《Neurosurgical Review》杂志 2024 年12月6日在线发表北京首都医科大学天坛医院Ruinan Li , Yu Chen , Pingting Chen ,等撰写的《病变充盈指数预测伽玛刀放射外科治疗后脑动静脉畸形闭塞：血流动力学分析Lesion filling index predicts brain arteriovenous malformation obliteration after Gamma knife radiosurgery: a hemodynamic analysis》（doi: 10.1007/s10143-024-03135-z.）。

背景

血流动力学对脑动静脉畸形（AVM）的临床预后有显著影响。本研究旨在确定通过定量数字减影血管造影（QDSA）获得的病变充盈指数（LFI）是否可以预测伽玛刀放射外科（GKRS）后的完全闭塞。

脑动静脉畸形（Cerebral arteriovenous malformation， AVM）是一类以脑内动静脉连接异常，形成畸形血管巢为特征的脑血管疾病。AVM是儿童和年轻人出血性卒中的主要原因。立体定向放射外科治疗（SRS）特别是伽玛刀放射外科治疗（GKRS）已成为不适合显微手术的动静脉畸形的主要替代治疗方式，完全完全闭塞率（CO）为65-82%。最近，血流动力学参数已被证明可预测SRS治疗后完全闭塞。

以往关于SRS治疗后完全闭塞的研究主要集中在血管结构特征上。然而，对自然历史因素和血管结构特征的评价存在固有的主观性，缺乏客观的定量标准。因此，定量血流动力学参数已获得越来越多的研究关注。Hu等先前对98例经GKRS治疗的AVM进行的回顾性研究显示，定量数字减影血管造影（quantitative digital subtraction angiography， QDSA）获得的主引流静脉停滞指数较高的AVM可能预示GKRS治疗后畸形血管巢更完全的闭塞，表明静脉流出停滞有利于GKRS治疗的疗效。然而，畸形血管巢本身的血流动力学特征应该在预测SRS治疗后完全闭塞方面比引流静脉更敏感。先前的一系列研究已经验证了基于QDSA获取AVM畸形巢血流动力学特征的方法学可行性。因此，深入研究AVM畸形血管巢血流动力学特征以有效预测SRS治疗后完全闭塞是十分必要的。

鉴于预测SRS治疗后AVM完全闭塞的迫切需要，本研究旨在引入一种新的血流动力学参数——病变充盈指数（the Lesion Filling Index，LFI），该参数基于QDSA，已被验证可以反映AVM病灶[8]的血流状况。目的是预测GKRS后完全闭塞，阐明术前定量血流动力学评估对准确预测GKRS预后的重要价值。该方法有望提高GKRS治疗AVM的计划和术后结果评估的准确性和有效性。

方法

我们回顾性回顾了2011年至2021年接受GKRS和DSA检查的AVM患者。分析临床、血管构筑学和QDSA血流动力学特征。使用Cox比例风险和Kaplan-Meier分析，评估由QDSA得出的LFI作为SRS治疗后完全闭塞的预测因子。

研究设计及参与者

本研究已获得北京天坛医院伦理审查委员会（KY 2020-003-01）批准，并遵循《赫尔辛基宣言》的指导原则。在进入研究前获得书面知情同意。本研究是一项回顾性研究，使用来自中国脑动静脉畸形多模式治疗注册中心（MATCH注册中心，ClinicalTrials.gov注册中心，NCT 04572568）的国家多中心注册数据，研究QDSA得出的LFI对SRS治疗后完全闭塞的预测价值。本研究符合STROBE观察性病例对照研究的报告要求。

病人的选择

我们回顾性地回顾了从2011年8月至2021年12月在MATCH登记的单个中心（北京天坛医院）的3736例AVM。

纳入标准为：①所有患者均通过DSA确诊AVM，因为QDSA在整个研究队列中提供一致的血流动力学分析；②术前可用的DSA DICOM数据；③单纯接受单次立体定向放射外科；④通过电话或入院进行连续的临床和影像学随访；⑤仅纳入前循环供血的动静脉畸形，以限制血流动力学特征的变异性。后循环AVM可能表现出明显的血管特征和血流动力学行为，可能引入混淆因素。

