中华儿科杂志编辑委员会
通信作者:彭镜,中南大学湘雅医院儿科,长沙410008,Email:pengjing627@126.com;姜玉武,北京大学第一医院儿童医学中心,北京102627,Email:jiangyuwu@bjmu.edu.cn
引用本文:中华医学会儿科学分会神经学组,中华儿科杂志编辑委员会.儿童N-甲基-D-天冬氨酸受体抗体脑炎诊断与治疗临床实践指南(2024)[J].中华儿科杂志,2024,62(11):1020-1029.
DOI:10.3760/cma.j.cn112140-20240515-00335.
N-甲基-D-天冬氨酸受体(N-methyl-D-aspartatereceptor,NMDAR)抗体脑炎(NMDAR antibody encephalitis,NMDARE)是儿童最常见的自身免疫性脑炎(autoimmune encephalitis,AE),以精神行为异常､意识障碍､癫痫发作､异常运动､睡眠障碍､自主神经障碍等临床症候群伴脑脊液抗NMDAR抗体阳性为主要特征｡NMDARE发病率为0.17/10万,总体预后较好,但急性期仍有5%~10%患者死亡,部分患者可遗留长期认知和精神心理问题｡目前,受临床医生诊疗习惯､药品可及性和地区经济水平等多种因素影响,我国不同地区的儿童NMDARE在诊断流程､免疫治疗应用时机及方案和随访管理方面仍存在较大差异,亟需规范管理[1]｡“中国自身免疫性脑炎诊治专家共识”于2022年更新[2],但其并未聚焦儿童｡临床实践显示儿童NMDARE在诱因､临床表现预后等方面与成人不尽相同,为此,中华医学会儿科学分会神经学组联合中华儿科杂志编辑委员会,遵照“中国制订/修订临床诊疗指南的指导原则(2022版)”,采用文献证据等级和专家推荐意见相结合的方法,制订“儿童N-甲基-D-天冬氨酸受体抗体脑炎诊断与治疗临床实践指南(2024)”(简称本指南),以期提高儿童NMDARE诊疗的规范性及科学性,指导我国儿童神经科､神经内科､儿科等相关医务工作者临床实践｡
一､指南制订过程及方法
1.指南制订的发起:本指南由中华医学会儿科学分会神经学组联合中华儿科杂志编辑委员会于2023年7月发起,中华医学会杂志社指南与标准研究中心提供方法学支持｡
2.资金来源与作用:由中南大学湘雅医院学科建设经费支持,用于承担指南制订过程中的文献检索､证据评价以及共识会议等费用｡
3.指南的注册与计划书撰写:本指南在国际实践指南注册平台(practice guideline registration for transparency,PREPARE)进行注册(注册号:PREPARE-2023CN559)｡计划书可通过该平台获取｡
4.指南使用者和目标人群:本指南供我国各级医疗机构的小儿神经科､神经内科､儿科等医务人员使用｡指南的目标人群为<18岁拟诊或确诊NMDARE的患儿｡
5.指南制订小组:本指南制订工作组由专家组､方法学组､秘书组构成｡(1)专家组由65名儿童神经科和神经内科专家组成,对指南全文进行审阅和定稿｡其中15名核心专家(包括13名儿童神经科专家和2名神经内科专家)的主要职责:①确定指南主题､范围和优先关注的临床问题;②对临床问题进行证据评价,撰写初稿;③根据指南方法学组的反馈对推荐意见､初稿进行修改;④通过德尔菲法对推荐意见进行投票并达成共识｡(2)方法学组由2名循证医学专家和指南方法学家组成｡主要职责:①确定适用于本指南的证据评价和推荐意见形成的方案;②进行方法学培训,明确证据检索和评价方法及撰写规范｡(3)秘书组主要职责:①协调､组织会议;②收集分析利益冲突声明表,管理利益冲突;③专家访谈,收集整理临床问题;④在方法学组指导下对临床问题进行初步文献检索;⑤初拟推荐意见,收集､整理专家意见｡
6.利益冲突声明和管理:参与本指南制订的相关人员均需要填写利益冲突声明表并披露与本指南制订相关的利益冲突,当自身利益冲突发生变化时需要及时更新利益冲突声明表｡秘书组收集并分析所有的利益冲突声明表后,对相关人员的利益冲突进行管理｡原则上,与本指南存在严重利益冲突的人员不得参与指南制订的任何环节;存在不严重利益冲突的人员可以参与指南内容的讨论并提供相关专业知识,避免参与推荐意见的投票;不存在利益冲突的人员可以参与指南的制订,就推荐意见进行投票并参与指南全文的撰写｡
7.临床问题的遴选:秘书组对中华医学会儿科学分会神经学组成员开展专家访谈,共收集整理21个儿童NMDARE临床实践相关问题;通过问卷调查及专家讨论法,最终遴选出本指南拟解决的11个临床问题;有关儿童NMDARE重叠髓鞘少突胶质细胞糖蛋白抗体相关疾病的临床问题见“儿童髓鞘少突胶质细胞糖蛋白抗体相关疾病临床实践指南(2023)”[3],有关NMDARE诊断的临床问题见“中国自身免疫性脑炎诊治专家共识”[2],本指南不再涉及｡
