本文源自公众号：神经病学思辨
三，成人复杂性肌张力障碍
3.1后天形成，获得性类型
成人获得性肌张力障碍主要有三种情况。
首先，局灶性脑损伤，主要影响壳核、丘脑或苍白球，例如中风、炎症或手术干预后。它们可能导致对侧肌张力障碍，通常在脑损伤发生一个月甚至几年后发展。发病延迟的原因尚不清楚，尽管有人提出了异常重组的假设）。虽然偏侧肌张力障碍可能主导临床表现，但它很少是唯一的症状。实际上经常伴有痉挛、感觉障碍，特别是关节位置感减弱或认知障碍，因此在大多数情况下可以被归类为复杂肌张力障碍。
其次，药物，特别是抗精神病药物，会导致迟发性肌张力障碍。它主要表现为颅颈或口下颌肌张力障碍，通常是孤立的或合并的，但考虑到许多受影响的患者也有认知障碍，它也属于复杂肌张力障碍。
第三，功能性运动障碍通常表现为肌张力障碍，通常伴有其他症状和临床体征(Thenganatt和Jankovic，2015)，因此也可归类为复杂肌张力障碍。
帕金森病和非典型帕金森病的肌张力障碍
帕金森综合症可以呈现出肌张力障碍。典型帕金森病患者可表现有肌张力障碍，通常影响脚或腿，并可能在四肢发展为痛性肌张力障碍。显然，帕金森综合征患者的肌张力障碍通常不是首要征兆，但可以提供诊断线索，并可能形成干扰。除了在典型的帕金森病中有肌张力障碍合并症存在，非典型帕金森综合征也常伴有其他的肌张力障碍，也都可归类为复杂型肌张力障碍。在多系统萎缩的患者中，面部或颈部肌张力障碍很常见。进行性核上性麻痹患者可能会出现臂部肌张力障碍或眼睑睁开失用症，一些研究人员认为这是肌张力障碍的一种形式。紧张姿势伴僵硬和皮质感觉缺陷是皮质-基底综合征的主要特征
3.2单基因疾病
大多数发生在成年期的单基因复杂性肌张力障碍是神经退行性疾病。它们通常涉及基底神经节，有时与脑钙化或金属沉积有关，特别是铜，铁和锰。大脑成像通常对确定一种或一组疾病非常有帮助。
Wilson’s病
威尔逊氏病是一种可治疗的遗传性疾病的代表性例子，其中金属沉积起着至关重要的作用。在Wilson病中，由于ATP7B基因的双等位基因突变，铜在肝脏和中枢神经组织中积聚。临床特征是多变的。通常，该疾病始于青春期或成年早期，表现为肝病，随后出现神经系统并发症。出现神经精神症状的患者的诊断延迟更长。这种疾病很少在晚年开始。最常见的神经系统特征是延髓受累，包括构音障碍和吞咽困难，步态异常、帕金森综合征、震颤和肌张力障碍，脸上典型的突出表现为苦笑面容（牙关紧闭,面肌痉挛,呈苦笑状,）。30-40%的患者有神经精神异常，包括冷漠、漠不关心，有时还有精神病。有神经或神经精神症状的患者有K-F角膜环，即角膜膜上的铜沉积。在大多数患者中，MRI可以发现结构异常，主要是涉及纹状体和苍白球的T2高信号。通过24小时尿铜测定的实验室检测可以确认诊断。游离血清铜和血清蓝蛋白的检测可作为筛查试验。在以肝脏病变为主的病例中，肝活检是金标准。建议进行基因确认，早期治疗至关重要。治疗的主要方法是螯合铜，鉴于最初可能由于铜动员而导致症状恶化的风险，尤其是在有神经系统症状的患者中，应逐渐开始螯合铜。
四，起病多变的复杂型肌张力障碍
4.1遗传性疾病
尼曼–匹克C型
尼曼-皮克C型是由NPC1或NPC2基因的常染色体隐性遗传突变引起的，导致参与脂质从细胞运输到细胞外基质的蛋白质功能受损。因此，危害性的胆固醇的积累会导致细胞损伤。从新生儿期到成年后期，发病年龄差异很大。通常，这种疾病始于儿童中期或晚期。典型的表型是一种逐渐发展的神经精神综合征，它由额叶症状组成。并伴有以上半身为主的全身性肌张力障碍、泛小脑共济失调综合征和核上性垂直凝视障碍。这些症状通常伴有无症状的肝脾肿大。早期诊断很重要，因为美格鲁特（一种口服给药的神经酰胺葡糖基转移酶抑制剂）治疗可以阻止进展
神经退行性变伴脑铁积聚（NBIA）
NBIA是一组不断增加扩大的进行性疾病，其特征是大脑中铁的异常积聚，特别是基底节，这是由不同遗传模式的不同突变引起的，导致神经退行性变。目前研究表明，有多达15种基因突变后可导致NBIA，但其中只有2种基因和铁的代谢运输有直接关系，因此具体发病过程尚不明朗。根据突变基因的不同，NBIA有10种亚型，其中神经铁蛋白病变（Neuroferritinopathy）是X染色体遗传，BPAN是常染色体显性遗传，其余8种均为常染色体隐性遗传。大多数患者存在运动障碍，特别是肌张力障碍和帕金森病。构音障碍、痉挛、神经精神异常、多发性神经病变或视力丧失在某些形式中很常见。发病年龄和进展变化很大。尽管致病基因参与不同的生化途径，但脑铁积累是一个决定性的标志。相关的病理生理机制包括铁氧化缺陷、游离铁（即非转铁蛋白结合的铁）、有毒铁、氧化应激、溶酶体或线粒体功能障碍、钙稳态不规则、膜重塑和自噬。磁共振成像，特别是铁敏感序列，非常有用，因为大多数NBIA都有特征性的异常模式。