排除标准包括：①合并遗传性出血性毛细血管扩张；②术前DSA资料不足或图像质量差；③基线信息不完整；④DSA数据无法转换为QDSA。研究参数我们收集了研究中所有患者的基线特征、DSA血管结构和QDSA参数。临床参数由两名至少有5年临床实践经验的神经外科医生评估。影像学特征由两名资深神经介入放射科医师同时独立评估。如果出现差异，则由具有30多年临床经验的资深神经介入放射学教授做出最终决定。进行血管建筑学和血流动力学评估的研究人员对临床数据一无所知。

临床基线特征包括入院时年龄、性别、表现症状（出血、癫痫发作、神经功能障碍等）、入院和出院时改良Rankin量表（mRS）评分、放射外科治疗剂量、随访时AVM完全闭塞情况。通过随访影像学（主要是DSA）证实AVM畸形巢完全闭塞。在DSA不可行的情况下，MRI被用作评估完全闭塞状态的替代方法，以确保对治疗结果的可靠评估。

血管构筑学特征包括AVM的具体位置、有无明显占位，以及一系列形态学特征，包括供血动脉扩张、单根供血动脉、深静脉引流、单根引流静脉、引流静脉狭窄、畸形血管巢内动脉瘤、弥漫性畸形血管巢、与动脉瘤相关血流等[the dilatation of feeding arteries, single feeding artery, deep venous drainage, single draining vein, draining vein stenosis, venous aneurysm, difuse nidus, and fow-related arterial aneurysms]。这些血管结构特征的定义与美国介入与治疗神经放射学学会（ASITN）制定的指南一致。该定义的详细内容见补充材料1。血流动力学参数主要包括以往QDSA研究中得到的4个相关参数，以及基于滤波后的时间-密度曲线计算的新参数，包括峰值时间（TTP）、平均排出时间（MTT）、半峰值全宽度（FWHM）、动脉诊断窗口（ADW）、跨畸形巢相对速度（TRV）、瘀滞指数（stasis index）、病变充盈指数（LFI）等[Hemodynamic parameters mainly comprised fow-related parameters from previous QDSA studies and new parameters calculated based on ftted time-density curves, including peak time (TTP), mean transit time (MTT), full width at half maximum (FWHM), arterial diagnostic window (ADW), transnidal relative velocity (TRV), stasis index, and lesion flling index (LFI), among others ]。

DSA采集和定量血流动力学

为了确保一致性和可重复性，本研究中所有DSA数据均使用相同的AXIOM-Artis双平面血管造影系统（Artiszee, Siemens Healthineers，德国）获得。所有患者均行股动脉穿刺标准脑血管造影。在颈内动脉近端（离分叉点远约2cm）放置5F导管进行图像采集。DSA采集帧率为4帧/秒，使用动力注射器以3ml /s的速率在1.67秒内注入5ml造影剂，总体采集时间约为12秒，可根据需要延长。

在本研究中，一些血流动力学参数的定义参考了先前发表的研究。所有患者均选择颈内动脉造影侧位图像绘制感兴趣区域（ROI）。具体研究的ROI有：①海绵窦段颈内动脉；②AVM畸形血管巢附近供血动脉；③AVM畸形血管巢；④靠近AVM畸形巢的主引流静脉；⑤引流静脉与静脉窦交点面积（图1A）。

使用标准圆形ROI来描绘最早的对比增强供血动脉和引流静脉。对于AVM中心，使用多边形工具勾画ROI轮廓。使用定制程序（Anythink iFlow-PLUS,Version 4.2，CREALIFE,China）测量时间-密度曲线坐标（基于最小二乘法的伽马变量函数），得到标准化的时间-密度曲线。本图例中参数的计算公式（图1B）。

畸形巢体积测量

所有纳入研究的患者都在我们中心接受了1.5或3T MRI扫描。最大直径定义为在MRI上AVM最大横截面积平面内两点之间的最大距离。为了计算畸形簇的体积，我们使用椭球体积公式，该公式假设AVM的形状在其自然状态下近似为椭球形状。公式为：

