在2017年被诊断为原发性高血压的8170万美国成年人中，76.0%的人报告使用抗高血压药物。血管紧张素受体阻滞剂（ARB）、血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）、β受体阻滞剂和钙通道阻滞剂（CCB）是常用的降血压药物。氯沙坦是一种ARB药物，在动物和人类研究中已被证明可以阻断星形胶质细胞的激活并维持血脑屏障（BBB）的完整性。癫痫是一种以反复发作为特征的综合征，可由脑损伤引起，如中风或微血管损伤。

一项对德国卫生管理数据库的回顾性分析发现，与其他类型的抗高血压药物相比，服用ARB的癫痫发病率较低。然而，研究结果并没有外推到美国人口。重要的基本医学适应症，特别是与1%-20%卒中发生率相关的房颤（AF），在德国的研究中没有考虑到。此外，还需要进行敏感性分析，以检查不同亚组中ARB使用与癫痫发生之间的关系。

本研究的目的是评估在美国私人保险的群体中对比其他抗高血压药物与ARB相关的癫痫风险。进行模拟靶试验和广泛的敏感性分析，以减轻混淆和偏倚的潜在影响，并检查ARB使用与各种合并症或药物亚型患者癫痫发病率之间关联的一致性。

1) 数据来源：该研究回顾性分析2010年1月至2017年12月美国国家卫生行政数据库的数据。

2) 纳入标准：在2010年至2017年期间至少使用1种ARB、ACEI、β受体阻滞剂或CCB进行单药治疗的18岁或以上参与私人保险的原发性高血压患者。

3) 排除标准：在索引日期或之前诊断为癫痫的患者，或在研究开始前12个月或开始后90天服用抗癫痫药物的患者被排除在外（见图1）。

4) 主要分析：癫痫的发生率。随访终点：第91天起，首次诊断为癫痫或中风、切换研究药物、失去保险资格或研究期结束（2017年12月31日），以先到者为准。在暴露或随访期间发生中风的患者被剔除，以排除中风后癫痫。

5) 亚组分析：鉴于男性和65岁及以上患者的癫痫风险较高，我们按性别和年龄组（例如，更年轻或年龄≥65岁）进行了亚组分析。据报道，中风和房颤是与癫痫相关的主要危险因素。因此，我们对基线期间有和没有中风诊断的患者进行了重复分析。由于房颤患者的样本量相对较小，我们进一步对有或没有既往存在心血管疾病（CVD）的患者进行了亚组分析，CVD定义为房颤、心绞痛、心力衰竭、微血管疾病或心肌梗死。此外，将给予CCB的患者分为2个亚组：二氢吡啶组（DHP）和非DHP组。进行亚组分析是因为非DHP经常用于控制心室率，特别是在合并房颤的患者中。

6) 排除协变量：在索引日期之前的12个月基线期间确定癫痫和抗高血压使用之间关联的潜在混杂因素。这些包括患者人口统计数据（如年龄和性别）和合并症，如中风、房颤、心绞痛、心力衰竭、心肌梗死、微血管疾病、焦虑、慢性疼痛、抑郁、糖尿病、认知障碍、头部损伤、帕金森病和非癫痫性发作，以及其他药物的使用，包括抗抑郁药、抗糖尿病药、抗精神病药、苯二氮卓类药物、阿片类药物和兴奋剂。

7) 统计学方法：根据患者在基线时的特征，根据接受ARB、ACEI、β受体阻滞剂或CCB的概率来估计倾向评分（PS）。使用Cox回归模型来评估ARBs与癫痫发病率之间的关系，并将其与单独的抗高血压药物类别以及其他剩余的抗高血压药物类别（ACEI、β受体阻滞剂和CCB联合使用）进行比较。采用SAS软件9.4版（SAS Institute）进行统计分析。P值为双侧，P < 0.05认为有统计学意义。（见图2）

