《Neurosurgical Review》杂志 2024 年11月26日在线发表土耳其 Koç University School of Medicine,的Yavuz Samanci, Mehmet Ali Tepebasili , Ali Haluk Düzkalir , 等撰写的《大分割伽玛刀放射外科治疗未接受过治疗的Koos IV级前庭神经鞘瘤：回顾性单中心研究。Management of treatment-naïve Koos grade IV vestibular schwannomas using hypofractionated Gamma Knife radiosurgery: a retrospective single-institution study》（doi: 10.1007/s10143-024-03125-1.）。

介绍

虽然单次伽玛刀放射外科（GKRS）已经显示出治疗前庭神经鞘瘤（VSs）的有效性，但特别是在听力保护的背景下，人们对其安全性提出了一些担忧。大分割已成为改善安全性的一种很有前途的方法。

前庭神经鞘瘤（Vestibular schwannomas, VSs）是一种起源于前庭耳蜗神经的良性肿瘤，具有显著的生长潜能变异性。虽然立体定向放射外科（SRS）或显微外科手术可以考虑用于生长的中小型VSs，但对于新诊断的大型VSs，通常被归类为koos IV级，在选择初始治疗策略方面仍存在显著的全球差异。由于并发症发生率较高，koos IV级VS的手术治疗具有挑战性，但它仍然是危及生命症状患者的主要治疗方法。然而，外科医生通常避免给有严重的合并症的患者做手术,无症状的患者会由于面部轻瘫的风险而拒绝手术。

虽然各种关于单次SRS （sf-SRS）治疗的研究报告了较高的局部控制率（LC）（高达94.7%）和良好的面神经保存率，但听力保存结果往往差异很大，有研究报告听力保存率低至39%。关于这一点，在某些情况下，大分割（hypofractionation）已成为进一步减轻潜在不良事件的可行替代方案，早在1999年就探索了使用直线加速器（LINAC）为基础的放射治疗VS的大分割。从那时起，大分割SR治疗S系列持续显示出高LC率和良好的颅神经保存（高达100%）；然而，尚未有研究报道GKRS大分割（hf-GKRS）治疗Koos IV级VSs的结果]。在以往文献的基础上，本研究是第一个评估hf-GKRS（3或5次分割）治疗未接受过治疗的（treatment-naïve ）koos IV级VSs的作用。

方法

这项回顾性、单中心研究评估了未曾治疗的（treatment-naïve ）Koos IV级前庭神经鞘瘤（VS）患者接受大分割GKRS （hf-GKRS）治疗后的预后。该研究纳入了2018年1月至2021年6月期间接受hf-GKRS（3或5次分割）治疗的所有treatment-naïve Koos IV级VSs患者，随访期≥36个月。评估的结果包括局部控制（LC），加德纳-罗伯逊听力量表（the Gardner-Robertson hearing scale）确定保存的有效听力，以及手术相关的不良事件。

本研究获得Koç大学机构伦理审查委员会（2022.022.IRB1.017）的批准，并根据赫尔辛基宣言的原则进行。作为临床治疗的一部分，从参与者处获得书面知情同意。入选标准包括年龄≥18岁，Koos IV级 VS，至少临床和/或放射影像学随访36个月，至少两次连续MRI可用于体积分析。排除标准包括既往放疗史、既往VS手术史、神经纤维瘤病2型和未经治疗的脑积水。在研究期间，共有67例Koos IV级前庭神经鞘瘤患者接受了大分割SRS治疗。其中，17例患者根据排除标准被排除。此外，21例患者因随访时间少于3年而被排除，最终队列为29例患者。这项单中心、回顾性研究纳入了29例2018年1月至2021年6月接受hf-GKRS（3或5次分割）治疗的患者。肿瘤特异性特征通过回顾磁共振成像和放射影像学报告确定。分别采用Gardner-Robertson （GR）听力量表和House-Brackmann （HB）量表评估听力和面神经功能。

hf-GKRS使用Leksell伽玛刀®Icon™型（Elekta Instrument AB, Stockholm, Sweden）进行。关于无框架大分割的详细资料已在另一项研究中提供。

