复发性高级别脑膜瘤的一年和两年LC率分别为46.3%和34.7%。在2018年，一项使用各种治疗策略（单独手术、单独放疗或手术和放疗）治疗复发性高级别脑膜瘤的研究中，发现两年LC率为51.1%，该研究提示单手术的患者比手术+辅助治疗的患者更有可能进展。我们的队列包括许多复发性病变患者，由于他们多次复发和大量先前的治疗，他们没有机会进行进一步的切除或放疗。本文表明LITT似乎是安全和可行的选项，特别是对于那些几乎没有其他选择的脑膜瘤患者。未来应进一步探索与LITT反应相关的临床、人口统计学、组织病理学和影像学特征，从而研究 LITT应用相对于其他辅助治疗的时机并如何继续进一步改善患者结局。
技术上的考虑 根据本文中的案例和专家意见，我们对使用LITT治疗脑膜瘤提出以下意见。鉴于脑膜瘤的质地和位置高度可变性，以及这些因素可能对消融期间的热传递产生的影响，可能需要多个轨迹才能实现高百分比的消融。尽管脑膜瘤可能血管增多，但我们的经验表明出血不是常见并发症。此外，未经治疗的原发性病变可能密集或纤维化，这可能使得将激光探针插入肿瘤变得困难，并导致不充分或较低百分比的消融。为解决这一挑战，可以考虑各种方法，例如从浅到深治疗肿瘤，以利用由于探针尖端前方的凝固性坏死而可能发生的肿瘤“软化”，或者首先通过一个金属探针创建一条路径，然后再插入激光探针。最后，在脑膜瘤沿硬膜或硬膜窦扩散的情况下，可能需要大量时间来规划和执行可能与颅骨高度倾斜的轨迹。需要高度精确的激光定位平行于硬膜在肿瘤中间，同时也要保护周围大脑，这也可能使这些治疗在技术上具有挑战性，它们不仅在轨迹上成功，而且在技术上也需要预先规划。
局限性 尽管这项研究代表了迄今为止接受LITT治疗脑膜瘤的患者最大的队列，包括来自美国8个机构的前瞻性和回顾性收集的数据，但由于20名患者的小样本量，得出强有力的结论仍然受限。此外，8/20名患者是通过回顾性收集的数据，没有关于随访时间的要求。即使在前瞻性收集的患者中，选择偏差仍然是这项研究的局限性，特别是当考虑到生存结果时，因为这些患者中许多人没有其他治疗选择。一年PFS率为48.4%，受到复发和高级别病变过度表现的影响，反映了可能的选择偏差。中位随访时间为1.3年，也限制了我们捕获长期结果的能力。LITT后肿瘤水肿的研究是不可能的，因此是这项工作的局限性。LAANTERN注册表提供了一些有限的详细信息，说明为什么每个患者使用LITT，但更多的细节和背景将有助于整体讨论。了解整个队列的分子和遗传特征，特别是NF2表达，将为这份报告增加价值；然而，这里的大多数患者没有进行这项测试或记录在案。这个队列反映了实际使用中治疗选择的变异性，患者需要在复发的不同阶段进行干预，并且病变大小和位置各异。鉴于这种异质性，这项研究无法对适当的患者选择做出强有力的建议。
结论 这项研究代表了迄今为止接受LITT治疗脑膜瘤的患者最大的队列，包括来自美国8个机构的前瞻性和回顾性收集的数据。术后并发症低，表明在这一患者群体中LITT是安全的治疗方案。45%的患者在LITT后疾病进展，中位PFS为0.96年。这表明LITT为患者提供了肿瘤控制，这对于已经用尽其他治疗选择的患者尤其重要。LITT可以被视为对抗脑膜瘤的有限武器库中的工具。未来的发展方向可以包括队列扩展和LITT患者选择标准的合作研究，重点关注与改善生存反应相关的特征，并比较新发与复发性脑膜瘤患者接受LITT治疗的结果差异。
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