统计分析

采用IBM SPSS软件（version 26.0， IBM）和MedCalc软件（version 22.013, MedCalc software Ltd）进行统计分析。分类变量采用频率和百分比，比较采用Pearson卡方检验、Fisher精确检验和Kruskal-Wallis方差分析。基于正态性评估结果，使用独立的Student's t检验或MannWhitney U秩和检验对连续变量进行评估。采用Cox比例风险模型探讨srs后完全闭塞的预测因素，包括基线特征、血管结构特征和血流动力学特征。通过视觉检验舍恩菲尔德残差来检验比例风险假设。Cox模型的预测效果估计以95%可信区间（CI）的风险比（hr）表示。采用约登指数计算LFI的cut- off值。采用累积关联函数（CIF）曲线捕捉AVM完全闭塞的累积关联。采用全局log-rank检验来评估LFI二元分类在区分srs后完全湮没程度方面的任何差异。P值均为双侧，P<0.05为差异有统计学意义。

结果

118例AVMs平均随访5.76±2.76年，SRS治疗后完全闭塞与畸形血管巢体积减小（7.27±12.3 vs. 19.2±35.7 mm³，p = 0.049）、病灶直径减小（26.0±14.9 vs. 34.1±19.8 mm, p = 0.015）、无供血动脉扩张（21.1% vs. 46.3%, p = 0.008）有关。较高的动脉诊断窗口[Higher Arterial Diagnostic Window]（ADW）（972.27±1615.53 vs. 515.29±730.26,p = 0.036）、较高的LFI（905.31±2288.37 vs. 249.65±1092.46,p = 0.037）和较低的经畸形血管巢相对速度（lower Transnidal Relative Velocity ）（TRV）（定义为AVM最大直径除以全宽的一半[the maximum diameter of AVM divided by the full width at half maximum]）（74.31±95.67 vs. 137.80±152.01,p = 0.021）也与完全闭塞相关。

在调整混杂因素后，只有两个变量——没有供血动脉扩张（HR 0.35, 95%CI 0.16-0.78, p = 0.010）和较高的LFI （HR 1.00, 95%CI 1.00-1.00, p = 0.006）仍然是显著的预测因子。ROC曲线确定188.4为LFI截端点，Kaplan-Meier分析证实了LFI的预测值（log-rank检验，χ²= 12.776,p < 0.001）。

基线特征和治疗剂量

符合纳入标准的118例患者被纳入本研究。中位随访时间5.78年（0.51 ~ 10.44年），平均随访时间5.76±2.76年。该队列包括成人和儿科患者。在118例患者中，42例为儿科病例（18岁以下）。（图2）在118个AVM这个队列中，68例破裂，50例未破裂。两组血流动力学参数的差异有：TRV （74.5 vs 117.7， P<0.01）、供血动脉停滞指数（3.7 vs 2.4, P =0.23）、引流静脉停滞指数（2.7 vs 2.2， P<0.01）。在基线特征比较中，完全闭塞组（n=38）与非完全闭塞组（n=80）在年龄、性别、入院mRS评分、表现症状、Spetzler-Martin分级分布等方面均无显著差异。两组间的边缘剂量（17.0 [16.0,18.0]Gy vs, 17.0 [16.0,18.0]Gy, p=0.32）和最大剂量（33.4 [31.1,35.5]Gy vs. 32.7 [30.0,36.0]Gy, p=0.39）差异无统计学意义。(表1)

基线血管结构特征和血流动力学特征

在血管结构特征比较中，SRS治疗后完全闭塞组平均容积较小（7.27±12.3mm3 vs. 19.2±35.7mm3, p=0.049），内径较小（26.0±14.9 vs. 34.1±19.8,p=0.01），无动脉扩张（21.1% vs. 46.3%, p=0.008）（表2）。血流动力学特征比较中，差异主要集中在ADW、TRV、LFI（表2），ADW值较高（972.27±1615.53 vs. 515.29±730.26,p= 0.03）；srs后完全闭塞组LFI值较高（905.31±2288.37比249.65±1092.46,p= 0.03）， TRV值较低（74.31±95.67比137.80±152.01,p=0.02）（表2）。