使用对比后薄层（1mm） T1和稳态（CISS） MRI序列描绘靶体积，用薄层CT扫描校正，并定义为可见的对比增强病变。包括脑干和耳蜗在内的所有关键结构的剂量约束均按照美国医学物理学家协会101任务组的指南进行选择，以确保安全有效的剂量传递，同时最大限度地降低毒性风险，并根据这些剂量约束选择剂量和分次。连续数日照射肿瘤。生物有效剂量（BED3）采用线性二次模型计算，alpha/beta比为3，该模型通常用于VSs。公式为BED=nd [1 + (d / (α/β))]，其中“n”为组分数，“d”为每组分次剂量。通过计算α / β比值为3的2 Gy当量效应剂量（EQD23）来比较不同剂量分级方案的结果，该方法通常用于中枢神经系统和颅神经。虽然EQD2值对于标准化不同的分割治疗方案是有用的，允许对其结果进行比较和评估，但未能考虑肿瘤再生长可能导致对肿瘤EQD2值的不准确预测。然而，神经鞘瘤被认为是放射后反应组织，计算后反应正常组织的EQD2值很简单。所有患者在hf-GKRS治疗后6个月通过MRI、听力学和临床评估进行监测，随后根据临床和影像学结果进行年度评估。随访数据包括LC、听力保存、面部和三叉神经预后、放射副反应（AREs）、补救性干预和总生存率（OS）。LC被定义为肿瘤体积减小或在初始肿胀期后影像学上没有持续肿瘤生长。肿瘤体积较基线增加20%以上，随后又减小，称为一过性体积扩张（transient volume expansion，TVE）。进展的特点是影像上体积增加超过20%。

听力功能根据可使用性（GR I-II）来确定，听力保留定义为在整个随访期间保留治疗前可使用的听力。包括面神经和三叉神经的并发症被定义为新出现的或恶化的障碍，无论是暂时性的还是永久性的。毒性评估遵循CTCAE版本5。从SRS到最后一次随访或死亡计算OS。

统计分析

所有分析均使用SPSS 29.0 （SPSS Inc., Chicago， IL， USA）进行，显著性阈值设置为p<0.05。根据其分布，数据以中位数和范围或平均值±标准差表示。描述性统计用于总结LC、保留有效听力、AREs和OS等结果。使用Cox比例风险模型进行单因素和多因素分析，评估可能与肿瘤消退和功能结局相关的因素。

结果

29例患者（14名女性，中位年龄49岁）接受三种不同剂量方案治疗：21例患者接受3次18 Gy治疗，6例患者接受5次20 Gy治疗，2例患者接受5次25 Gy治疗。治疗前，13例（44.8%）患者听力正常，1例（3.4%）出现面瘫，4例（13.8%）出现三叉神经功能障碍。肿瘤中位体积为10.8 cm3。在中位放射随访60个月（范围36-78个月）期间，所有患者均实现了LC（局部控制）。在最后一次随访中，所有13例患者均保留了有效听力。1例（3.4%）患者出现三叉神经功能障碍，另1例（3.4%）患者因新发脑积水需要行脑室-腹膜分流术。无新发面瘫病例。

表1提供了研究队列的基线特征和临床特征。本研究纳入29例患者（女性14例，男性15例），诊断时中位年龄为47岁（范围16-83岁）。最常见的症状是听力受损（75.9%）、耳鸣（34.5%）和眩晕/不平衡（20.7%）。13例患者（44.8%）听力正常（GR I- ii）， 28例患者（96.6%）面神经功能完整（HB I）。表2提供了全面的放射外科数据。SRS优于手术的主要原因（72.4%）是患者的偏好。其余患者（27.6%）认为不适合手术。从诊断到SRS治疗的中位时间间隔为2个月，SRS治疗时的中位年龄为49岁（范围18-83岁）。肿瘤侧位相对平衡，55.2%肿瘤位于左侧，肿瘤中位体积10.8 cm3。

采用三种剂量方案：18 Gy/3次分割（n=21）、20 Gy/5次分割（n=6）和25 Gy/5次分割（n=2），相当于BED3剂量分别为54 Gy、46.67 Gy和66.67 Gy， EQD23剂量分别为32.4 Gy、28 Gy和40 Gy。其他关键指标包括18 Gy的中位边缘剂量，40 Gy的中位最大边缘剂量，耳蜗受照的中位平均剂量为7.3 Gy，脑干受照的中位最大剂量为20.1 Gy。

