《Journal of Clinical Neuroscience》杂志 2024 年11月20日在线发表美国Stanford University School of Medicine的Paul M Harary , Yusuke S Hori , Shreyas Annagiri ,等撰写的《立体定向放射外科治疗胰腺神经内分泌肿瘤脑转移瘤：系统综述和说明病例报告。Stereotactic radiosurgery for pancreatic neuroendocrine tumor brain Metastases: Systematic review and Illustrative case presentation》（doi: 10.1016/j.jocn.2024.110927. ）。

背景：

神经内分泌肿瘤（NET）脑转移瘤（BM）是一种罕见的恶性肿瘤，通常预后较差，并有可能分泌激素。尚不清楚这些转移瘤的最佳治疗方法，在原发肿瘤类型之间和内部都存在显著的异质性，结果数据有限。胰腺神经内分泌肿瘤（pNET） BM可能具有特别的进袭性。虽然立体定向放射外科（SRS）治疗其他NET BM之前已经有过报道，但没有专门研究SRS治疗pNET BM的报道。

神经内分泌肿瘤（NETs）是一类高度异质性的恶性肿瘤，起源于神经内分泌细胞，通常具有分泌激素的能力。最常见的原发部位包括支气管肺系统（25%）、小肠（18.2%）、大肠（12.9%）、直肠（12.3%）、胰腺（9.4%）和腹腔（5%），另外17.3%是其他的或未知来源。尽管在一百五十多年前NETs首次被描述，但由于其罕见和临床表现多变，人们对其知之甚少这些恶性肿瘤的分类仍在不断发展，最近的指南越来越强调使用分子标志物进行分层。

NETs的脑转移瘤（BM）是一种罕见但严重的并发症，最常发生于支气管肺原发肿瘤。例如，脑转移瘤发生在20%的肺大细胞神经内分泌癌患者中。相比之下，胃肠道NETs和胰腺NETs患者的BM发生率约为0.5%。各类神经内分泌肿瘤的脑转移治疗包括手术切除、化疗、全脑放疗、立体定向放射外科治疗（SRS）以及多模式联合治疗。

胰腺神经内分泌肿瘤（pNETs）是一种极为罕见的源自导管上皮多能细胞的分泌激素性恶性肿瘤。值得注意的是，pNETs在所有神经内分泌肿瘤中死亡率最高，5年生存率为22.7%，这反映出需要改进治疗方案。

pNETs脑转移瘤是非常罕见的。在最近的一项对基于人群的3909例pNET患者分析中，只有5例被发现有孤立性BM。由于这种低发生率，关于这种转移的最佳治疗方法似乎只有有限的证据。

pNETs的预后仍然很差，诊断后的中位总生存期为11个月。虽然先前有关于SRS治疗NET BM的报道，但据我们所知，没有报道专门研究SRS治疗pNETs。鉴于不同原发部位NETs的临床病程和遗传谱存在已知差异（表1），研究pNET BM的SRS治疗结果是有价值的。

表1。4个关键基因在不同神经内分泌肿瘤中的突变频率。

在这篇系统综述中，我们的目的是总结用SRS治疗不同NETs的BM报告。此外，我们报告了第一例用SRS治疗的pNET BM病例，包括治疗前和治疗后的临床和放射影像学表现。

方法：

根据系统综述和荟萃分析指南的首选报告项目进行全面的文献检索。使用Pubmed/MEDLINE、Embase和Web of Science进行初步检索。于2024年7月1日使用以下检索策略。检索词包括（“神经内分泌肿瘤”或“神经内分泌肿物”或“神经内分泌癌”或“NET”）和（“脑转移瘤”或“脑转移”或“颅内转移瘤”）和（“立体定向放射外科”或“立体定向体部”或“射波刀”或“伽马刀”）[(“neuroendocrine tumor” OR “neuroendocrine neoplasm” OR “neuroendocrine carcinoma” OR “NET”) AND (“brain metastasis” OR “brain metastases” OR “intracranial metastases”) AND (“stereotactic  radiosurgery” OR “stereotactic body” OR “CyberKnife” OR “GammaKnife”)]以及检索Cochrane。

纳入标准如下：(1)描述为神经内分泌肿瘤脑转移；(2)纳入成人患者；(3) SRS治疗和结局数据可用。

排除标准如下：(1)文章没有英文版本；(2)无病例资料的综述文章；(3)重复的;(4)儿童病例（年龄< 18岁）；(5) SRS仅用于治疗原发肿瘤的，未用于治疗BM的；（六）预印本文章；（七）执行摘要和临床实践指南；(8)重新分析之前发表的数据。我们的结果生成了一个PRISMA流程图。