8.文献检索:专家组构建问题遵循临床研究设计时使用“PI(E)CO”原则,P为研究对象(participants);I(E)为干预(interventions)或暴露(exposures);C为比较(comparisons);O为预后(outcomes)｡根据确定的临床问题,秘书组系统检索PubMed､EMBASE(Ovid)､Cochrane Central Register of Controlled Trials(CENTRAL)､中国生物医学数据库､中国知网数据库､中文科技期刊数据库(维普)和万方知识数据服务平台数据库,限定语言为中英文,检索时间为建库至2023年8月31日｡纳入标准:系统评价､Meta分析､网状Meta分析､随机对照试验(randomized controlled trial,RCT)､队列研究､病例对照研究及病例系列研究等｡研究对象为NMDARE,研究主题为NMDARE的临床表现､诊断､治疗及预后｡排除标准:主题不符､不能获得全文､非中英文文献等｡
9.文献筛选及数据提取:针对每个临床问题,均由2~3名秘书组成员按照标题､摘要和全文的顺序,进行独立文献筛选,完成筛选后秘书组进行共同核对,若文献筛选过程中存在分歧,则通过共同讨论并咨询方法学组成员解决｡每个临床问题的相关信息和纳入文献的基本信息由2~3名核心专家组成员独立进行提取并集中核对,过程中出现任何分歧均通过共同讨论或咨询方法学组成员解决｡
10.证据评价与分级:在方法学组指导下,专家组运用系统评价偏倚风险评价工具(a measurement tool to assess systematic reviews,AMSTAR)2对纳入的系统评价和(或)Meta分析进行偏倚风险评价;用Cochrane偏倚风险评价工具(risk of bias,ROB)2.0评价RCT;用纽卡斯尔-渥太华量表(Newcastle-Ottawa scale,NOS)评价队列研究和病例对照研究;用澳大利亚循证卫生保健中心(Joanna Briggs Institute,JBI)量表评价病例系列研究｡采用英国牛津大学循证医学中心分级系统对推荐意见的证据质量以及推荐强度进行分级[4],标准详见表1｡评价过程由2名专家独立完成并核对结果,若存在分歧,则通过共同讨论或咨询方法学组成员解决｡
11.推荐意见形成:秘书组对每个临床问题的所有证据进行整理,清晰呈现研究类型和证据质量,制作详细的证据总结表,并结合中国患者及监护人价值观､偏好､经济成本和利弊平衡等其他因素,初拟推荐意见｡推荐意见调研结果根据核心专家共识度进行划分,共识度≥70%即可认为达成共识;若共识度<70%且≥50%,则认为未达成共识,需要指南制订小组就未达成共识的推荐意见进行讨论后修改,修改后的推荐意见需要重新进行德尔菲调研直至达成共识或删除;若共识度<50%,则剔除该推荐意见｡核心专家组成员于2024年4月12日通过1轮德尔菲法,就全部推荐意见达成共识｡
12.指南撰写与发布:专家组根据达成共识的推荐意见和国际实践指南报告规范(reporting items for practice guidelines in healthcare,RIGHT)撰写指南全文,并交由外审专家评审｡根据外审专家的反馈意见,核心专家组负责对指南进行修订和完善,确定指南终稿并投稿｡
13.指南传播与更新:指南发布后将有计划地在全国范围内组织学术会议进行指南的传播,并组织儿科及神经内科等相关领域医务工作者学习指南相关内容｡同时,也将定期进行文献检索和评估,并根据证据更新情况对指南进行更新,其过程将参考相应的更新方法和流程｡
二､关键定义
1.涉及年龄的相关定义:儿童指年龄28日龄至<18岁;婴幼儿指年龄28日龄至<3岁;青春期指女童年龄11~<18岁､男童年龄12~<18岁;成人指年龄≥18岁[5]｡
2.一线免疫治疗反应不佳:开始一线免疫治疗后14d无明确功能改善,儿童改良Rankin评分量表(modified Rankin scale,mRS)评分≥4分且无下降[6]｡
3.重症NMDARE:具有下列9项表现中的任意1项:(1)入住重症监护病房;(2)需要气道支持;(3)出现可能危及生命的自主神经功能障碍;(4)出现严重运动障碍的合并症,可能导致受伤和(或)不能下床;(5)其他需要持续性全天候照护和(或)生活不能自理的情况;(6)有自杀想法或自残行为等危及生命的精神症状;(7)不能交流;(8)癫痫持续状态或反复需要急救药物终止癫痫发作;(9)出现严重神经功能障碍(mRS评分≥4分)[6]｡
4.难治性NMDARE:开始重复一线和(或)二线免疫治疗及肿瘤切除(如存在肿瘤)治疗后1~3个月,仍没有明确功能改善且mRS评分仍≥4分[6-8]｡
5.维持免疫治疗:长期(≥6个月)持续进行免疫治疗[7]｡
6.复发:指临床表现持续好转或稳定1个月后,已经好转的临床症状恶化或出现新的症状或功能性病变,持续1周以上的时间(危及生命的症状可短于1周),无法用药物不良反应或并发症解释[6]｡
三､指南推荐意见及依据
哪些关键临床特征提示儿童患NMDARE?