在中位放射随访60个月（范围36-78个月），所有肿瘤（100%）均实现了LC。经hf-GKRS治疗后，51.7%的患者治疗退缩，48.3%的患者肿瘤稳定。中位容积变化减少27.1%，范围从增加6.7%到减少75.4%（图1）。无TVE病例。单因素分析显示，5次分割（OR: 8.635, 95% CI: 2.413-30.903, p<0.001），较高的边缘剂量（OR: 1.554, 95% CI: 1.195-2.021, p<0.001）和较高的最大剂量（OR: 1.175, 95% CI: 1.030-1.341，P =0.016)与肿瘤退缩显著相关。在多变量logistic回归分析中，没有一个预测因子保持显著性。图2显示了一个3年退缩的说明性病例。

在SRS治疗中，13例患者（44.8%）存在有效听力，所有患者（100%）在中位临床随访64个月（范围36-79个月），听力学平均随访时间为45.2±8.66个月（表3）。在最后一次随访时，GR功能分类（功能性或非功能性）的分布保持不变。28例面部神经功能完整的患者，所有患者（100%）均保留功能。SRS报告了4例（13.8%）三叉神经病变，包括1例（25%）三叉神经痛和其他患者感觉丧失（75%）。最后一次随访时，三叉神经痛患者症状缓解。一名最初无症状的患者（3.4%）接受3×6 Gy治疗，放射外科治疗后出现新的感觉丧失。1例（3.4%）接受5×4 Gy治疗的患者需要放置脑室-腹膜分流器。由于新发脑积水（表4）。在分析中，所有患者都存活。事件数量少，不允许统计分析来确定与临床结果相关的变量。

讨论

尽管基于Linac的SRS治疗在hfSRS治疗Koos IV VSs的文献有限（表5），但本研究的独特之处是，它展示了使用无框架hf-GKRS治疗29例未接受过治疗的（treatment-naïve） VSs的结果。在本研究中，我们首次证明hfGKRS可以有效地治疗koos IV级VSs，并且颅神经毒性风险低。然而，也应该强调的是，我们的中心采用多学科方法来管理koos IV级静脉血栓，治疗决定是根据具体情况而定的。虽然在我们的实践中经常使用GKRS，特别是对于有手术禁忌证的患者或从其他中心转介的患者，开颅术仍然是危及生命的症状或需要肿瘤缩小的患者的选择。作为一个转诊中心，我们治疗的许多患者都是从其他医疗机构转来的，可能已经有放射外科的偏好。

大分割的基本原理

虽然仍不确定VS的理想治疗方法，但对于大多数中小型VS，sfSRS通常被作为一种微创选择。大量研究表明，对于Koos IV级VSs， sf-SRS也能达到与手术相似或更好的LC，且有更高的良好的听力保存率（表5）。

然而，由于ARE的考虑，医生可能会犹豫是否对Koos IV级VS患者实施sf-SRS。因此，对于有危及生命症状的患者来说，手术似乎是最有效的选择。另一方面，还应注意的是，几乎一半接受手术的患者有迷路、耳蜗和/或面神经功能障碍，除了术后多年对类固醇的依赖外，这些功能障碍的严重程度各不相同。此外，GTR率可低至30%（表5）。因此，对于拒绝手术或有手术禁忌证的患者，无症状的Koos IV级VSs的管理可能是一个治疗难题。同样，对于SRS治疗前听力正常或面神经完整的患者，保留颅神经功能的重要性不应被低估，肿瘤控制率不应是唯一关注的结果。hf-SRS可以潜在地减少AREs，包括对颅神经的损伤，同时延长辐射暴露时间，使循环细胞更有效地靶向，从而提供合理的肿瘤控制。评估使用Linac为基础的hf-SRS治疗的Koos IV级VS患者结果的临床文献报告，在有限的样本量下，LC率在80%到100%之间（表5）。

目前的研究系列是第一个伽马刀系列，展示了未接受过治疗的（treatment-naïve） Koos IV级VS队列中无框架hf-SRS的结果，LC率为100%。最初的SRS治疗开始时的平均处方边缘剂量为16Gy，但现在普遍接受在单次治疗中使用12至13Gy的剂量。Dupic等人也证明了将LC剂量降低至11 Gy的非劣效性。类似地，我们最常用的分割方案对应于肿瘤边缘较低的sf-SRS等效剂量（3×6 Gy对应为11.3 Gy， 5×4 Gy对应为10.5 Gy）。尽管放射生物学预测sf-SRS对VSs等生长缓慢的肿瘤更有效，但hf-SRS系列也实现了类似甚至更好的肿瘤控制率（表5）。我们还实现了100%的LC，大多数患者接受了11.3 Gy的sf-SRS等效剂量。

