本文源自公众号：神经病学思辨

帕金森病（PD）是仅次于阿尔茨海默氏痴呆症的第二大常见神经退行性疾病。帕金森病存在明显临床异质性，如发病年龄、疾病进展速度、运动障碍的程度和类型等，因此可以分为不同亚型。依据年龄因素可以有以下亚型分类：

晚发型帕金森病(late onset Parkinson's disease, LOPD)。起病年龄>50岁

早发型帕金森病（early-onset Parkinson’s disease，EOPD），发病年龄在21～50

青少年型帕金森病（juvenile parkinsonism，JP），为21岁以前发病的。

国际运动障碍和帕金森病学会(MDS) EOPD 工作组提出了发病年龄在 21 岁之后但在50 岁之前的PD，强烈建议使用EOPD 这一术语。帕金森病的患病率估计在所有年龄段约为0.3%，70岁以后为2%。所有年龄段的发病率估计为每10万人年8至18例。PD的患病率和发病率随着年龄的增长而增加；然而，该疾病的发病年龄通常在65至70岁左右。

青少年帕金森综合征（JP）通常在20岁以下发病，可由一系列遗传和其他病因引起，如药物诱导、毒素诱导、自身免疫、代谢和结构。遗传原因可能是常染色体隐性遗传，如parkin、PINK 1、DJ-1，AD，如SNCA、左旋多巴反应性肌张力障碍、快速发作的肌张力障碍-帕金森综合征，以及X连锁遗传，如DYT-PARK-TAF1（Lubag）、神经元脑铁积聚（NBIA）综合征以及RAB39B基因的突变

临床中还要注意，早发型帕金森病（EOPD）需与早发性帕金森综合症 (EOPism) 区分开来， EOPism 继发于一系列单基因遗传性疾病、代谢、金属沉积、感染相关原因以及肌张力障碍和共济失调，无论是慢性进行性还是急性。 EOPism 通常在21 岁之前出现，并且通常出现许多非帕金森病症状，这些症状与 PD 的典型特征不同。

早发型帕金森病起病特点为震颤发生率低，其主要临床表现以强直少动为突出特点，而静止性震颤及早期平衡功能障碍则相对不常见。其首发症状多以动作迟缓为标志，部分病例亦可能以肌张力障碍（特别是足部或下肢局灶性肌张力障碍）作为首发表现。在未经药物治疗的早发型帕金森病患者中，肌张力障碍是一种非常常见、早期出现的特征。尤其是21岁或以上患者的运动性肌张力障碍，应始终引起对帕金森病的怀疑。此类肌张力障碍症状还可能呈现出晨轻暮重的特点，即在晨起时症状较轻，而随着日间活动的增加逐渐加重，至夜间休息后则可有所减轻。治疗早期易出现严重的多巴诱导的运动障碍等

早发型帕金森病50%患者病初无震颤表现，50%患者自始至终均无震颤表现；震颤可以是静止性震颤，但多为不典型的姿势性或不规律性。震颤特点与典型帕金森病有所不同。因而部分患者的震颤被误诊为特发性震颤，使早发型帕金森病诊断延误。间接提示以往研究对因震颤就诊的中青年患者是否为帕金森病有被低估的可能。

除运动症状外，早发型帕金森病患者还可能表现出不同程度的非运动症状，大部分研究发现早发型帕金森病患者患非运动症状的风险更大，且程度更重。包括但不限于情绪障碍、睡眠障碍及便秘等。其中，抑郁、焦虑、出汗异常、排尿异常及性功能障碍，及不宁腿综合征尤为多见，早发型帕金森病患者较晚发型帕金森病疼痛的发生率高、疼痛程度较重（有学者认为是由于早发患者某些基因突变造成选择性纹状体区域的多巴胺消耗以及特异性非多巴胺能皮质下区域的路易体病理学的发展引起颅内感受系统异常、抗伤害作用减弱）。而认知功能损害出现的少且较晚，但容易发生情绪障碍（如抑郁、焦虑、易激惹等）及行为障碍（如强迫性增加药量、冲动控制障碍、刻板行为等）。此外，早发型帕金森病患者的嗅觉功能通常能够相对较好地保留。值得注意的是，患者发病年龄越大，其临床表现越趋向于原发性帕金森病的典型特征。

帕金森病的病因尚不清楚，但遗传和环境因素被认为是导致该疾病发展的原因。已经对PD遗传学进行了大量研究，尽管基因突变解释了少数PD患者，但PD的早期发作呈现出显著的遗传易感性和家族聚集性特点，多数患者拥有阳性家族史，这强烈提示遗传因素在EOPD的发病过程中扮演了关键角色。虽然基因突变是导致少数人患病的原因之一，但基因易感性仅会增加患病的风险，并不意味着一定会发病。实际上，只有在环境因素和神经系统老化等多种因素共同作用下，才可能引发疾病。

如果一级亲属（包括父母和亲兄弟姐妹）中有患早发性帕金森病（EOPD）的病史，那么其他亲属患病的风险会更高。携带EOPD致病基因的父母，其子女患病的可能性也会相应增加。

截至目前，科学界已鉴定出超过20个与早发型帕金森病相关的基因，这些基因包括常染色体显性遗传（如SNCA、LRRK2、UCH-L1、VPS35等）和常染色体隐性遗传（如PARKIN、PINK1、DJ-1、ATP13A2、PLA2G等）两类。进一步的研究表明，EOPD患者携带PD致病基因突变的概率较高，且这一概率随着发病年龄的提前而上升，再次强调了遗传因素在EOPD发病中的重要性。