推荐意见1:既往健康儿童,急性或亚急性(3个月以内)出现精神行为异常､癫痫发作､口面部和(或)其他部位运动障碍,伴有缄默和(或)其他语言障碍､意识障碍､失眠､发热､记忆障碍等多种症状时,应警惕NMDARE,建议进行脑脊液和血清NMDAR抗体检测(证据等级3b,推荐强度B)｡
推荐意见2:青春期前患儿较少发现幻觉､妄想等精神分裂症状,当急性或亚急性出现激惹不安､运动障碍､语言障碍时,也应注意排查NMDARE,完善相关抗体检测(证据等级4,推荐强度C)｡
一项基于个体数据的系统评价(283例,均为儿童)显示,NMDARE患儿常见症状是癫痫发作(63.3%)和锥体外系症状(63.3%);脑电图异常和症状波动正相关(OR=2.51,95%CI1.20~5.22),头部磁共振成像异常和妄想正相关(OR=2.95,95%CI1.25~6.94)且和攻击行为负相关(OR=0.47,95%CI0.23~0.97)[9](证据等级4)｡一项回顾性研究(66例,其中儿童40例､成人26例)显示,NMDARE患儿相比成人患者,在临床表现方面,入院病情更重(mRS平均得分4比2分,P<0.05),更常出现发热(47.5%比6.8%,P<0.05)和上呼吸道感染(38.4%比12.5%,P<0.05)的前驱表现,更常见意识模糊(100.0%比0,P<0.05)､缄默(90.5%比15.0%,P<0.05)､口面部运动障碍(77.5%比15.4%,P<0.05)､舞蹈手足徐动症(32.5%比7.6%,P<0.05)､局灶性癫痫发作(72.5%比19.0%,P<0.05)和吞咽困难(62.5%比11.5%,P<0.05)等症状,更少出现情绪不稳(45.0%比76.0%,P<0.05)､紧张(15.0%比57.6%,P<0.05)和头痛(65.0%比92.0%,P<0.05)等症状;在辅助检查方面,相比成人患者,患儿脑电图更少见极度δ刷,但更常见局灶痫性放电或慢波活动(P<0.05),并且头颅正电子发射计算机断层显像异常比例更低(26.9%比36.5%,P<0.05);在诱因方面,相比成人患者,患儿继发于病毒性脑炎比例更高(35.0%比7.7%,P<0.05),继发于畸胎瘤比例更低(4.5%比27.2%,P<0.05)[10](证据等级3b)｡一项系统评价(432例,其中儿童153例､成人279例)显示,儿童与成人患者相比,首发症状更常见癫痫发作(54.4%比22.9%,P<0.05),而非精神症状(45.6%比70.3%,P<0.05),并且更少见合并肿瘤(9.1%比27.0%,P<0.05)､更少出现脑脊液淋巴细胞增高(49.0%比63.0%,P<0.05);不良预后也相对较少(改善不佳或死亡占比4.0%比12.0%,P<0.05)[11](证据等级4)｡
一项系统性综述(167例,其中青春期93例,青春期前74例)显示,青春期前和青春期患儿相比,更常出现运动障碍､语言障碍,较少出现定向障碍或意识模糊[5](证据等级4)｡一项系统性综述(544例,其中252例提供了具体精神症状,包括青春期前49例､青春期和成人患者203例)显示,NMDARE青春期前患儿,相比青春期和成人患者,精神症状更明显(坐立不安和过多肢体活动伴焦虑),少见精神病性障碍(幻觉､妄想､思维和行为与现实相脱离等)[12](证据等级4)｡
哪些关键临床特征提示儿童病毒性脑炎继发NMDARE,需要进行NMDAR抗体检测?