结果：

我们的检索策略产生了230篇文章。筛选后，共筛选出16篇文献，256例患者。每个研究队列的患者数量从1到101（平均= 16）不等。10篇文章为个案报告。最常见的原发部位是肺（5例），其次是皮肤（2例报告）和宫颈（2例报告）。SRS治疗后的中位生存期为5至42个月。肿瘤中位体积为0.08 - 33.62 cm3。6项回顾性分析中有3项提供了局部控制率。101例肺部队列患者报告12个月复发率为13.8%。肺部病例系列类似地报告了8例患者中只有1例出现局部进展。混合原发性队列（33例患者）的长期局部失效率为16.7%。此外，我们还报道了首例用SRS治疗pNET BM的病例。首次诊断pNET后近6年，发现多发颅内强化病灶，随后行SRS治疗。随访影像显示病变直径有统计学意义的减少（p < 0.001）， 18例BM均无进展。

我们的搜索策略产生了230篇文章（图1）。在排除重复记录后，筛选了138个独特的标题。其中28篇和94篇分别在标题筛选和全文筛选中被排除。然后对剩余的16篇文章进行全文综述，包括256名患者（表2）。每个研究队列的患者数量从1到101（平均= 16）。10篇文章为个案报告。最常见的原发部位是肺（5项研究），，其次是皮肤（2例报告）和宫颈（2例报告）。SRS治疗后的中位生存期为5至42个月。肿瘤中位体积为0.08- 33.62 cm3。6个非病例报告研究中有3个获得了局部控制结果（2个肺研究和1个混合原发研究）。在回顾的研究中，肺部NETs占总患者人数最多（n = 213）。SRS治疗后的中位生存期为6.1至20.4个月。在这些研究中，101例肺部队列患者报告12个月复发率为13.8%。一个病例系列类似地报告了8例患者中只有1例出现局部进展。混合初级研究包括33例患者，中位数字为3个BM 。最常见的原发肿瘤是肺和子宫颈，这与我们系统综述的总体结果一致。此外，本研究报告的长期局部失败率为16.7%。其他单例报告的原发部位如下：2例宫颈，2例皮肤，各1例胃肠道，腹膜后，淋巴结，颈动脉，肾上腺，和未知的。在这些患者中，1例宫颈神经内分泌癌和1例未知原发癌均有局部失效，但均未报道SRS治疗后局部失效的时间。在其余病例中，报告了局部控制，随访时间从4.5至24个月不等。

表2立体定向放射外科治疗神经内分泌肿瘤脑转移的研究综述。

图1。PRISMA流程图和搜索结果。

病例表现

60岁男性，有复杂的pNET病史，WHO2级。最初，他报告了一个孤立的令人窒息的事件（isolated choking episode），导致观察到右侧颈部肿块。随后的颈部和腹部成像（CT）显示双侧锁骨上腺病和纵隔淋巴结肿大。锁骨上淋巴结活检符合转移性，高分化神经内分泌肿瘤（Ki-67 15%）。分期正电子发射断层扫描（PET）显示胰腺尾部病变有侵袭脾脏的主动摄取，与不可切除的原发恶性肿瘤相符。他完成了几个疗程的化疗，随后进行了4轮肽受体放射性核素治疗。在初次诊断后55个月的随访PET扫描显示转移累及淋巴结和骨性病变的进展。他通过临床试验接受了8个周期的卡博赞替尼（cabozantinib）。在最初诊断pNET近6年后，由于PET扫描发现进一步进展而停止治疗。重新分期的脑部MRI显示多发颅内强化病灶，与转移瘤相符合。此外，[64Cu- DOTATATE] PET/CT显示生长抑素受体2表达变化。开始使用Ipilimumab（伊匹单抗）和nivolumab（纳武单抗）。我们向神经外科医生咨询了他的脑转移瘤的SRS治疗。

在5天的CyberKnife (CK) SRS 治疗（Accuray Inc., Sunnyvale， CA， USA）中共照射了18个BM（表3）。通过感兴趣的区域获得了高分辨率对比增强MRI （T1加权）薄层扫描。患者用特制的水合塑料面罩固定，并进行薄层CT扫描。然后将立体定向扫描融合到CK SRS治疗计划工作站。使用Precision软件划定靶体积，并为病变制定治疗计划。治疗时肿瘤的初始体积为0.09 cm3（表3），最大直径为4.75 mm（表4）。所有病变均采用单次SRS治疗，处方剂量为22 Gy，中位等剂量线为73%。他完成了课程，没有立即出现任何不良反应。

