《Brain Sciences》杂志 2024 年10月 25日在线发表加拿大Toronto Western Hospital, University of Toronto的Ruth Lau , Enrique Gutierrez-Valencia, Anna Santiago ,等撰写的《手术切除后立体定向放射外科（S+SRS）与单独SRS治疗大的后颅窝脑转移瘤：结果和指导治疗方式选择的因素的比较分析。Surgical Resection Followed by Stereotactic Radiosurgery (S+SRS) Versus SRS Alone for Large Posterior Fossa Brain Metastases: A Comparative Analysis of Outcomes and Factors Guiding Treatment Modality Selection》（doi: 10.3390/brainsci14111059.）。
1背景/目的：
大约20%的癌症患者会发生脑转移瘤（BrMs），其中15-25%发生在后颅窝（PF）。尽管全身治疗的有效性正在增加，手术后立体定向放射外科（S+SRS）与明确的SRS治疗仍然是治疗的主流。考虑到PF内的空间限制，该部位的BrM患者发生脑干压迫、脑积水、脑疝、昏迷和死亡的风险更高。然而，仍不清楚采用S+SRS与明确SRS治疗大的PF BrMs的标准。
大约五分之一被诊断为癌症的患者在其疾病过程中发生脑转移瘤（BrMs）。其中，后颅窝（PF）约占15-25%。
尽管具有中枢神经系统（CNS）活性的全身药物越来越多，但BrMs的治疗主要围绕局部途径，如手术和放疗。
对于数目有限的BrMs患者，目前的治疗方式主要包括手术联合瘤腔立体定向放射外科（S+SRS）或明确立体定向放射外科（SRS）。手术有助于组织诊断并改善症状性肿块占位效应。
大的后颅窝脑转移瘤（PF-BrMs）定义为直径≥2cm或体积≥4cc，其最佳治疗策略仍不确定。这一患者群体的临床决策具有挑战性，因为关于S+SRS组与单独SRS组比较疗效的现有证据有限。关于大型PF -BrM的最佳治疗策略的数据缺乏。考虑到PF的解剖特殊性，高达8%的该部位BrM患者由于第四脑室受压而有发生急性阻塞性脑积水的风险，如果不加以有效处理，可能导致快速昏迷和死亡。颅内压升高、身体不协调、步态不平衡等症状在这些患者中也很常见。
本研究旨在确定相关参数，以帮助临床医生确定是否在治疗PF-BrMs时使用S+SRS或单独使用SRS，并评估这两个队列之间的比较结果。
2方法：
我们回顾了一个前瞻性注册数据库（2009年至2020年），并确定了64例接受SRS或S+SRS治疗的大的PF BrMs（≥4cc）患者。分析临床及影像学参数。两个终点分别是总生存期（OS）和局部失败期（LF）。
回顾前瞻性注册数据库（从2009年到2020年），确定了所有接受SRS或S+SRS治疗的18岁及以上大BrMs（≥4cc）患者。
手术在多伦多西部医院进行，SRS在玛格丽特公主癌症中心进行。本研究得到了当地大学健康网络（UHN）机构研究伦理委员会的批准。
分析临床及影像学参数。我们检查了两个终点：总生存期（OS）和局部失效（LF）。
2.1. 治疗
在任何治疗之前，所有病例都在我们的多学科BrM诊所与神经外科和放射肿瘤学团队代表进行了讨论。患者分为两组：S+SRS治疗组和仅SRS治疗组。
具有良好KPS、较大PF BrMs和脑积水的有症状的年轻患者更适合S+SRS。相反;KPS较低、PF BrMs较小、BrMs数目较多的无症状老年患者适合仅SRS。
在S+SRS组中，手术在大学健康网络（UHN）进行，随后在手术干预后2-4周给予辅助SRS，并分1-3次照射手术瘤腔。在两个治疗队列中，SRS使用伽玛刀放射外科（Elekta AB，瑞典斯德哥尔摩）进行。