推荐意见3:NMDARE可继发于多种病毒性脑炎,包括单纯疱疹病毒(herpes simplex virus,HSV)脑炎(HSV encephalitis,HSE)､流行性乙型脑炎(简称乙脑)｡当儿童确诊病毒性脑炎后数周至数月,出现新发或恶化的运动障碍或意识障碍､精神行为异常､自主神经功能障碍等神经精神症状,不能用基础疾病(HSV或乙脑病毒感染)或其他原因(药物不良反应､后遗症等)解释时,需警惕继发NMDARE可能,建议进行NMDAR抗体检测(证据等级3b,推荐强度B)｡
推荐意见4:≤4岁HSE患儿是继发NMDARE的高危人群,当出现舞蹈手足徐动症､新发或恶化的意识障碍时,即使癫痫发作好转,仍需高度警惕继发NMDARE可能,建议进行血清和脑脊液NMDAR抗体检测(证据等级3b,推荐强度B)｡
推荐说明:HSE继发NMDARE的发生率为17.6%~35.3%[13-14],乙脑继发NMDARE的发生率为4.7%~10.2%[15-16]｡相较于单纯NMDARE,继发于病毒性脑炎的患儿预后更差｡HSE起病3周内在脑脊液和(或)血清检测到NMDAR抗体对诊断有提示意义,如为阴性结果,必要时可在HSE起病1~2个月复查｡
一篇包括前瞻性和回顾性的队列研究发现,≤4岁和>4岁患儿相比,继发AE中NMDARE占比更高(89.0%比61.0%,P<0.05),AE发生更早(HSE到AE间隔中位时间26比43d,P<0.05),特征表现为舞蹈手足徐动症(100.0%比0,P<0.05),常见表现为意识障碍(96.0%比23.0%,P<0.01)和癫痫发作(56.0%比23.0%,P<0.01),随访1年时预后更差(mRS中位得分4比2分,仍有癫痫发作的患者比例63.0%比13.0%,均P<0.01)[13]｡相比其他神经元表面未知抗体AE,NMDARE患儿起病年龄更小(中位年龄2.2比56.0岁,P<0.05),更常出现舞蹈手足徐动症(56.0%比20.0%,P<0.01)､意识障碍(65.0%比33.0%,P<0.01)､自主神经功能障碍(35.0%比0,P<0.01)和精神行为异常(15/19比3/12,P<0.01)｡此外,HSE起病3周时检测到自身抗体对AE诊断有提示意义(OR=11.5,95%CI2.70~48.80,P<0.05)｡
在HSE起病2个月内检测NMDAR抗体,其灵敏度､特异度､阳性预测意义和阴性预测意义在整体队列中分别为64.0%､95.0%､82.0%和88.0%,但在≤4岁组更高,均为100.0%｡值得注意的是,少数患者HSE后21~180d检出脑脊液或血清NMDAR抗体,但并未出现AE临床表现(证据等级3b)｡
一篇病例对照研究(17例患儿,其中6例HSE继发NMDARE､11例单纯NMDARE)显示,HSE继发NMDARE相比单纯NMDARE患儿,起病年龄更小(平均年龄3.0比12.9岁,P<0.05),首发症状常见癫痫发作(83.0%比55.0%,P<0.05)而无精神行为异常(0比91.0%,P<0.05)或运动障碍(0比9.0%,P<0.05);疾病高峰期时,HSE继发NMDARE患儿癫痫发作比例增加,并且出现精神行为异常和运动障碍,和单纯NMDARE患儿相比,癫痫发作更常见(100.0%比73.0%,P<0.05),而精神行为异常(50.0%比100.0%,P<0.05)､运动障碍(50.0%比73.0%,P<0.05)均更少见;随访发现,HSE继发NMDARE和单纯NMDARE患儿中均有50.0%存在持续性精神行为异常,但前者更常合并运动障碍(50.0%比18.0%,P<0.05)和癫痫发作(33.3%比18.0%,P<0.05)[14]｡HSE继发NMDARE相比单纯NMDARE恢复均更差(HSE继发NMDARE疾病高峰期mRS评分中位得分比末次随访为4比2分,单纯NMDARE为4比1分,均P<0.05)(证据等级3b)｡
一项病例对照研究(162例患儿,其中20例乙脑继发NMDARE､142例单纯NMDARE)显示,乙脑继发NMDARE时间为29(25,32)d(范围16~51d),初始症状常见为精神行为异常(25.0%)和运动障碍(25.0%),NMDARE病程中最常见症状为运动障碍(85.0%);≤4岁的患儿和>4岁患儿相比,前者舞蹈手足徐动症(6/6比3/14,P<0.05)和癫痫发作(4/6比1/14,P<0.05)更常见,后者精神行为异常(3/6比11/14,P<0.05)和自主神经功能障碍(0/6比6/14,P<0.05)更常见[16]｡与单纯NMDARE相比,乙脑继发NMDARE患儿更常出现意识障碍(50.0%比18.3%,P<0.05)和自主神经功能障碍(30.0%比9.9%,P<0.05),但精神行为异常(70.0%比90.8%,P<0.05)和癫痫发作(25.0%比68.3%,P<0.05)均相对少见｡相比单纯NMDARE,乙脑继发NMDARE患儿的治疗效果和预后均更差(免疫治疗后4周评估有改善的患儿比例35.0%比73.0%,1年随访时mRS中位得分1比0分,均P<0.05)(证据等级3b)｡
哪些关键临床特征提示NMDARE患儿合并肿瘤风险增加,需要进行肿瘤排查?