调整混杂因素后SRS治疗后完全闭塞的预测因子

根据统计分析和临床经验，将平均病灶体积、AVM最大直径、无供血动脉扩张情况、ADW、TRV、LFI纳入Cox分析。在校正混杂因素之前，供血动脉扩张（HR 0.37, 95% CI 0.15-0.92, p=0.03）、TRV （HR 1.01, 95% CI 1.00 - 1.01, p=0.03）和LFI （HR 1.00, 95% CI 1.00 - 1.00, p=0.009）差异有统计学意义。调整混杂因素后，供血动脉扩张(HR 0.35, 95%CI0.16-0.78, p=0.01)被认为与SRS治疗后闭塞呈负相关，而LFI被认为是一个正预测因子（HR=1.000198, 95%CI 1.000058-1.000338, p=0.006）（表3）。

基于LFI截断值的生存分析

为了区分SRS治疗后完全闭塞的AVM血流动力学特征，我们在ROC曲线分析中通过计算Youden指数确定LFI的截断值，发现LFI的截断值为>188.4（图3）。>188.4 （n=32）和≤188.4 （n=86）的LFI患者中位临床随访时间分别为6.06年（1.15 -10.25年）和5.65年（0.51 -10.44年）。Kaplan-Meier分析显示，在所有118例AVM中，LFI> 188.4 （n=32）的患者SRS治疗后完全完全闭塞的可能性显著较高(图4；log-rank检验，χ2=12.776， P<0.001)。

此外，通过Kaplan-Meier分析供血动脉是否存在动脉扩张，合并扩张的患者完全完全闭塞的可能性较低。(图5;Log-rank检验，χ2=6.564, p=0.01)。

讨论：

在本研究中，没有供血动脉扩张和较高的LFI值被认为是SRS治疗后AVM完全闭塞的独立预测因素。研究发现提示低流量高充盈状态的动静脉畸形促进SRS治疗后的完全闭塞，QDSA证实闭塞的动静脉畸形具有低流量高阻力。此外，本研究确定了能够进行SRS治疗前的完全闭塞预测的参数，从而为临床决策提供了有价值的见解。

以往的研究大多集中于人口统计学和血管结构参数，如年龄、高血压病史、弥漫性畸形血管巢和静脉扩张。DSA广泛应用于脑血管疾病后，传统上采用这些特征，并以此为基础建立了一系列AVM评分系统。然而，血管结构特征的评估往往伴随着显著的主观偏差，难以确保不同观察者之间的一致性。近年来，可量化的血流动力学参数被发现与AVM破裂等临床表现显著相关，甚至有研究认为血流动力学与AVM介入治疗的预后相关。

然而，以往的研究大多没有将动静脉畸形畸形血管巢作为研究重点，而是更多地关注动静脉畸形的供血动脉和引流静脉。尽管如此，研究人员必须清楚地认识到，导致AVM破裂的部位是畸形血管巢本身，而SRS治疗的主要目标是AVM畸形血管巢。之前的研究忽略了这一事实，这可能会削弱他们的发现。因此，在本研究中，我们计划研究与畸形血管巢本身密切相关的血流动力学参数，如TRV、LFI和瘀滞指数。这些参数先前已被证实与动静脉畸形破裂有显著相关性。

我们的目的是探讨SRS治疗后完全完全闭塞的AVMs的血流动力学机制，并确定可以预测SRS治疗后完全闭塞的参数。

鉴于其在DSA和MRI上的直接可见性，血管结构特征在以往的研究中主导了SRS治疗后完全闭塞相关因素的分析。结构因素，如单根引流静脉、与血流无关的动脉瘤（fow-independent aneurysms）、表面位置和引流静脉狭窄，已被证实意味着SRS治疗后完全闭塞率较高[Structural factors such as single-draining veins, fow-independent aneurysms, superfcial location, and draining vein stenosis have been confrmed to imply higher rates of post-SRS complete obliteration]。

在我们的研究中，我们发现没有供血动脉扩张是与SRS治疗后完全闭塞相关的唯一血管结构特征，这表明低血流有利于SRS治疗后AVM的完全闭塞(complete complete obliteration of AVMs)。直到1998年，Fukuoka等人观察到存在快速的动静脉分流结构（表现为在DSA上同时出现供血动脉和引流静脉）与SRS治疗后低完全闭塞率之间存在显著相关性的血流动力学分析才得到探索[a signifcant correlation between the presence of rapid arteriovenous shunting structures (manifested by the simultaneous appearance of feeding arteries and draining veins on DSA) and low post-SRS complete obliteration rates]。2019年，Hu等人在定量DSA血流动力学分析的基础上提出了重要的研究发现，AVM主引流静脉瘀滞指数越高，SRS治疗后完全闭塞率越好[ a higher stasis index in the main draining vein of AVMs was associated with a favorable post-SRS complete obliteration rate4]。然而，他们的发现明显受到方法学的限制，没有关注在AVM畸形血管巢上。