表1：从2010年至2017年共有2261 964例患者患者接受了抗高血压药物治疗(平均年龄61.7[SD 13.9]岁；1120630例女性（49.5%）)，其中309978例服用了ARB，807510例使用了ACEI，695887例使用了β受体阻滞剂，448589例服用了CCB。在PS匹配前，ARB组和其他对照组之间的比较揭示了各种人口统计学和临床特征的差异。与ARB组相比，接受AECI的患者更有可能是男性和糖尿病患者，而CCB使用者往往年龄较大。接受β受体阻滞剂治疗的患者年龄也更大，并且合并症（如中风、房颤和心绞痛）和焦虑的患病率更高，同时在使用抗抑郁药、抗精神病药、苯二氮卓类药物或阿片类药物。PS匹配后，研究队列的规模减小，所有特征在各组间均匀分布。

表2：与AECI相比，ARB队列中癫痫的发病率显著降低(aHR,0.75；95% CI, 0.58-0.96)，β受体阻滞剂(aHR, 0.70；95% CI, 0.54- 0.90)，或其他高血压药物类别(aHR, 0.72；95% CI, 0.56-0.95)。在比较ARB与CCB时，我们没有发现ARB与癫痫发病率有显著关联(aHR, 0.80；95% CI, 0.61-1.04)。在评估每个个体ARB与癫痫发病率的关联时，氯沙坦是唯一一种与其他个体或联合降压队列相比癫痫发病率始终较低的药物。

表3：在不同亚组中，ARB使用与癫痫发病率之间的关联没有明显变化。与ACEI使用者相比，使用ARB的女性患者癫痫发病率降低34% (aHR, 0.66；95%CI, 0.47-0.94)，而男性ARB使用者癫痫风险无显著变化(aHR, 0.87；95% CI, 0.60- 1.28)。当根据卒中或心血管疾病的基线状态对患者进行分层时，ARB使用与癫痫发病率之间的显著关联仅存在于先前没有卒中或心血管疾病的住院患者中。另外对2种CCB亚类（DHP和非DHP）进行了分析。我们观察到，与ARB和DHPs相比，癫痫发作风险降低24% (aHR, 0.76；95%CI,0.58 -0.97)。在比较ARB和非DHP时没有发现这种减少。

研究结果表明，ARB使用者癫痫发病率的显著降低可能是由于ARB的药理作用，而不是中风发病率的降低。

动物研究表明，氯沙坦的抗癫痫作用是由于抑制白蛋白诱导的转化生长因子β信号级联，从而降低星形胶质细胞的活化，阻止血脑屏障的通透性。肾素-血管紧张素系统对血压调节以及钠和水的稳态很重要。在癫痫动物模型中，氯沙坦通过抑制星形胶质细胞激活和降低血脑屏障通透性来预防自发性复发性癫痫发作。

ARB（主要是氯沙坦）与ACEI、β受体阻滞剂和DHP CCB相比，可能与较低的癫痫发病率相关。然而，需要进一步的药理学研究，包括随机临床试验，以确定抗高血压药物的抗癫痫特性。

1、本研究容易受到未测量混杂因素的影响，因为PS方法只能处理测量混杂因素。癫痫的重要危险因素，如脑外伤、遗传和高血压的严重程度，在数据集中无法获得。

2、在使用诊断代码定义研究队列和结果时可能出现错误分类。此外，无法评估可能导致晕厥或被误诊为癫痫的其他适应症（如偏头痛、运动障碍）的药物副作用。

3、在罕见的新发癫痫引起的亚组分析中，样本量小可能导致结果不显著。

4、PS匹配去除了未匹配的ARB使用者，这可能会降低统计能力。

5、研究使用了来自私人健康计划的数据，与医疗保险和医疗补助计划的参保者以及未参保的个人相比，研究对象通常更年轻，社会经济地位更高。研究结果可能不适用于社会经济地位较低、年龄较大或合并症较多的人群。

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