神经肿瘤临床诊疗进展日新月异，随着神经肿瘤精准治疗时代的来临，越来越多的靶向治疗、免疫治疗临床探索不断涌现，基于分子病理诊断下的神经肿瘤综合治疗往往能为患者带来更多获益。MET基因异常是近年来新发现的具有靶向价值的致癌驱动基因，其对多种肿瘤的治疗均具有重要临床价值。
2024年4月23日，中国国家药品监督管理局正式批准由我国独立自主研发的小分子靶向药物伯瑞替尼脑胶质瘤的适应症，这是我国在脑胶质瘤领域首个完全获批的小分子靶向药物。在肺癌脑转移领域，伯瑞替尼也展示出了卓越的疗效。在2024年11月28日公布的《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录（2024）》中，伯瑞替尼非小细胞肺癌和脑胶质瘤适应症首次纳入国家医保药品目录，进一步提高药物可及性，为神经肿瘤的精准治疗提供了新的选择。
本期“MET新视界”栏目，特别邀请辽宁省肿瘤医院神经外科朴浩哲教授接受脑医汇-神外资讯专访，探讨神经肿瘤靶向治疗前沿进展，分享MET抑制剂伯瑞替尼在神经肿瘤靶向治疗中的创新突破。
问题一
朴教授，您好！在实体瘤脑转移的治疗领域，特别是针对肺癌脑转移，近年来取得了许多突破性的进展。靶向治疗、免疫治疗等新兴疗法，在这一领域大放异彩，您能为我们详细介绍一下吗？
朴浩哲教授：
肺癌作为全球最常见的恶性肿瘤之一，其脑转移的发生率较高，且预后往往较差。近年来，随着精准医疗理念的深入和基因检测技术的进步，通过识别特定的基因突变，如EGFR、ALK、ROS1以及最近十分热门的MET基因等，我们可以为患者提供个性化的靶向治疗方案。这些靶向药物能够精准地作用于肿瘤细胞，抑制其生长和扩散，从而延长患者的生存期并改善生活质量。特别是针对MET基因突变的靶向药物，如伯瑞替尼，已经在临床研究中展现出了卓越的疗效，为肺癌脑转移患者带来了新的治疗希望。
问题二
今年7月，伯瑞替尼用于MET外显子14跳变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的多中心、开放标签Ⅱ期临床研究KUNPENG研究，荣登国际权威期刊《Journal of Clinical Oncology》。您能否为我们解读一下KUNPENG研究中伯瑞替尼的优秀数据？
朴浩哲教授：
伯瑞替尼作为一种有效的高选择性c-MET抑制剂，具有良好的血脑屏障透过性。KUNPENG是一项多中心、开放标签的Ⅱ期临床研究[1]，旨在评估伯瑞替尼在MET外显子14跳变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者中的疗效和安全性，结果非常令人振奋。
研究结果显示，在52例METex14跳跃突变晚期非小细胞肺癌患者中，经BIRC评估的客观缓解率（ORR）为75.0%，疾病控制率（DCR）为96.2%，中位缓解持续时间（mDOR）为15.9个月，中位无进展生存期（mPFS）为14.1个月，中位总生存期（mOS）为20.7个月。
特别值得一提的是，在脑转移患者特定亚组中，伴脑转移患者的客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）均为100%，中位缓解持续时间（mOR）为5.6个月，12个月PFS率为20%，中位无进展生存期（mPFS）为6.4个月，中位总生存期（mOS）为17.9个月。
问题三
2024年4月23日，中国国家药品监督管理局正式批准伯瑞替尼脑胶质瘤的适应症。这是继非小细胞肺癌适应症后，伯瑞替尼在中国获批的第二项适应症，也是我国首个获批治疗脑胶质瘤MET异常患者的靶向药。您认为伯瑞替尼在脑胶质瘤治疗领域取得了哪些值得关注的进展？在未来的研究中，有哪些方向是您认为值得进一步探索的？
朴浩哲教授：
脑胶质瘤的高度异质性、侵袭性以及血脑屏障的限制使临床诊疗具有很大的局限性。伯瑞替尼在脑胶质瘤治疗领域的获批，无疑是一个重要的里程碑，不仅实现了我国脑胶质瘤靶向治疗零的突破，也为MET异常的脑胶质瘤患者提供了新的治疗选择。
伯瑞替尼Ⅱ/Ⅲ期临床研究（FUGEN研究）[2]的结果展现出了卓越的疗效与安全性，相较于替莫唑胺剂量密度方案或含铂化疗方案，伯瑞替尼单药方案的mOS 6.31个月对比对照组3.38个月，延长患者生存近一倍，降低了48%的死亡风险，显著改善了脑胶质瘤患者的生存情况。同时，在基线病灶最大直径≤3cm的亚组患者中，使用伯瑞替尼的中位OS可达32.5个月，与对照组相比，生存期延长了约8倍，这提示我们尽早使用伯瑞替尼可能会为患者带来更大的获益。