推荐意见5:儿童NMDARE中,如为女性,或青春期,或病程中出现无前驱感染的发热,或神经精神症状以精神行为异常､意识障碍为主要表现,或出现心律失常､中枢性低通气甚至需要重症监护或呼吸机辅助通气以及脑脊液和血清NMDAR抗体滴度均显著升高时,需要警惕合并肿瘤(多见于畸胎瘤),建议进行肿瘤排查(证据等级2b,推荐强度B)｡
推荐说明:NMDARE患儿中2.8%~17.7%合并肿瘤,80.0%以上为卵巢畸胎瘤[9]｡
一项系统评价(1526例,其中儿童707例､成人819例)显示,NMDARE合并肿瘤发生率成人高
于儿童(36.2%比13.3%,P<0.05),女性高于男性(31.6%比8.4%,P<0.05)[17](证据等级2b)｡一项系统评价[283例患儿,年龄(10.8±5.7)岁]进行以肿瘤存在为标准变量的多变量Logistic回归分析,发现青春期(OR=1.25,95%CI1.11~1.40,P<0.05)和精神行为异常(OR=3.33,95%CI1.39~7.94,P<0.05)与合并肿瘤均呈正相关,睡眠障碍(OR=0.33,95%CI0.11~0.94,P<0.05)和口面部运动障碍(OR=0.37,95%CI0.15~0.94,P<0.05)与合并肿瘤均呈负相关(均P<0.05)[9](证据等级4)｡
一项回顾性研究(108例,其中儿童32例､成人76例)显示,相比单纯NMDARE,合并卵巢畸胎瘤时更常出现发热(OR=3.06,95%CI1.18~7.99,P<0.05)､意识障碍(OR=2.52,95%CI1.04~6.10,P<0.05)､心律失常(OR=2.96,95%CI1.02~8.64,P<0.05)､中枢性低通气(OR=8.49,95%CI3.16~22.80,P<0.05),并且需要呼吸机辅助呼吸(OR=8.49,95%CI3.16~22.80,P<0.05)和重症监护(OR=5.17,95%CI2.07~22.80,P<0.05)的比例均更高[18](证据等级3b)｡一项队列研究(250例,未区分儿童和成人)显示,相比单纯NMDARE,合并畸胎瘤时患者脑脊液和血清NMDAR抗体滴度均显著增高(脑脊液1∶395比1∶110,血清1∶552比1∶164,均P<0.05),血清NMDAR抗体阳性率更高(93.8%比80.4%,P<0.05)[19](证据等级2b)｡
诊断NMDARE是否要同时送检脑脊液和血清NMDAR抗体?
推荐意见6:诊断NMDARE建议同时送检脑脊液和血清NMDAR抗体,条件受限时,优先送检脑脊液NMDAR抗体(证据等级2b,推荐强度B)｡
推荐说明:相比血清标本,脑脊液中NMDAR抗体灵敏度更高,抗体滴度变化和复发相关性更好｡部分患者临床治愈后仍在数年内可测得脑脊液和(或)血清NMDAR抗体阳性,不能以此作为强化免疫治疗的依据｡目前有不同技术可用于诊断神经元细胞表面抗体,其中基于细胞底物的实验法极大程度上还原了抗原结构,特异性和敏感性均受到认可,用于确诊实验[19]｡
一项未区分儿童和成人的队列研究显示,脑脊液中NMDAR抗体灵敏度高于血清(100.0%比85.6%,P<0.05),但两种标本NMDAR抗体特异度均为100.0%;脑脊液滴度变化与复发的相关性好于血清滴度变化(14/19比7/16,P<0.05)[19](证据等级2b)｡
一线免疫治疗的治疗方案和时机?
推荐意见7:当就诊时无明确治疗禁忌,确诊患儿应尽快开展一线免疫治疗,疑似诊断患儿初步排除感染性脑炎后也应尽快开展一线免疫治疗(证据等级2a,推荐强度B)｡一线免疫治疗可使用皮质类固醇(首选静脉注射甲泼尼龙)､静脉注射人免疫球蛋白(intravenous immunoglobulin,IVIG)或皮质类固醇联合IVIG,重症NMDARE患儿可使用血浆置换治疗(证据等级3b,推荐强度B)｡
推荐说明:NMDARE起病15d内开展免疫治疗和良好预后相关,30d内仍未开展免疫治疗和不良预后相关,故在就诊时无明确治疗禁忌证的前提下,确诊及疑似患儿需尽快给予一线免疫治疗｡目前常用一线免疫治疗药物依次为甲泼尼龙(无药时可使用地塞米松､泼尼松等其他皮质类固醇替代)20~30mg/(kg·d)(最大剂量1g/d),静脉滴注,3~5d;IVIG总量2g/kg,静脉滴注,分2~5d用完;单重或双重血浆置换,5~7次,7~10d完成[20]｡目前临床实践中儿童NMDARE一线免疫治疗方案最常使用静脉注射甲泼尼龙(同时或序贯)联合IVIG,相比成人更少使用血浆置换治疗(仅在部分重症患儿中使用)｡
一项回顾性研究(80例患儿)显示,症状完全恢复组和不完全恢复组相比,开始一线免疫治疗更早(发病后至开始免疫治疗的中位时间15比21d,P<0.05)[21](证据等级3b)｡
一项队列研究(19例患儿)显示,IVIG(无论是否联用甲泼尼龙治疗)与单独使用甲泼尼龙治疗相比,NMDARE患儿在6个月和12个月随访时mRS评分均下降(均P<0.05)[22](证据等级2b)｡
一项前瞻性研究(40例,其中儿童7例､成人33例)纳入甲泼尼龙和(或)IVIG治疗至少10d后仍无临床改善的NMDARE患者,根据是否进行血浆置换分2组,研究发现在发病的第1个月和第2个月,血浆置换组与非血浆置换组相比,病情好转(mRS评分下降)的患者比例均更高(第1个月31.6%比4.8%,第2个月63.2%比19.0%,均P<0.05)[23](证据等级3b)｡
二线免疫治疗的药物选择和时机?