剂量分级（1-3份）是根据我们的机构政策和工作人员放射肿瘤学家的判断来选择的。对于单次分割SRS (SF-SRS)，对于完整病变和手术瘤腔，剂量≤4 cc/21 Gy， 4 - 10 cc/18 Gy, >10 cc/15 Gy，直到2017年使用ICON无框架系统实施分割SRS （F-SRS）技术。此后，单独接受F-SRS治疗的患者的给量标准为4 - < 8cc 的27 Gy/ 3次,8 - < 22cc的 24 Gy/ 3次,22 - < 60cc的 21 Gy/3次；对于接受F-SRS作为辅助治疗的患者，4 - < 10cc的 27Gy / 3词,10 - < 20cc 的24Gy /3词, > 20cc的 21Gy /3次）。
先前已描述我们的治疗模拟技术方案。所有治疗的中位等剂量线为50%（范围：40-60），GTV覆盖率为98%。每一个SRS计划都要经过两位物理学家、一位放射肿瘤学家和一位神经外科医生的审查和批准。
2.2. 监测
S+SRS组和单独SRS组的患者在SRS治疗后的头一年每8-12周监测一次，之后如果临床和放射影像学稳定，则每3-4个月监测一次。所有患者均被随访至死亡时间、最后一次随访时间或2022年3月1日，以先发生者为准。
2.3. 变量
收集以下变量：年龄、性别、原发肿瘤组织学、有无颅外疾病、原发肿瘤诊断日期和BrM诊断日期。根据Patchell等的定义，神经死亡。典型的影响PF病变患者的症状分为步态不平衡、不协调和颅内压升高（恶心、头痛或呕吐）。在治疗前、第一次随访和第二次随访三个时间点收集症状。
在接受最终治疗（S+SRS或单独SRS）之前，通过MRI评估患者的放射影像学特征。这些指标包括脑膜瘤的总数、脑膜瘤的数目、靶病变体积、放射性脑水肿、第四脑室的压迫和存在的脑积水。放射性脑水肿在文献中被划分为三个等级。两名审稿人对脑MRI T2加权序列进行分析，将患者分为脑水肿小于肿瘤体积为1级，脑水肿等于病变体积为2级，脑水肿超过病变体积为3级。
在三个时间点收集生活质量指标，如Karnofsky一般表现状态（KPS）、Eastern Cooperative Oncology Group （ECOG）表现状态和分级预后评估评分（GPA）。
2.4. 结果
两个终点，总生存期和局部失效，从初始治疗之日起以月为单位进行测量。OS计算为自SRS（单独SRS组）或手术日期（S+SRS组）至死亡日期或最后一次随访日期的生存期。从SRS或手术日期到事件发生日期测量LF，定义为治疗病灶原发部位的放射影像学复发或进展，将死亡定义为竞争事件。
2.5. 统计方法
采用R 4.2.2版本进行统计分析。使用描述性统计对数据进行汇总：连续变量的平均值/标准差和中位数/极差，分类变量的计数和百分比。对连续变量使用独立t检验，对分类变量使用卡方检验或Fisher精确检验，比较两组之间的患者和放射学特征。采用Wilcoxon秩和检验比较SRS组和S+SRS组脑转移和PF-BrMs的平均数量。
在治疗前、第一次随访和第二次随访时，通过Wilcoxon秩和检验在每个数据收集点进行横断面比较，比较各组之间的ECOG。采用具有随机截距的线性混合效应模型来评估组与时间点之间的相互作用，以评估ECOG随时间的变化。模型中的参考水平为实验组的SRS和时间点的预处理。为了分析包括失衡、ICP和不协调在内的症状，在每个数据收集时间点使用卡方检验或Fisher精确检验在组间进行横断面比较。
采用Kaplan-Meier法和log-rank检验分析各组间随访时间和总生存期。使用单变量和多变量Cox比例风险模型评估总生存分析，变量包括治疗组（单独SRS vs +SRS）、ECOG、KPS、BrMs数目、PF -BrMs数量、颅外疾病状态、总GPA评分、放射学水肿和治疗前症状的存在。进行多变量分析来比较治疗组之间的总生存率，同时控制与总生存率有显著单变量关联或已知临床关系的变量，以估计调整后的风险比。
使用累积发生率分析评估PF-BrMs的局部失败，并将死亡作为竞争风险。对于局部失败，对潜在预测因子进行单变量竞争风险回归模型（Fine和Gray的比例子分布风险），其中死亡是ECOG、BrM数目和GPA总分变量的竞争风险事件。P值≤0.05认为有统计学意义。