因此早发型帕金森病患者除了前面述及的临床特征之外，还常常具有一些与特定基因相关的临床表现，例如，Parkin基因突变者疾病进展缓慢，常见肌张力障碍和对称性症状，睡眠获益明显；PINK1 常以肌张力障碍为首发症状；ATP13A2基因突变者容易伴发痉挛、核上性凝视麻痹、痴呆、面-咽喉-手指震颤、视幻觉和眼肌阵挛，快速进展到卧床；PLA2G6基因突变者常以非运动症状或认知功能减退为首发症状，逐渐出现帕金森综合征表现，可伴有肌张力障碍、共济失调、构音障碍及锥体束征，进展快，容易出现运动并发症。

早发型帕金森病患者的临床症状容易与特定基因突变相关的多种综合征混淆，不同基因突变型伴发的临床表现各有特点，常见的有：

（1）Parkin、PINK1和DJ-1基因突变导致的患者，其疾病进展相对缓慢，通常表现为运动迟缓和肌张力障碍（包括持续性或间歇性的异常肌肉收缩导致的运动和姿势异常），症状在早晨较轻而傍晚加重，休息和睡眠可缓解。这类患者对左旋多巴的反应较好，但可能会较早出现严重的症状波动和异动症，认知障碍较为罕见。

（2）GBA基因突变的临床表现与原发性帕金森病相似，但部分患者的发病年龄较早，运动迟缓和肌强直症状更为严重。此外，这些患者还可能伴有认知功能障碍、抑郁、嗅觉障碍以及快速眼动期睡眠行为障碍（RBD）等非运动症状。

（3）PLA2G6基因突变可导致单纯帕金森病（PD）和肌张力障碍-帕金森综合征两种表现形式。前者进展较快，容易出现症状波动和异动症等运动并发症；后者发病年龄较早，常伴有肌张力障碍、锥体束征和神经精神症状，MRI检查可发现铁沉积。

（4）ATP13A2基因突变表现出明显的临床异质性，发病年龄更早，进展较快。患者常有肌张力障碍、锥体束征，以及神经精神症状和认知功能障碍。尽管对左旋多巴反应良好，但症状波动和异动症也较为常见，MRI检查可显示脑萎缩。

（5）LRRK2基因突变的患者病程进展缓慢，非运动症状如嗅觉功能减退相对少见。这类患者对左旋多巴反应良好，但LRRK2基因突变表现出显著的外显不全现象。

（6）SNCA基因突变的患者发病年龄较早，病情进展较快，多数伴有快速进展的认知功能障碍，少数患者可能出现锥体束征和神经精神症状。

早发型帕金森病的诊断中需注意运动障碍，非运动障碍的特点之外，还要注意可能伴随有特定基因突变相关综合征的表现，并注意区别开早发性帕金森综合症 (EOPism)。建议40岁以下的帕金森病患者进行基因检测。对于疑似早发型帕金森病患者基因检测有助于明确病因，与鉴别诊断。在进行基因检测前，应进行遗传咨询，并根据家族史、发病年龄、临床表型等因素，实施个体化的基因检测方案。

早发型帕金森病患者，药物可有如下选择：

①非麦角类 DR 激动剂；② MAO-B 抑制剂；③ 金刚烷胺；④ 复方左旋多巴；⑤ 复方左旋多巴+儿茶酚-氧位-甲基转移酶（COMT）抑制剂。

早发型患者年龄小，在发病早期，黑质致密区多巴胺能神经元虽有丢失，但没有晚发型多，治疗早期易出现严重的多巴诱导的运动障碍等。

因此，首选药物通过促进释放、减少降解、激动受体能代偿优先，选择作用靶点在中枢的药物：如促进多巴胺释放剂（金刚烷胺，价格便宜，经济困难者可首选）、MAO-B抑制剂、DR激动剂；也有推荐鸡尾酒疗法，可选择 复方左旋多巴+儿茶酚-氧位-甲基转移酶（COMT）抑制剂。

若需力求改善运动症状，或出现认知功能减退，则可首选方案 复方左旋多巴 或复方左旋多巴+儿茶酚-氧位-甲基转移酶（COMT）抑制剂，也可在小剂量应用非麦角类 DR 激动剂、MAO-B 抑制剂或 金刚烷胺 时，同时小剂量联合应用 复方左旋多巴。对于震颤明显而其他抗帕金森病药物疗效欠佳的情况下，可选用抗胆碱能药，如苯海索。

早发型帕金森病的女性患者有可能遇到围产期使用抗帕金森病药物的安全性问题。目前没有证据表明左旋多巴/卡比多巴有重大胎儿异常的报告，但有少量妊娠相关并发症的影响。左旋多巴似乎是早发型帕金森病孕妇一线治疗最安全的选择，尽管这仍然是一个需要进一步研究的领域。关于妊娠期间其他药物作用的数据有限。但建议避免使用金刚烷胺，因为它在动物和人类研究中都与致畸性有关。深度脑刺激（DBS）疗法的效果似乎是安全的，虽然数据仅基于少数病例。与正常人群相比，早发型帕金森病妇女在分娩方面似乎没有差异。有病例报告，描述了使用抗帕金森病药物的妇女成功的母乳喂养，但使用多巴胺能药物时母乳喂养的安全性数据不足，因此，使用抗帕金森病药物时通常不鼓励母乳喂养。

参考文献

1，Karolina Poplawska-Domaszewicz，et al.  Recognition and characterising non-motor profile in early onset Parkinson’s disease (EOPD)，ParkinsonismandRelatedDisorders，129(2024)1071232

2，Bart Post，et al. Young Onset Parkinson’s Disease:A Modern and Tailored Approach，Journal of Parkinson’s Disease 10 (2020) S29–S36