虽然GKRS和基于Linac的治疗都是SRS的形式，但它们在技术、给量机制和典型临床应用方面有所不同。虽然基于Linac的SRS治疗是精确的，但通常认为其准确性略低于GKRS，但更适合于治疗较大或形状不规则的肿瘤。然而，治疗较大肿瘤的尺寸限制更多的是物理限制，在LINAC和GKRS之间没有显着差异，尽管LINAC系统有时被认为更适合不规则形状的肿瘤，但物理上已经证明，如Gevaert等所指出的，与GKRS相比，LINAC系统在靶外提供更多的低剂量辐射。传统上，由于其高度聚焦的光束，GKRS已用于针对中小型脑病变的单次治疗。然而，随着基于面罩的固定技术的出现，hf-GKRS治疗较大的病变越来越受欢迎。

虽然我们的研究表明，无框架的hf-GKRS的结果与基于Linac的SRS系统治疗Koos IV级VSs的结果相似，但这种比较受到回顾性设计和我们系列的小样本量的限制。为了得出明确的结论，有必要进行前瞻性的比较研究。

毒性资料

放射诱导的副作用可能在SRS治疗后发生，但这些副作用的实际发生率在很大程度上是未知的。常见的并发症包括听力下降、面瘫、三叉神经痛和其他由脑干水肿和局灶性损伤引起的局灶性运动症状。今天，由于颅神经功能对生活质量的重大影响，在治疗VS时，保留颅神经功能被认为几乎与LC率一样重要。Szymoniuk等的系统综述和荟萃分析显示，在SRS治疗前有有效听力的患者中，56.5%的患者在SRS治疗后平均78.6个月的随访中保留了听力。另一项系统综述和荟萃分析报道，在平均随访23个月后，Koos IV级VSs术后听力保存率为28.3%，尽管结果不明显，但突出了SRS治疗在保留听力方面的优势。国际立体定向放射外科学会（ISRS）实践指南已经确定了良好的SRS治疗前听力水平（GR I），年龄较小，以及低于4 Gy的耳蜗/蜗轴受照剂量是 SRS治疗大的VS后维持有效听力的预测因素。

先前对Koos IV级VSs使用hf-SRS的研究显示，听力保留率为38.5%至100%（表5）。在我们的研究中，所有听力正常的患者（n=13）都保留了听力功能。我们对耳蜗照射的中位平均剂量为7.3 Gy；然而，我们没有发现由于没有听力退化而与听力保存有任何关系。然而，由于听力保存率可能随着时间的推移而下降，我们最初有希望的结果可能最终与其他研究报道的结果一致。

尽管在Koos IV级VSs中，可能存在基于理论或个人经验的担忧，但一些强有力的研究表明，这种方法可以安全地应用于大肿瘤，而不会显著增加毒性。最近针对koos IV级VSs的sf-SRS研究系列，包括在hf-SRS研究中治疗的中位容积相似的研究，报告面神经保存率为96%至100%，与hf-SRS系列（92%至100%）中观察到的比率相当（表4）。相比之下，最近的外科系列显示面神经保存率高达82.4%，突出了在维持面部功能方面，相较传统的手术方法，SRS治疗的优势（表5）。在本研究中，未发生面神经病变。在ISRS指南中，sf-SRS能更好地保存面神经功能，这与较小的肿瘤体积（小于10 mL）、较低的边缘剂量（≤13 Gy）和非囊性VSs有关。相反，恶化与处方剂量≥13 Gy和早期TVE相关。因此，无论患者的年龄、肿瘤大小或脑干脑区的受照剂量如何，高剂量的肿瘤似乎是面神经功能障碍最重要的预测因素。这些结果导致了降低处方剂量的转变，进一步改善了koos IV级sf-SRS系列的面神经功能结果。考虑到面神经损伤是大VS手术治疗的常见并发症，发生率为57.5-69.8%，这些发现具有重要意义。此外，16-25%的患者有术后迟发性一过性面神经麻痹的报道，其中一些病例未实现面神经功能恢复。