结果：
S+SRS组患者的症状明显高于SRS组的。步态不平衡和颅内压症状分别为97%和80%，S+SRS组的和SRS组的分别为47%和35%。影像学上，两组的平均病变体积有显著差异[SRS组为6.7 cm3， S+SRS组为29.8 cm3, p < 0.001]；第四脑室受压[SRS组47% vs S+SRS组96%，（p < 0.001）]；脑积水[SRS组的为0%，S+SRS组的为29%，（p < 0.001）]。接受S+SRS治疗的患者有较高的分级预后评估（GPA）。SRS组和S+SRS组的生存期分别为12个月和17个月。此外，S+SRS组的OS改善（12个月vs 26个月，p = 0.001）。
本研究共纳入了2009年至2020年在我院治疗的63例PF-BrM患者。其中29例接受S+SRS治疗，34例单独接受明确SRS治疗。患者特征见表1。
表1。患者临床及影像学特征：年龄、性别、原发肿瘤部位、脑转移数、脑后窝转移数、KPS、ECOG、影像学水肿评分、靶体积、第四脑室受压、脑积水(BM：脑转移瘤；PF：后颅窝；KPS: Karnofsky一般表现评分；ECOG：东部肿瘤合作组织)。
两组患者的中位治疗年龄和性别分布相似(61岁（范围：55-71），其中61岁(范围：55-71；S+SRS组女性：62%)vs. 61岁(范围：51.5-70.5；女性：56%)。两组中最常见的原发肿瘤部位均为肺。
放射学上，两组在病变体积、第四脑室压迫和脑积水方面存在显著差异。S+SRS组靶区平均体积（15.7±9.5 cc）明显大于SRS组（6.7±3 cc） （p < 0.001）。S+SRS组27例（93%）和SRS组16例（47%）出现第四脑室压迫（p < 0.001）。此外，S+SRS组中有8例（24%）患者出现脑积水，而SRS组中没有患者出现脑积水。
各组间水肿测量无显著差异。在S+SRS队列中，21% （n = 6）的患者为1级（水肿体积<病变体积），48% （n = 14）的患者为2级（水肿体积=病变体积），31% （n = 9）的患者为3级（水肿体积>病变体积）。相应地，在SRS组中，1年级、2年级和3年级的百分比分别为21% （n = 7）、44% （n = 15）和24% （n = 8）。
S+SRS组和SRS组的平均GPA分别为2.5（0.5-3.5）和2.0 (1.0-3.5)（p = 0.3）。治疗前中位KPS在两组间差异有统计学意义[S+SRS组为90，SRS组为70 (p = 0.03)]。
SRS组中位随访时间为8.5个月，S+SRS组中位随访时间为23.0个月。SRS组的中位生存期为12个月，S+SRS组为26个月（log-rank, p = 0.001）（图1）。
图1。总生存率的Kaplan-Meier图。SRS组的中位生存时间为12个月，S+SRS组的中位生存时间为26个月。
单变量分析（UVA）显示，S+SRS治疗、较高的KPS和较高的GPA评分与较好的OS相关（分别为p = 0.002、p = 0.003和p = 0.02）（表2）。
表2。总生存率的单因素分析。在单变量模型中，较高GPA分数和较高kpi的治疗手术组显示出较低的风险（更好的总生存率）。(PF：后颅窝；KPS: Karnofsky一般表现评分；ECOG：东部肿瘤合作组织)。
多变量模型（MVA）显示S+SRS的风险降低（校正HR = 0.40, 95% CI [0.21,0.77], p = 0.006），但对总GPA评分、颅外疾病或KPS的存在没有影响（表3）。
表3。MVA总生存期：GPA评分较高的手术组患者的总生存期明显较好(GPA：分级预后评估；KPS: Karnofsky Performance Score)。
使用包括GPA或KPS在内的多变量总生存模型进行以下敏感性分析。具有KPS的模型AIC较低，表明模型较好（表4）。