表3基线病变及治疗特点总结。

尽管BM治疗成功，但患者在SRS治疗后1个月因伊匹单抗/纳武单抗诱发的肌炎症状而就诊于急诊室。在检查期间获得脑MRI，显示良好的治疗反应，4个病变完全缓解（图2），5个病变部分缓解（图3），其余9个病变根据RECIST标准病情稳定。（表4）。结果显示无进展性病变。

表4治疗反应总结。

图2。对立体定向放射外科有完全反应的病变。（A-D）增强后T1加权MRI显示治疗前病变（实箭头）。（E-H） MRI显示病灶对立体定向放射外科治疗完全有效。

图3。对立体定向放射手术表现有部分反应的病变。（A-E）增强后T1加权MRI显示治疗前病变（实箭头）。（F-I） MRI显示病灶对立体定向放射外科治疗有部分反应（实箭头）。

采用配对t检验，基线直径与随访直径的差异有统计学意义（基线直径中位数为5.46 mm，随访直径中位数为3.86,p < 0.001）。在第二次随访扫描之前，他经历了进行性衰退，并被送入ICU，在那里他因严重的心脏炎症而死亡。

讨论：

鉴于NET - BM发病率的上升，治疗这些恶性肿瘤变得越来越重要。据报道，经年龄调整后的NET发病率急剧上升，从1973年的每10万人1.09人上升到2012年的6.8人。相应地，我们的综述中包含的大部分NET BM报告都是在最近10年内发表的。重要的是，BM已被证明与NET患者的预后明显较差相关。因此，需要改进对该并发症的治疗。而患者的OS较差，因此需要更好的治疗全身性疾病。原发性NET类型之间和内部的临床表现和患者就诊情况都有很大的差异。几项大型研究已经报道了原发NET部位和诊断年龄以及肿瘤分级和分期作为预后指标的重要性。研究一致发现，起源于胰腺和大肠的NETs预后明显较差。相比之下，直肠NETs与较长的总生存期相关。

在原发部位和诊断时的疾病阶段，结果的显著差异支持了进一步研究早期发现和患者分层的预测性分子生物标志物的必要性。值得注意的是，虽然已发现在高分化和低分化的支气管肺NETs中发生BM，但后者与较大的风险相关。此外，最近的几项研究已经证明了神经内分泌癌的分子谱分析对确定治疗结果的预测价值。分子分型也有助于鉴定未知BM的起源组织。原发性，目前占相当大比例的病例。例如，有人提出，最近胃胰腺NETs发病率的上升可能主要是由于疾病命名法标准化程度的提高。此外，已经研究了针对胃肠道NET和pNETs的靶向治疗，在某些患者群体中发现了益处。总的来说，可能需要进一步的研究来确定NET患者分层的最佳策略，特别是对于来自未知原发肿瘤的脑转移瘤患者。

本系统综述的局限性包括使用回顾性分析，强调原发性NET的治疗，而不是相关的BM。因此，这些研究对颅内进展的结果描述较为有限。此外，局部控制的定义可能因研究而异。值得注意的是，仅包括子宫、皮肤、胃肠道、腹膜后或淋巴结起源的NET BM病例报告。最后，pNET BM的遗传学可能是高度多样化的，绝大多数研究没有报告大量的遗传谱数据。

根据PRIMSA的综合指南，我们进行了偏倚评估，以评估合并研究数据以进行meta分析的可行性。基于这一评估，我们认为纳入研究的高异质性表明它们不适合进行荟萃分析。因此，在没有进行统计检验的情况下总结了以前的报告。考虑到来自不同原发部位的NET BM的显著差异，可能需要更大规模的研究来充分表征疾病病程和SRS治疗反应。

来自不同原发部位的NET BM疾病特征的高度异质性也可能有助于本综述中观察到的广泛的治疗结果。例如，肺NET - BM患者的中位总生存期为6.1-20.4个月，而宫颈和默克尔细胞NET - BM患者的中位总生存期分别为5-42个月和4.5-5个月。这可能反映了这些不同原发疾病的内在差异。

此外，患者选择和治疗效果可能起着重要作用。最后，其他部位存在的转移瘤可能会影响生存结果。值得注意的是，本系统综述中包括的一个主要终点是局部控制，它可能比中位总生存期更能反映BM的病程。此外，先前的几项SRS治疗研究报道，肿瘤大小的短期缩小可能预示着长期的局部控制结果。