推荐意见8:二线免疫治疗首选药物推荐利妥昔单抗(证据等级2a,推荐强度B),也可选择环磷酰胺;对一线免疫治疗反应不佳者,应尽快开展二线免疫治疗(证据等级2a,推荐强度B)｡
推荐说明:NMDARE二线免疫治疗药物包括利妥昔单抗和环磷酰胺,前者在NMDARE患儿中更为常用｡利妥昔单抗治疗剂量和疗程为每剂750mg/m2(最大剂量1000mg),静脉滴注,并于2周后重复1剂,共2次;或每剂375mg/m2,静脉滴注,每周1次,共4周｡环磷酰胺治疗剂量和疗程为起始剂量500~1000mg/m(2最大剂量1500mg),静脉滴注,每个月1次,持续最长6个月[2]｡
一项回顾性研究(577例,其中儿童212例､成人365例)显示,初始免疫治疗及肿瘤切除后4周仍治疗反应不佳时,积极开展二线免疫治疗和远期良好结局相关(OR=2.69,95%CI1.24~5.80,P<0.05)[7](证据等级2b)｡一项基于个体病例数据的Meta分析纳入开展二线免疫疗法的患者486例(其中儿童229例､成人257例),研究发现起病超过60d开展二线免疫治疗相比更早开展,NMDARE患者随访1年时的不良预后发生率更高(66.7%比21.7%,P<0.05);二线免疫治疗中利妥昔单抗和起病2年内非复发病程相关(OR=0.17,95%CI0.05~0.42,P<0.05)[17](证据等级2a)｡
升级二线免疫治疗药物的选择和时机?
推荐意见9:考虑难治性NMDARE时,建议升级二线免疫治疗,药物推荐托珠单抗(证据等级2b,推荐强度B)｡
推荐说明:NMDARE升级二线免疫治疗包括托珠单抗等[24]｡根据我国目前的临床实践,推荐托珠单抗治疗方案为体重<30kg每剂12mg/kg,体重≥30kg每剂8mg/kg,最大剂量800mg,静脉滴注,每个月1次｡研究显示开展免疫治疗的1个月内使用托珠单抗,患者可获得更好的临床改善[24]｡在部分中心的临床实践中发现二线免疫治疗1个月后mRS评分仍≥3分时,使用托珠单抗治疗的获益可能大于风险,但有待高质量的临床研究进一步证实｡
一项前瞻性队列研究纳入78例患者,年龄(27.4±13.4)岁,具体年龄分布不详,用一种新的AE临床评定量表评分对使用不同治疗方案的患者病情进行评估,基础治疗方案包括皮质类固醇+IVIG+利妥昔单抗,相比基础治疗方案组,托珠单抗+基础治疗方案组AE临床评定量表评分更低(F=-1.009,95%CI1.60~0.42,P<0.05),提示使用托珠单抗患者临床预后更好｡该研究中添加托珠单抗治疗的时间是从免疫治疗开始后36(14,64)d,平均使用4次[24](证据等级2b)｡
维持免疫治疗的时机和药物选择?