我们的研究发现，高LFI与SRS治疗后完全闭塞之间存在显著相关性，这一特征先前被认为表明畸形血管巢内血管充盈状态较高，并且在先前的研究中与AVM破裂显著相关。这些发现支持对有破裂高风险的AVM使用SRS治疗策略。然而，重要的是要注意特别是考虑到已知的SRS治疗潜伏期，而在治疗潜伏期间仍然存在破裂的风险，手术仍然是治疗此类病变的金标准。

总的来说，完全闭塞组的畸形血管巢表现出低流量和高阻力的特征。与以往基于DSA的分析（如目视观察或帧计数）相比，一系列研究表明，QDSA具有更高的可靠性和准确性。DSA是诊断AVM的金标准，是临床预评估的必要检查。因此，将QDSA纳入风险预测和治疗策略选择的评估是可行的，也是必要的。最近的一项研究证实，结合人口统计学特征、血管结构特征和机器学习算法拟合的QDSA血流动力学参数的多维预测模型可以有效提高长期AVM破裂的预测效率。这一发现强调了血流动力学在AVM疾病进展中的重要作用。

未来，我们期望建立一个整合QDSA血流动力学参数的多维预测模型，准确预测SRS治疗后完全闭塞的概率。该模型对选择最合适的avm个体化治疗策略具有重要价值。研究结果表明，LFI作为AVM闭塞的独立预测指标，具有重要的临床应用价值。由约登指数确定的LFI截断值188.4平衡了敏感性和特异性。通过在SRS治疗前使用该截断值，临床医生可以根据患者AVM闭塞的可能性，对患者进行分层。这种基于LFI的分层方法有助于选择合适的治疗策略，特别是对于具有低流量、高充盈特征的高闭塞可能性的AVM患者，从而优化对SRS的使用，提高治疗效果，降低并发症风险。此外，LFI作为一个客观、可量化的血流动力学参数，为选择个体化治疗策略提供了科学依据，使SRS在特定患者中的应用更加精准有效。

这项研究不可避免地有一些局限性。首先，GKRS治疗后1年、3年和5年的精算闭塞率分别为0.7%、6.8%和18.1%。队列的完全闭塞率为32.3%，明显低于以往其他研究报道的50-90%。这可能是由于本研究队列中使用的辐射剂量较低，如先前研究所报道的。本研究仅证实了血流动力学与SRS治疗后AVM完全闭塞的相关性，未深入探讨其潜在机制和因果关系，这应该是未来研究的重点。

QDSA作为二维成像结果，可能容易受到重叠或颅骨伪影等伪影的影响。我们希望在未来通过使用3D或4D QDSA来解决这个问题。本研究的回顾性、单中心设计和相对较低的完全湮没率可能限制了研究结果的普遍性。未来需要更大样本量的多中心前瞻性研究来验证这些结果。应该承认QDSA评估中观察者之间的差异，特别是QDSA是一种相对较新的方法。尽管人们努力使这项技术标准化，但可能仍然存在多变性。需要进一步的研究来评估多中心QDSA的可靠性和一致性。

潜在的选择偏差可能来自于纳入仅由前循环供应的动静脉。排除后循环AVM可能会限制我们的研究结果对这些病例的适用性，因为它们可能表现出不同的血流动力学特征和治疗反应。

结论

LFI升高和供血动脉无扩张预示GKRS治疗后AVM完全闭塞，提示畸形血管巢内过充盈和低血流量可能促进完全闭塞。

LFI水平升高和供血动脉不扩张均能有效预测SRS治疗后AVM完全闭塞，提示畸形血管巢内过充盈和低血流量可能促进SRS治疗后AVM完全闭塞。将QDSA血流动力学参数纳入行SRS的动静脉畸形的治疗前评估是未来临床实践的必要条件。