表4。使用MVA模型对包括GPA (A)或KPS (B)的OS进行敏感性分析。
调整后的KPS风险比具有统计学显著性，置信上限为1.00。这证实了GPA和KPS都没有比手术更能预测OS。
两组间LF发生率无显著性差异。单变量竞争风险回归在BrM数、颅外疾病状态、总GPA评分、放射性脑水肿和靶体积等因素中未发现LF的显著预测因子（补充表S1）。考虑到死亡是一种竞争风险，SRS组12个月的LF累积发病率为0.059 (95% CI [0.010-0.175])， S+SRS组为0.103 (95% CI [0.103 - 0.247]) （p = 0.536）。SRS组到LF的中位时间为12（4.5-17）个月，S+SRS组为17（7-37）个月。1例S+SRS患者术后4个月需要重复SRS， 1例明确SRS患者需要补救性手术。
S+SRS组出现症状的患者比例（29例，100%）高于SRS组的（23例，68%）（p < 0.001）。步态不平衡是最常见的症状，S+SRS组28例（96.6%），SRS组16例（47.1%）（p < 0.001）。在S+SRS组中，步态不平衡在第一次随访时明显改善，从96.6%下降到44.8%，第二次随访时下降到22.2%。在SRS组中，第一次随访时步态不平衡从47.1%下降到25.8%，第二次随访时下降到17.6%（图2A，补充表S2）。
图2。柱状图显示S+SRS组和SRS组在治疗前、第一次随访和第二次随访三个时间点(A)步态不平衡和(B)不协调的患者比例。(C)为治疗前和首次随访时出现ICP症状的患者比例。
S+SRS患者治疗前协调失调的比例（25例，86.2%）明显高于SRS患者的（7例，20.6%）（p < 0.001）。在第一次随访时，两组的不协调率从S+SRS组的86.2%（25例）改善到34.5%（10例），SRS组从20.6%（7例）改善到3.2%（1例）。值得注意的是，在第二次随访中，S+SRS队列有进一步改善，有4名患者（14.8%）报告不协调（图2B，补充表S3）。
治疗前ICP症状在S+SRS队列中更为普遍（p < 0.001）。S+SRS组和SRS组分别有23例（79.3%）和12例（35.3%）患者出现头痛、恶心或呕吐。在两个治疗队列的第一次随访中，症状均有显著改善，S+SRS组中没有患者出现ICP症状，SRS组中只有2例患者（6.5%）出现ICP症状（图2C，补充表S4）。
总的来说，S+SRS组患者在第一次随访时症状改善的比例（96.6%）高于SRS组（62.5%）（Fisher精确检验，p = 0.003）。在第二次随访中也观察到这一趋势，92.6%的S+SRS患者症状改善，而67.9%的SRS患者症状改善（Fisher精确检验p = 0.04）（表5）。
表5。第一次随访（第一次FU）和第二次随访（第二次FU）时症状改善。
平均而言，根据时间点横断面分析的Wilcoxon秩和检验，SRS组和SRS +S组在治疗前或首次随访时的ECOG评分没有差异。第二次随访时，S+SRS组的ECOG评分[中位数：1(1,1)]显著低于SRS组[中位数：1(1,3)]（p = 0.003）。组内线性混合模型显示，SRS组随着时间的推移保持平均ECOG评分。对于S+SRS组，从治疗前到第一次随访（B = - 1.00, 95% CI [- 1.30, - 0.70], p < 0.001）和从治疗前到第二次随访（B = - 1.44, 95% CI [- 1.74, - 1.13], p < 0.001） ECOG评分显著下降（图3，补充表S5）。
图3。柱状图显示治疗前、第一次随访和第二次随访时平均ECOG的分布。
4. 讨论
对于大的BrMs，特别是当其位于PF（后颅窝）时，的最佳治疗方法尚无共识，。解决这一知识差距是我们分析的主要目标。
在本报告中，我们介绍了我们的单中心回顾性管理大PF-BrMs患者的经验，对比了S+SRS组与明确SRS组后的患者和治疗结果。BrMs可显著损害肿瘤患者的生活质量，PF病变风险较高。