推荐意见10:不建议常规开展维持免疫治疗,NMDARE复发患儿可使用IVIG进行维持免疫治疗(证据等级2a,推荐强度B);也可考虑使用吗替麦考酚酯､硫唑嘌呤､甲氨蝶呤(证据等级4,推荐强度C)｡
推荐说明:长期免疫维持治疗在临床实践中并非常规应用,我国儿童NMDARE多中心队列研究(386例)显示仅4.7%患儿接受此治疗[25]｡相关治疗药物和方案包括IVIG总量1~2g/kg静脉滴注,分1~5d完成,每个月重复1次;吗替麦考酚酯每剂600mg/m(2最大剂量不超过1g/次)口服,2次/d;硫唑嘌呤每剂1~3mg/(kg·d)(最大剂量150mg/d)口服,分2~3次给药;甲氨蝶呤每剂10mg/m2口服,每周1次,或每剂10mg鞘内注射,每周1次｡
一项基于个体病例数据的Meta分析(1526例,其中儿童707例､成人819例)中,410例患者被纳入预测复发模型(复发182例),结果显示IVIG治疗≥6个月和起病2年内无复发相关(OR=0.16,95%CI0.07~0.33,P<0.05),但维持长期(≥6个月)皮质类固醇､吗替麦考酚酯､硫唑嘌呤并未发现与更好预后及减少复发有关(均P>0.05)[17](证据等级2a)｡
一项系统评价纳入了87例接受长期维持免疫治疗的NMDARE患儿,治疗方案包括吗替麦考酚酯[45例(52.0%)]､硫唑嘌呤[24例(27.6%)]､甲氨蝶呤[13例(15.0%)]和上述方案组合[5例(6.0%)],结果显示相比治疗前,接受长期维持免疫治疗后,末次随访时病情好转且复发减少(mRS中位得分1比5分,中位年复发率0比0.4次/年,均P<0.05)[26](证据等级4)｡
儿童病毒性脑炎继发NMDARE是否需要调整免疫治疗方案?
推荐意见11:不建议调整病毒性脑炎(HSE或者乙脑)继发NMDARE患儿的免疫治疗方案(证据等级4,推荐强度C)｡
推荐说明:目前尚无证据表明免疫治疗会增加儿童HSE､乙脑复发风险｡
一项回顾性研究纳入15例HSE继发NMDARE患儿发现免疫治疗后无HSE复发(证据等级4)[27]｡
一项病例对照研究纳入了20例乙脑继发NMDARE患儿,均接受了皮质类固醇和IVIG治疗,1例接受利妥昔单抗,所有患儿均无乙脑复发[16](证据等级4)｡
哪些危险因素提示儿童NMDARE预后不佳?
推荐意见12:如果儿童NMDARE继发于病毒性脑炎､起病年龄<2岁､起病初期病情严重(mRS评分较高或症状复杂或需要入住重症监护病房)､初始免疫治疗延误,提示预后不佳,可能遗留不同程度残障或长期神经精神功能障碍,需加强日常活动能力训练､心理或行为治疗等干预措施(证据等级2b,推荐强度B)｡
推荐说明:NMDARE患儿预后评价主要指标为mRS评分,由于患儿可长期存在神经精神功能障碍,近年来神经精神评估越来越受到重视｡
一项纳入111例儿童NMDARE的回顾性队列研究显示,与不良预后(终点mRS评分为4~6分)相关的独立危险因素包括住院时间长(OR=1.15,95%CI1.07~1.23,P<0.05)､病初mRS评分>3分(OR=13.52,95%CI1.64~111.70,P<0.05)､既往存在其他基础疾病(OR=7.08,95%CI1.28~39.21,P<0.05)､血管周围病变(OR=11.02,95%CI1.22~99.99,P<0.05)[28](证据等级2b)｡另一项纳入273例NMDARE患儿的回顾性队列研究显示,与不良预后(终点mRS评分3~5分)相关的独立危险因素包括起病年龄小(OR=0.84,95%CI0.72~0.99,P<0.05)､病毒性脑炎诱发(OR=9.88,95%CI1.88~51.94,P<0.05)以及入住重症监护病(OR=5.92,95%CI1.28~27.41,P<0.05)[29](证据等级2b)｡
一项纳入81例NMDARE患儿的队列研究显示,末次随访时(起病超过2年),45.7%(37/81)存在认知障碍,69.6%(48/69)存在学习困难,80.2%(65/81)需要康复训练,54.8%(34/62)需要心理或精神治疗,该研究发现诊断NMDARE时临床症状复杂多样的患儿更容易存在精神缺陷(P<0.05),异常脑电图包括弥漫性慢波､阵发性放电和长期学习困难相关(P<0.05),需接受二线免疫治疗的患儿更容易出现长期学习困难(P<0.05)[30](证据等级2b)｡
哪些危险因素与儿童NMDARE复发相关?
