MET新视界｜守正创新，砥砺前行——伯瑞替尼治疗复发胶质母细胞瘤一例，疗效显著

脑胶质瘤，作为一类难以治愈的颅内原发性恶性肿瘤，年发病率约为6.4/10万人，是成人中枢神经系统中发病率最高的原发恶性肿瘤^[1]。目前，临床上主要采用手术切除、放射治疗和化学治疗等手段来对抗脑胶质瘤。尽管如此，这些治疗手段仍面临着高致残率和高死亡率的双重挑战。因此，探索新的治疗策略和药物，特别是那些能够精确靶向特定分子标志物并且有效穿透血脑屏障的药物，对于改善脑胶质瘤患者的预后具有重要意义。

本文将报道一例伯瑞替尼联合贝伐珠单抗和替莫唑胺治疗复发胶质母细胞瘤患者，该患者在接受伯瑞替尼的治疗后，其最佳疗效评估为部分缓解（PR），精神体力状况明显好转。

·背　景·

高级别脑胶质瘤患者预后差、生存率低，由于肿瘤浸润性和侵袭性强，患者术后普遍容易出现疾病进展^[2-3]，高级别胶质瘤复发后生存时间大大缩短，中位生存时间仅为7.8个月^[4]。在此基础上，复发性高级别胶质瘤目前尚缺乏标准方案治疗，因此，临床上需积极探索创新治疗方案，为复发性高级别胶质瘤提供更多获益。

伯瑞替尼作为一种我国自主研发的高选择性MET抑制剂，已完全获批脑胶质瘤的适应症。这一成就不仅标志着中国在脑胶质瘤精准治疗领域取得了突破，也为患者带来了新的治疗方案和希望。基于这一背景，脑医汇-神外资讯与鞍石生物联合推出了“MET新视界”栏目，汇聚神经肿瘤领域的多学科专家，共同探讨神经肿瘤靶向治疗的最新进展，旨在规范诊断和治疗流程，促进跨学科的交流与合作。本期由福州大学附属省立医院戴永美教授带来一例伯瑞替尼治疗复发脑胶质瘤的病例，探讨伯瑞替尼在脑胶质瘤治疗中的应用，内容精彩，敬请期待。

患者基本信息与治疗经过

患者女性，58岁，于2022年9月确诊“左颞叶胶质瘤”。

2022年9月22日入院头部MRI显示左颞叶团块状异常信号，大小约3.7cm×3.6cm×4.2cm，增强扫描呈明显不均匀环形强化，邻近脑实质部扫描所见部分脑沟变浅。左侧侧脑室受压，中线结构略向右侧移位；

2022年9月26日在全麻下行左侧颞叶深部病损切除术+颅压监护探极置入术+硬脑膜补片修补术+颅骨骨瓣修补术，术后病理提示（左侧颞叶肿物）胶质母细胞瘤（WHO Ⅳ级），伴坏死：

免疫组化：Ki-67（25%++），GFAP（++），IDH1（-），P53（20%+），ATRX（+），Oligo2（++），NeuN（-），S100（+），Syn（-），Vimentin（++），HK27me3 （++），H3K27m（-）。
基因检测：未检测到1p/19q缺失、MGMT甲基化、BRAF突变、IDH1基因、TERT基因启动子区热点突变。

于2022年10月17日开始行术后同步放化疗，放疗采用VMAT技术，PGTV63Gy/30f，PCTV1 60Gy/30f，PCTV2 54Gy/30f，同步予替莫唑胺化疗，放化疗结束后继续予替莫唑胺辅助化疗6周期。

2022年12月-2023年9月定期复查影像均显示术后状态良好，患者情况稳定。

2024年3月复发

2024年3月20日随访脑MRI示左侧颞叶胶质母细胞瘤术后改变，左侧颞叶、左侧额叶、胼胝体膝部新增占位并周围大片水肿，累及左侧颞部脑膜，考虑为胶质瘤复发。

2024年3月28日在全麻下行“神经导航下左侧颞叶、额叶、胼胝体占位切除术+硬脑膜补片修补术”。

术后病理：复发性胶质母细胞瘤/Glioblastoma（IDH野生型），WH04级（分子特征：IDH1/2基因野生型，7号染色体获得，P53突变）

2024年4月22日术后复查MRI。

2024年4月23日开始行替莫唑胺+贝伐珠单抗治疗；

2024年5月7日开始增加伯瑞替尼100mg bid。

2024年5月28日、2024年7月30日复查MRI。

2024.04.22MRI

2024.05.28MRI

2024.07.30MRI

疗效PR，患者精神体力状况明显好转。

病例小结

本病例为伯瑞替尼联合贝伐珠单抗和替莫唑胺治疗MET状态未知的复发高级别胶质瘤的成功实践。有研究表明^[5]，VEGF抑制剂如贝伐珠单抗的使用会上调c-MET的表达，从而促进肿瘤的侵袭和贝伐珠单抗产生耐药性。这种上调是通过VEGFR和c-Met之间的交互作用实现的，两者在诱导血管生成和抑制肿瘤生长方面具有协同效应。而伯瑞替尼是一种可穿过血脑屏障的高选择性的小分子Met激酶抑制剂，其可通过抑制c-MET信号通路，显示出逆转贝伐珠单抗耐药性和增强治疗效果的能力^[6]。

该病例在伯瑞替尼联合贝伐珠单抗和替莫唑胺的三联穿透疗法中，显示出了良好的疗效和安全性，患者实现部分缓解（Partial response，PR），精神体力状况明显好转。使得伯瑞替尼成为复发性高级别胶质瘤治疗中一个有前景的治疗选项，尤其是在缺乏标准治疗方案的情况下。

未来，伯瑞替尼的应用场景将会进一步拓宽，伯瑞替尼与替莫唑胺联用增强替莫唑胺敏感性已有一定的理论依据^[7]、与贝伐珠单抗联用抑制MET表达，可逆转贝伐珠单抗耐药已有一定研究基础^[6]，与放疗及其他治疗手段联用以提高治疗效果也在探索中。目前伯瑞替尼联合贝伐珠单抗和替莫唑胺的三联穿透疗法已具备理论基础，并在实际临床验证中展现出可观的治疗潜力，期待伯瑞替尼在未来探索更多应用场景，为更多MET异常胶质瘤患者带来新的治疗选择与希望。

参考文献：

1.Neuro Oncol, 2022, 24: v1-v95.

2.Sener U, Ruff MW, Campian JL. Immunotherapy in Glioblastoma: Current Approaches and Future Perspectives. Int J Mol Sci. 2022 Jun 24;23(13):7046.

3.Janjua TI, et al. Adv Drug Deliv Rev. 2021 Apr;171:108-138.

4.López A J V, Carballal C F, Melé M V, et al. Survival analysis in high-grade glioma: the role of salvage surgery[J]. Neurología (English Edition), 2023, 38(1): 21-28.

5.Molecules. 2020, 25(11):2666.

6.Clinical Cancer Research, 2013, 19(7): 1773-1783.

7.Scientific Reports I 6:21141 I DOI:10.1038/srep21141.