在我们的病例中，我们提出使用SRS治疗pNET BM， pNET在最初诊断后近6年发展。大脑是pNET转移瘤的一个极其罕见的部位，迄今为止文献中只有少数这样的病例记录。我们的病例提示SRS治疗可能非常适合治疗pNET型BM。SRS治疗后的随访检查显示对总共18个病变的治疗效果很好。在1个月的短时间内观察到有统计学意义的病变直径减小（p < 0.001）（表4）。值得注意的是，尽管SRS治疗结果为阳性，但不幸的是，疾病的总体进展导致患者在治疗后约2个月死亡。因此，评估对SRS治疗的反应持续时间的随访有限，可能需要进一步的调查。

在本例中，SRS治疗导致pNET BM的成功治疗反应，与其他类型神经内分泌肿瘤的BM观察到的SRS阳性结果一致（表2）。值得注意的是，肺是神经内分泌肿瘤BM最常见的原发部位。然而，BM在所有神经内分泌类型中的总发病率为1 - 2%，因此，这是一种已经不常见的疾病的特别罕见的表现。此外，有证据表明，不同原发部位的神经内分泌肿瘤的分子谱和放射反应不同因此，研究SRS治疗对不同原发部位神经内分泌肿瘤脑转移的影响可能会提供临床见解。

我们的研究结果表明，SRS可能是治疗pNET-BM的有效方法。替代治疗方法，如手术切除，常规放疗，和放化疗，已被描述为不同的结果（表5）。值得注意的是，无论如何，大多数先前的pNET BM报告都记录了单个病变的治疗。文献中的一些报告已经研究了累积病变体积和数量作为治疗结果预测因子的相对重要性。

表5不同治疗方式对胰腺神经内分泌肿瘤脑转移的选择性研究总结。

虽然病变数量历来被用作SRS治疗的标准，但最近的几项大型研究报道，体积与成功治疗的相关性更强。此外，一项多变量分析显示，脑转移瘤体积与总生存率仍有显著相关性，而病变数目与总生存率无显著相关性。在我们的病例中，成功的短期反应是在大量病变的情况下看到的。SSTR2的表达曾被作为放疗结果的预后指标进行研究。在pNETs中，发现SSTR2阳性与较好的应答相关。值得注意的是，在研究的162个肿瘤中，SSTR2在25.9%的肿瘤中表达，并与Ki-67增殖指数显著降低相关。最近，SSTR2阳性在神经内源性犯罪肿瘤中被研究。作者发现SSTR2表达与手术或内镜切除后的良好预后相关。总的来说，这表明我们患者的可变SSTR2阳性可能是SRS治疗后观察到的BM治疗反应良好的一个因素。

使用预测性生物标志物来指导NET患者分层可能需要进一步的研究。一些分子改变已被发现与pNETs的疾病进展有关。例如，据报道，MEN1和DAXX/ATRX基因的突变预示着更有利的结果。此外，据报道，CDKN2a和染色质重塑蛋白的功能丧失与生存率降低有关（Roy, 2018）。此外，胃胰腺NETs中的PD-L1和pNETs中无细胞（cell-free）DNA中的SSTR2a都被探索作为患者分层的生物标志物。

本报告的一个重要缺陷是缺乏长期的随访。然而，有强的局部控制，在SRS治理后的短期成像中，18个BM均无进展，是特别有利的结果。此外，不幸的是，尽管使用SRS对BM进行了局部治疗，但仍经常发生患者死于全身性疾病的情况。例如，一项对1194例BM患者进行伽玛刀治疗的大型研究发现，超过90%的患者在BM治疗后因颅外疾病而死亡。此外，BM患者未经治疗的中位生存时间约为1个月。尽管存在这些局限性，该病例表明SRS治疗可能提供有效的短期治疗pNET BM。然而，需要更大规模的研究来更全面地评估治疗反应。

结论：

考虑到最近NET - BM的年龄调整发病率的增加，确定这些恶性肿瘤的最佳治疗方法变得越来越重要。预后通常仍然很差，BM是总生存的重要预测因子。我们的综述表明，原发性肿瘤类型之间和内部的结果存在很大差异，这表明需要进一步研究预测性分子生物标志物。此外，据作者所知，这是第一例用SRS成功治疗胰腺神经内分泌肿瘤脑转移瘤（pNET BM）的报道。