问题四
伯瑞替尼成功列入国家医保目录（2024年），您认为这将对患者、医疗体系以及药物的可及性带来哪些积极变化？
朴浩哲教授：
首先祝贺伯瑞替尼成功列入国家医保目录，这无疑是一个令人振奋的好消息。这不仅是对该药物疗效和安全性的肯定，更是对患者的一次重大利好。医保的覆盖将显著降低他们的经济负担，使得更多地区的患者能够享受到这一创新药物带来的治疗益处，从而有机会接受到更为先进、有效的治疗方案，提高他们的生活质量和生存希望。
[1] Yang JJ, Zhang Y, Wu L, et al. Vebreltinib for Advanced Non-Small Cell Lung Cancer Harboring c-Met Exon 14 Skipping Mutation: A Multicenter, Single-Arm, Phase II KUNPENG Study. J Clin Oncol. 2024, 42(31):3680-3691.
[2]Jiang T. 2024 ASCO, Oral Abstract, #2003
[3]De Bacco F, D'Ambrosio A, Casanova E, et al. MET inhibition overcomes radiation resistance of glioblastoma stem-like cells[J]. EMBO molecular medicine, 2016, 8(5): 550-568.
[4]Chen T T, Filvaroff E, Peng J, et al. MET suppresses epithelial VEGFR2 via intracrine VEGF-induced endoplasmic reticulum-associated degradation[J]. EBioMedicine, 2015, 2(5): 406-420.
[5]Jahangiri A, De Lay M, Miller L M, et al. Gene expression profile identifies tyrosine kinase c-Met as a targetable mediator of antiangiogenic therapy resistance[J]. Clinical Cancer Research, 2013, 19(7): 1773-1783.
[6]Hu H, et al. Cell. 2018 Nov 29;175(6):1665-1678.e18.
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专家简介
朴浩哲 教授
辽宁省肿瘤医院
辽宁省肿瘤医院神经外科主任，二级教授；
大连理工大学、中国医科大学、大连医科大学、辽宁中医药大学博士研究生导师；
中国抗癌协会副理事长、中国抗癌协会第六届神经肿瘤专业委员会主任委员；
担任辽宁省胶质瘤重点实验室主任，沈阳市神经胶质瘤临床医学研究中心主任；
现主持国家科技部重点研发项目、国家自然联合基金重点支持项目、国家自然科学基金面上项目、辽宁省卫健委重大科研项目等多项课题，研究经费近1850余万元。在国内外医学期刊上发表科研论文63余篇，SCI收录43篇，合计影响因子（IF）近190分。
研究成果获“中国抗癌协会科技奖”二等奖、辽宁省科学技术进步奖一等奖、辽宁省科学技术研究成果奖。现已培养博士、硕士研究生33人，其中博士后2人，博士14人。
作为主编、副主编出版《神经系统恶性肿瘤》、《整合肿瘤学》、《常见恶性肿瘤诊疗规范》、《肿瘤细胞免疫治疗及基因检测实验技术图解》等专著。
从事神经外科工作35年，始终致力于神经系统肿瘤的诊疗工作。朴浩哲教授在脑胶质瘤、脑转移癌及淋巴瘤等中枢神经系统恶性肿瘤诊疗方面具有丰富经验，于国内率先提出针对颅脑恶性肿瘤诊疗的多学科协作模式（MDT）的理念，使颅脑恶性肿瘤患者能够获得个体化综合诊疗方案。朴浩哲教授尤其擅长经鼻蝶入路神经内镜下颅底及鞍区病变切除术，开展了东北地区第一例神经内镜下垂体瘤手术。近年来开展了脑干肿瘤、三脑室、四脑室肿瘤及巨大颅底肿瘤等一系列高难度外科手术。
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