卒中的负担在全球范围内持续增加。尽管卒中是全球第三大死亡和残疾原因，但在中国它的首要原因。中国成年人一生中患卒中的风险最高，包括缺血性卒中，缺血性卒中占所有卒中的大多数。阿替普酶是发病4.5h内急性缺血性卒中的标准治疗方案，首先静推给药，然后输注1小时。

替奈普酶是一种组织型纤溶酶原激活物阿替普酶的生物工程变体，在3个位点（T103N、N117Q、KHRR 296-299 AAAA）修饰了阿替普酶的蛋白结构，产生了更高的纤维蛋白特异性和更长的半衰期，可以单次静脉推注给药。在全球范围内，当冠状动脉介入治疗无法及时进行时，替奈普酶可作为急性ST段抬高型心肌梗死患者的一线溶栓剂，这是基于其疗效与阿替普酶相似，而全身出血率更低。越来越多的研究者发起的试验表明，替奈普酶和阿替普酶对急性缺血性脑卒中的90天优良功能结局、死亡率、症状性脑出血（sICH）是相似的。这些发现支持将替奈普酶作为符合条件的AIS患者的治疗选择纳入国际指南。然而，关于替萘普酶0.25mg/kg对中国AIS患者治疗效果的证据有限。

2024年11月来自北京天坛医院的孟霞和王拥军教授等在JAMA上公布了ORIGINAL试验结果，目的评估替奈普酶与阿替普酶（均由勃林格殷格翰公司生产）对中国发病4.5h内急性缺血性患者的非劣性。

ORIGINAL是一项多中心、活性对照、平行组、随机、开放标签、盲法终点的3期非劣性试验，在中国55家中心进行。主要纳入标准包括年龄>=18岁，急性缺血性卒中，NIHSS 1-25分，存在可被评估的神经功能缺损，症状持续至少30分钟没有明显改善，并且能够在发病4.5小时内接受溶栓治疗。对于NIHSS评分低于4分的患者，需要手臂或腿部的运动功能评分至少1分（可被评估的神经功能缺损）。计划进行血管内血栓切除术的个体符合纳入条件。筛查时使用平扫CT排除颅内出血的患者。适合的患者按照1：1的比例随机接受静脉替奈普酶（勃林格殷格翰公司，0.25mg/kg；最大剂量，25mg）和阿替普酶（勃林格殷格翰公司，0.9mg/kg；最大剂量，90mg），按照基线NIHSS评分分层（<6，6-15，>15）。主要结局为90天mRS 0-1（无症状或无明显残疾），非劣性检验（RR界值，0.937）。安全性终点包括症状性脑出血（ECASS III定义）和90天全因死亡。

在随机分组的1489名患者中，1465名患者被纳入完整分析集（替奈普酶组732名；阿替普酶组733名），446名（30.4%）为女性。72.7%（532/732）接受替奈普酶治疗的患者和70.3%（515/733）接受阿替普酶治疗的患者（RR，1.03[95%CI，0.97-1.09]；达到非劣性界值）发生了主要结局。每组各有9名患者（1.2%）出现症状性脑出血（RR，1.01[95%CI，0.37-2.70]）。替奈普酶组90天死亡率为4.6%（34/732），阿替普酶组为5.8%（43/736）（RR，0.80[95%CI，0.51-1.23]）。

最终作者认为，在卒中发作后4.5小时内符合静脉溶栓条件的AIS患者中，替奈普酶在90天内的优良功能结局（mRS评分为0或1）方面不劣于阿替普酶，并且具有相似的安全性。这项研究的结果支持替奈普酶可以作为阿替普酶的替代药物。

重要数据：替奈普酶 vs 阿替普酶：年龄>80岁，6.4% vs 6.3%；合并房颤，14.8% vs 13.2%；基线NIHSS，6 vs 6；<6分，40.8% vs 40.5%；6-15分，53.3% vs 53.6%；>15分，5.9% vs 5.9%；<4分，10.8% vs 10.6%；>=4分，89.2% vs 89.4%；进行了基线CTA/MRA者，187例（25.5%） vs 186例（25.4%），其中基线ICA闭塞，10.6% vs 14.1%；M1段闭塞，57.6% vs 35.9%；M2闭塞，12.1% vs 10.9%；M3闭塞，4.5% vs 3.1%；串联，4.5% vs 6.3%；ACA，3% vs 3.1%；PCA，0 vs 7.8%；其他7.6% vs 18.8%。给药时间<=3h，54.9% vs 51.2%；>3h，45.1% vs 48.8%；取栓，8.3% vs 7.4%。24h明显神经功能改善（NIHSS 0分，或降低>=4分），48% vs 45%。

JAMA

. 2024 Nov 5;332(17):1437-1445. doi: 10.1001/jama.2024.14721.

Tenecteplase vs Alteplase for Patients With Acute Ischemic Stroke: The ORIGINAL Randomized Clinical Trial