三叉神经病变既可以作为VS的初始症状出现，发生率在9.8 - 17%之间，也可以作为SRS治疗的并发症发展。在我们的研究中，4例患者（13.8%）在SRS治疗时出现三叉神经病变。Szymoniuk等报道了5.7%（范围2.9-9.2%）的三叉神经功能恶化、新发三叉神经痛、面部疼痛或麻木的发生率，而现有证据表明，使用较低但有效的辐射剂量可能会降低这种ARE的发生率。事实上，从20世纪90年代开始，使用14 Gy以上辐射剂量的SRS治疗VSs的试验报道了较高的三叉神经病变发生率，从32%到81.7%不等。相比之下，在目前的研究中，标准边缘剂量很少超过14Gy。在我们的研究中，尽管肿瘤消退，新发三叉神经病变在一名患者（3.4%）中被注意到。然而，1例（3.4%）三叉神经痛患者症状缓解，与14-29.5% SRS后症状缓解的患者相似。

SRS治疗后发生脑积水，可导致神经功能恶化，通常需要手术干预。这代表了对Koos IV级VSs使用SRS治疗的主要挑战和反对意见之一。Tuleasca等在他们的综述中报道，采用先期SRS治疗的大VSs总体需要分流的比例为6.4%，远高于小肿瘤。SRS治疗后TVE、肿瘤体积大、环形强化模式、脑脊液高蛋白水平提示与放射外科治疗后脑积水有关。在我们的研究中，我们观察到较低的脑室腹腔分流需求（3.4%），有趣的是，尽管患者达到了LC，但仍观察到脑积水。

TVE是一种有充分文献记载的SRS治疗VSs 后的现象，其特征是治疗后肿瘤暂时扩大。文献中报道的TVE持续时间和频率差异很大，其潜在的病理生理机制尚不清楚。VS细胞被认为对急性炎症和血管闭塞相结合的辐射有反应。虽然TVE似乎影响了一部分接受治疗的VSs，但预测其发生的因素仍然存在争议。这与其他研究一致，发现患者或肿瘤相关因素与TVE的可能性之间没有明确的相关性。在我们的研究中，没有观察到TVE病例，这可能与使用hf-GKRS有关，因为每部分较低的剂量可以减少急性炎症反应。

局限性

本研究的局限性包括其回顾性和固有的患者选择偏差。我们相信，前瞻性研究将提供更有力的证据来比较hf-SRS和sf-SRS的安全性。然而，本研究的目的是在单中心队列中展示hf-GKRS的结果，作为未来研究的基础。虽然我们的数据表明，大分割可能会减少某些不良事件，但我们承认，目前的研究结果是初步的，并产生了假设。

本研究的另一个局限性是报告的患者数量相对较少。然而，这是因为我们只纳入了那些随访时间至少为三年的患者。事实上，我们的整体队列更大，但我们关注的是那些有长期随访的人，以确保我们研究结果的可靠性和稳健性。另一方面，这种排除可能会影响长期结果的代表性，因为使用SRS治疗的Koos 4级前庭神经鞘瘤的治疗失败通常发生在头3年内。此外，由于许多患者是从其他机构转诊的，因此可能有一些治疗失败的患者在没有通知我们机构的情况下进行了后续的肿瘤切除术。这可能导致我们队列中治疗失败率的低报。罕见的毒性实例使得分析各种参数之间潜在的相互作用具有挑战性。

最后，本研究的另一个局限性是队列中使用的剂量方案的异质性。这种变异引入了治疗结果的潜在变异性，这可能影响我们研究结果的解释。虽然该研究为使用hf-GKRS治疗kos IV级VSs提供了有价值的见解，但每个剂量方案组的小样本量限制了在不同分割计划方法之间进行可靠比较的能力。

未来的研究需要更大、更均匀的队列，以更好地评估不同分割方案对治疗疗效和安全性的影响。尽管存在这些局限性，据我们所知，这是来自单中心的第一份报告，介绍了无框hf-GKRS在treatment-naïve Koos IV级VSs中的有效性和安全性，并进行了可接受的随访。

结论

尽管一些小系列报道了类似或可能更好的hf-SRS肿瘤控制率，但现有数据有限，大多数研究样本量小，随访时间短。目前还没有强有力的证据表明，与单次SRS相比，大分割能提供更好的肿瘤控制。然而，我们的研究结果表明，对于拒绝手术或有手术禁忌证的患者，无框架hf-GKRS治疗Koos IV级VSs似乎是一种有效且安全的选择。

为了明确确定分割是否能提高SRS治疗Koos IV 级VS的安全性，需要进行前瞻性比较研究。此外，精心设计的研究是必要的，以确定适应证和标准化的分割计划。

hf-GKRS有望成为无危及生命或使人衰弱症状的Koos IV级VSs的有效和安全的主要或辅助治疗。未来的研究需要更大的队列和更长的随访期来验证这些发现并完善分割方案。