我们的队列中位存活时间（SRS组为12个月，S+SRS组为17个月）超过了其他BrM系列患者所报道的6个月。与现有文献一致，我们的研究并没有证明大体积PF- BrM局部衰竭在S+SRS治疗和单独SRS治疗之间存在差异，尽管在SRS+S组中看到的体积更大，通常与局部失效风险增加相关。
S+SRS组的平均生存期为26个月，超过了其他系列报告的15.6个月和12.2个月。我们的SRS队列的12个月生存期与已有文献一致。
我们的数据显示S+SRS组的生存期延长。单变量OS分析显示与手术治疗、GPA评分升高和KPSs升高有关。颅外疾病的存在接近显著性，因此有必要将其纳入后续分析（图3）。虽然文献已将初始KPS、辅助化疗或放疗和GPA与PF - BrM患者的生存率提高联系起来，但很少有文献直接比较S+SRS和SRS治疗对大型PF- BrM的影响。在我们的评估中，MVA仅将手术干预确定为改善OS的独立因素（表4）。手术组的增强结果可能部分归因于患者选择；手术候选人通常具有更好的预处理KPS和较少的PF-BrMs。此外，这些患者在随访期间症状明显缓解，可能有助于积极的颅外或未来颅内疾病治疗，因此生存率更高。
在我们的研究中，S+SRS和SRS队列在人口学特征方面相似，尽管S+SRS队列的KPS更高。这与更广泛的文献一致，表明S+SRS队列与非S+SRS队列相比具有更好的KPS。考虑到外科手术的固有风险，通常会选择那些功能状态较高的患者进行此类干预，而不是那些处于更受损状态的患者。
相比之下，我们的S+SRS组比仅SRS组表现出更明显的症状。值得注意的是，两组在随后的随访中均观察到治疗后症状的改善。然而，S+SRS组表现出更显著的症状缓解。这些临床表现的改善与较低的ECOG评分相关。虽然SRS组的ECOG评分保持相对稳定，但随着时间的推移，S+SRS组的ECOG评分明显下降，在第二次随访时，其ECOG评分明显低于SRS组（图2）。
总的来说，这些发现反映了S+SRS通常用于紧急症状缓解最为重要的病例。与之前的文献一致，我们的研究结果强调了手术切除在迅速改善这些症状方面的疗效。在讨论治疗方式时，将这些益处纳入以患者为中心的决策对话是很重要的。
考虑到未治疗的梗阻性脑积水的严重程度，所有脑积水患者均接受手术治疗。SRS治疗后的脑水肿可能会加重这种情况，导致危及生命的后果。因此，出现较大病变体积和第四脑室明显受压的患者倾向于手术。
我们的队列中位存活时间（SRS组为12个月，S+SRS组为17个月）超过了其他BrM系列患者报道的6个月。与现有文献一致，我们的研究并没有证明大PF - BrM在S+SRS或单独SRS之间的LF差异，即使在手术组中看到的较大体积通常与局部失效风险增加相关。
我们手术组的平均生存期为26个月，超过其他系列报道的15.6个月和12.2个月。我们的SRS队列的12个月生存期与已有文献一致。
5. 局限性
适度的样本量可能会限制我们得出结论性解释的能力。虽然队列相对平衡，加强了比较，但研究结果应谨慎对待。此外，我们调查的回顾性性质，尽管来自前瞻性数据库，可能会引入不受控制的混杂变量。同样值得注意的是，一些可能被当地放射肿瘤学家监测的患者失去了随访。尽管如此，我们的分析提供了未经过滤的PF-BrM患者样本的见解。
6.结论：
S+SRS组治疗的患者出现脑积水、第四脑室受压、病变体积较大的比例较高。单独使用SRS肿瘤的患者有较低的KPS，较低的GPA和更多的脑转移瘤。S+SRS与OS改善相关，提示对于PF-BrM较大的患者应作认真考虑。
后颅窝关键区域大的BrMs的处理仍然是一个持续争论的主题。我们的研究表明，出现脑积水、第四脑室明显受压、病变体积较大的患者中S+SRS的比例较高。相比之下，单独使用SRS治疗的患者的KPS较低，GPA较低，平均而言，BrMs数目较多。在多变量回归中，S+SRS与总生存率的提高相关，这表明在大的PF肿瘤患者中应该强烈考虑S+SRS治疗，甚至可能不考虑症状。然而，鉴于我们研究的固有局限性，这些发现需要谨慎的解释，并强调需要更大的、前瞻性的评估。