推荐意见13:儿童NMDARE患者如果为青春期起病､女性､治疗延迟､合并中枢神经系统脱髓鞘疾病､髓鞘少突胶质细胞糖蛋白(myelin-oligodendrocyte glycoprotein,MOG)抗体阳性､脑脊液NMDAR抗体持续数年阳性或随访发现血清NMDAR抗体滴度上升,需警惕复发风险,加强临床随访(证据等级2a,推荐强度B)｡
推荐说明:NMDARE患儿复发率为7.0%~36.4%,多数发生于起病2年内[17,25,29-30]｡Meta分析显示[17],青春期起病是复发增加的危险因素(OR=2.18,95%CI1.18~4.15,P<0.05),使用利妥昔单抗作为二线免疫治疗(OR=0.17,95%CI0.05~0.42,P<0.05)和第一次事件起使用IVIG治疗≥6个月(OR=0.16,95%CI0.07~0.33,P<0.05)均与无复发性病程相关(证据等级2a)｡一项纳入386例儿童NMDARE的多中心回顾性研究中复发27例,结果显示女性(OR=2.732,95%CI1.01~7.40,P<0.05)和未接受二线或重复一线免疫治疗(OR=5.221,95%CI1.10~25.50,P<0.05)均是复发的独立危险因素[25](证据等级3b)｡一项纳入273例儿童NMDAR的回顾性病例对照研究中复发24例,研究显示合并中枢神经系统脱髓鞘疾病是复发的独立危险因素(OR=5.88,95%CI1.66~20.84,P<0.05)[29](证据等级3b)｡一项系统性综述显示,合并MOG抗体阳性的NMDAR患者更容易复发(OR=5.63,95%CI1.75~18.09,P<0.05)[31](证据等级3b)｡一项前瞻性单中心队列研究显示,治疗延迟与复发相关(P<0.05)[32](证据等级2b)｡一项回顾性研究显示,起病12个月后脑脊液NMDAR抗体持续阳性者相比抗体转阴者复发概率高(23.0%比7.0%,P<0.05)[33](证据等级3b)｡一项回顾性研究表明,相比未复发组复发组中更容易出现血清NMDAR抗体滴度上升(8/12比2/19,P<0.05)[34](证据等级3b)｡
四､局限性及展望
本指南纳入部分证据难以区分儿童及成人患者,主要由于儿童作为特殊群体,临床研究的设计和执行面临更多困难与挑战;目前针对NMDARE患儿的免疫治疗时机及方案缺乏高质量研究证据,使得建立基于证据的最佳治疗建议变得复杂,期待未来开展更多儿童NMDARE的前瞻性､多中心的临床研究,在免疫治疗的时机､方案等方面为临床实践提供更多高质量的证据参考｡指南专家组将根据国内外儿童NMDARE相关领域最新研究进展,在3年后对本指南进行更新修订｡
执笔 何芳 尹飞 彭镜 姜玉武 周水珍 方方 孙丹
指南专家组(以单位和姓氏拼音为序):安徽医科大学第一附属医院(吴德);北京大学第一医院(季涛云a､姜玉武a);北京大学人民医院(郭静竹､秦炯);重庆医科大学附属儿童医院(洪思琦､蒋莉a);复旦大学附属儿科医院(王艺､郁莉斐､周水珍a);福建医科大学附属协和医院(胡君);海南省人民医院(阙利双);河北省沧州市人民医院(王荣);河南省人民医院(高丽);华中科技大学同济医学院附属同济医院(刘艳);华中科技大学同济医学院附属武汉儿童医院(刘智胜､孙丹a);广东省人民医院(翟琼香);广西医科大学第一附属医院(韩蕴丽);广州市妇女儿童医疗中心(李小晶､杨思达);吉林大学白求恩第一医院(梁建民a);江西省儿童医院(吴华平);解放军总医院(杨光､邹丽萍);兰州大学第二医院(陈永前);南京医科大学附属儿童医院(郑帼);内蒙古医科大学附属医院(杨光路);宁夏回族自治区人民医院(卞广波);青海省妇女儿童医院(王守磊);山东大学齐鲁医院(李保敏､孙若鹏);山西省儿童医院(韩虹);上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心(王纪文);上海交通大学医学院附属新华医院(李玲);深圳市儿童医院(廖建湘);首都儿科研究所附属儿童医院(杨健､张建昭a);首都医科大学附属北京儿童医院(方方a､任晓暾a);首都医科大学附属北京儿童医院黑龙江医院(王春雨);四川大学华西第二医院(甘靖､罗蓉);苏州大学附属儿童医院(张利亚);天津市儿童医院(张玉琴);西安交通大学第二附属医院(黄绍平､周戬平);西藏自治区人民医院(赵蓉);新疆维吾尔自治区儿童医院(孙岩);新乡医学院第三附属医院(韩金芬､王家勤);云南省第一人民医院(汤春辉);浙江大学医学院附属儿童医院(高峰);郑州大学第一附属医院(禚志红);中国医科大学附属盛京医院(王华a､张俊梅);中南大学湘雅医院(陈锶a､邓小鹿､何芳a､李静a､毛蕾蕾､彭镜a､羊蠡､尹飞a);遵义医科大学附属医院(田茂强);a为核心专家
指南方法学组:兰州大学健康数据科学研究院兰州大学循证医学中心世界卫生组织指南实施与知识转化合作中心(陈耀龙､王旭)
指南秘书组:中南大学湘雅医院(韩洋､曹小双､潘邹､熊娟､陈施梦､张展维､贺海兰､王晓乐);北京大学第一医院(张捷)
利益冲突 作者声明不存在利益冲突
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