泛酸激酶相关神经变性（PKAN；NBIA/DYT-PKAN2）是原型和最常见的NBIA。35-50%的NBIA是由PANK2基因突变引起的。通常，发病时间在儿童早期。症状逐渐进展，包括痉挛性肌张力障碍性截瘫，肌张力障碍有普遍化的趋势，随后是构音障碍、吞咽困难，有时还有帕金森综合征表现和行为问题。然而，认知往往是完好无损的。在苍白球中由局灶性铁积聚引起的T2加权图像上存在特征性的“虎眼征”，在疾病过程中有时并不出现。病理生理学尚不清楚，但线粒体功能障碍和钙稳态受损被认为起着关键作用。
五，复杂肌张力障碍的诊断方法
对于复杂性肌张力障碍患者的具体诊断方法往往是冗长的。明确的诊断途径有助于防止诊断延误，从而减轻受影响患者的疾病负担。鉴于复杂型肌张力障碍可能发生在影响神经系统以外的不同器官的疾病中，例如尼曼-皮克C型的脾脏和肝脏，可能在儿童期，青春期和成年期表现出来，并且通常是遗传决定的，可能需要来自不同专业的专业知识。这需要专门的中心将多学科团队聚集在一起，以增强诊断和管理的专业水平。
任何诊断方法的关键起点都是彻底的临床评估，包括家族史、伴随疾病和器官受累。基于临床特征表现，量身定制进一步的诊断检查。应始终牢记可治疗疾病的“警示信息”。对于儿童，代谢检测应该与神经影像学并行启动。如果怀疑是单基因原因，除非对某种疾病有高度怀疑，否则诊断基因组通常优于单基因测序。应该考虑全外显子组和全基因组测序，特别是在具有不寻常表型或疑似新发突变的情况下。这些检测的先决条件是治疗医师和(神经)遗传学家之间的密切合作。
表1，对疑似复杂肌张力障碍患者的诊断检查建议
表2，复杂肌张力障碍相关的可治疗疾病的警示信号（红旗征）；A=成年期发病；C=儿童发病
六，治疗和长期管理
如果可以进行病因治疗，应尽快开始，以改善长期疗效，并预防不必要的并发症。特别是在遗传性代谢缺陷，早期诊断和治疗对于良好的结果非常重要。
鉴于许多与复杂性肌张力障碍相关的疾病很少见，给予药物疗效的证据往往非常有限，因此这些疾病的合理治疗策略通常必须基于小型临床试验、专家意见或共识声明。
在许多复杂肌张力障碍患者中，对症治疗仍然是唯一的选择。即使病因治疗是可行的，许多病人仍然需要额外的支持。长期的个性化治疗应该在专业的多学科中心计划和实施，包括物理治疗师，语言治疗师，心理学家和保健专业人员，以及神经科医生和儿科神经科医生。
表3，表现为复杂肌张力障碍的可治疗疾病概况
七，口服药物
治疗节段性和全身性肌张力障碍推荐口服药物。特别是，苯海索和巴氯芬可以产生积极作用，对口服药物的产生的反应各有不同。
苯海索是一种抗胆碱能药物，在一项早期研究中，平均随访2.4年，它带来了显著的益处。剂量可以慢慢增加，同时应监测副作用，特别是镇静、口干、视力模糊和认知障碍。
巴氯芬是一种突触前γ-氨基丁酸前体。它可以与苯海索结合使用，以获得额外的益处。须注意，主要的副作用是肌肉张力的普遍降低，这可能会导致或增加原先存在的轻瘫和肌张力减退。副作用可能包括镇静和头晕。如果停止用药，必须缓慢减量，以避免戒断发作。
鞘内注射巴氯芬通常会显著改善严重痉挛儿童的症状，并改善肌张力障碍。这是治疗难治性下肢肌张力障碍和痉挛性截瘫患者的一种既定选择。这种治疗的主要问题是虚弱、注射泵故障或手术并发症。鞘内注射巴氯芬治疗需要专门的团队来管理可能的并发症
丁苯那嗪是一种抗精神病药物可以改善肌张力障碍，但最常用于迟发性运动障碍，
左旋多巴是左旋多巴反应性肌张力障碍的主要治疗方法，但也可以用于其他形式的儿童发作性肌张力障碍(Kitahara等，2009)。其他被证明在小病例系列或小试验中有效的药物包括氯硝西泮、抗惊厥药或肌肉松弛剂，可以尝试用于治疗难治性肌张力障碍
建议将肉毒杆菌神经毒素作为孤立性局灶性和节段性肌张力障碍的一线治疗方法，该神经毒素会导致外周化学去神经支配引起的局部肌肉无力（Albanese等人，2011）。尽管如此，它在其他形式的肌张力障碍中也可能非常有效。大多数患者在重复治疗周期后有长期反应。
苍白球内侧DBS（深部脑刺激）通常用于各种形式的全身性、节段性或局灶性肌张力障碍。鉴于大多数复杂肌张力障碍的罕见性，其在这些患者中的有效性证据有限。DBS应考虑用于治疗难治性病例，但只有在经过仔细的风险-收益评估后，才在经验丰富的治疗中心进行。此外，病例应纳入前瞻性临床登记观察。
参考文献
Rebecca Herzog，et al.Complex dystonias: an update on diagnosis and care. Journal of Neural Transmission (2021) 128:431–445
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