提示
前言
神经肿瘤是颅内常见病，主要包括神经上皮肿瘤、脑膜瘤、转移瘤及淋巴瘤等。从483期开始将刊发“第二轮神经肿瘤系列”，与同道共享，欢迎大家批评指正和交流讨论。
病史简介
患者，女，52岁，因“ 出现四肢乏力1月余 ”入院。
患者8年前因“头痛20天”至我院神经内科住院治疗，当时头痛时偶伴恶心呕吐，我院头颅MRI提示“左侧颞叶内侧及额、岛叶见团片状长T1、长T2信号灶，边界不清，Flair高信号，同时累及皮髓质，病变处脑肿胀，脑池和脑沟变窄”（图1），MRS提示“左颞叶见斑片状长T2信号影；MRS见局部NAA下降，Cho升高不明显”（图2）。诊断考虑“左侧颞叶内侧及额、岛叶占位，考虑低级别胶质瘤”。患者住院期间头痛缓解，无四肢抽搐发作，并请我科会诊，建议行脑组织活检，患者及家属医从性较差，拒绝手术，决定定期复查头颅磁共振检查，遂非医嘱出院。
1月前，患者无明显诱因下出现四肢乏力，左眼视物轻度模糊，近期体重下降4-5kg，至当地医院就诊，查头颅MRI提示左侧额颞岛叶脑回肿胀、异常信号，范围较前明显增大（图3），为求进一步诊治遂来我院，拟“颅内占位性病变：低级别胶质瘤首先考虑”收住入院。
诊治经过
入院查体：神志清，精神可，问答查体配合，双侧瞳孔等大等圆，直径3.0mm，对光反射灵敏，左眼视物模糊，视力粗侧正常，额纹、鼻唇沟对称，鼓腮、呲牙可，伸舌居中，肺部听诊未闻及明显杂音，心律齐，心脏听诊未闻及明显杂音，腹软，无明显压痛及反跳痛，肝脾肋下剑突下未触及，肝区及双肾区无明显叩痛，四肢肌力4级，肌张力正常，病理征未引出。
入院后完善常规检查及相关检查，排除手术禁忌后，于2023-07-25行开颅左侧颞叶及岛叶大脑深部病损切除术。手术顺利，术中冰冻提示：胶质细胞增生伴砂砾体形成，考虑低级别胶质瘤。术后予预防感染、预防癫痫、减轻水肿、补液等对症处理。患者术后口齿欠清，右侧肢体偏瘫，肌力I-II级，余查体无殊。
术后复查头颅MRI显示左侧颞、岛叶肿瘤切除术后改变，术区积液/血，颅内积气，FLAIR呈高低混杂信号，DWI示术区边缘团片状高信号，增强后术区边缘少许强化，左侧脑室受压，中线结构居中（图4）。左侧额颞骨术后改变。
病理结果
术后病理报告：少突胶质瘤，CNS WHO 2级，IDH突变型和1p/19q杂合性缺失（参照2021WHO CNS分类/诊断标准）（图5）。
分子检测结果：IDH1外显子4 R132H突变型（SANGER测序法），IDH2外显子4 野生型（SANGER测序法），TERT启动子 C228T（SANGER测序法），BRAF基因V600E突变检测 阴性（实时荧光定量PCR-ARMS法），符合1p/19q杂合性共缺失（FISH）。
组织学特征：
免疫组化结果：GFAP +，Olig-2 +，P53 +，Ki-67 2%，IDH1(H09) +，ATRX +，Syn +，NeuN 神经元+，NF +，EMA -，D2-40 -，CD34 血管+，H3K27M -，H3K27Me3 散在+，TTF-1 -。
整合诊断：考虑少突胶质瘤，CNS WHO 2级，IDH突变型和1p/19q杂合性缺失（参照2021WHO CNS分类/诊断标准）。
术后患者恢复可，于2023-08-01病情稳定出院。
讨论
胶质瘤是最常见的原发性恶性脑肿瘤。胶质瘤起源于神经胶质细胞，通常位于脑实质内，少数也可在中枢神经系统（CNS）其他部位形成[1]。根据最新的WHO中枢神经系统肿瘤分类，成人弥漫性胶质瘤被分类为：IDH突变的星形胶质细胞瘤（2、3或4级）、IDH突变并伴有1p/19q缺失的少突胶质细胞瘤（2或3级），以及IDH野生型的胶质母细胞瘤（GBM，4级）[2]。本案例涉及的病例为低级别胶质瘤（LGGs）属于世界卫生组织（WHO）2级肿瘤，最常见于40岁左右的成年人[3]。低级别胶质瘤（LGGs）的临床表现症状因肿瘤的大小和位置而异。这些肿瘤生长缓慢，每年大约增长6毫米[4]，症状可能多年后才显现。最常见的症状是癫痫发作，约70%到80%的LGG患者会出现癫痫发作[5-7]，IDH突变型患者的癫痫发作发生率高于IDH野生型[8]。约25%的低级别胶质瘤患者会出现头痛[6]。另外由于这些肿瘤具有浸润性，若肿瘤侵犯或接近功能性皮层或皮层下通路，可能会导致局灶性神经功能缺损。
手术切除是低级别胶质瘤（LGGs）的主要治疗方法。手术的目标主要包括诊断与减瘤。已有许多研究表明，低级别胶质瘤第一次手术的切除范围越广，整体生存期越长[6,9-14]。最近一项包含60项研究、超过13,000名患者的Meta分析显示，对低级别胶质瘤病灶行较大范围切除可以延长总体生存期，并延缓肿瘤恶性进展[15]。并且当肿瘤切除范围超过80%时，对癫痫发作可以起到有效的控制作用[16]。Jakola等人对挪威两家医院的低级别胶质瘤患者进行了大规模分析。其中A医院的神经外科医生更倾向于先进行活检并随访观察，而B医院的神经外科医生则直接进行最大范围的病灶切除。结果表明活检组的五年生存率为60%，切除组为74%，同时两组患者的中位生存期差异显著，活检组的中位生存期为5.9年，而最大范围切除组在研究结束时仍未产生中位生存期[17]。
切除范围的收益因亚型不同而有所差异。Wijnenga等人研究了切除范围对多种低级别胶质瘤亚型的影响后发现，IDH突变型星形胶质细胞瘤的生存期与切除范围相关性更大，即使是少量的肿瘤残留，也与较差的预后有关。然而在少突胶质细胞瘤中少量肿瘤残留对整体预后的影响并不显著[18]。
在实际手术操作中，应尽可能在保护功能区的同时最大范围切除肿瘤。如果影像学检查显示肿瘤周围有显著的水肿伴随占位效应，可在术前使用地塞米松或低剂量甘露醇，以预防和减少术中肿胀。如果患者术前有难以控制的癫痫发作，应在手术前使用抗癫痫药物控制症状。术前检查可以通过功能性MRI、MEG/MSI或DTI，帮助明确肿瘤与重要功能区及神经通路的关系。
放射治疗在低级别胶质瘤的治疗中主要起到辅助作用，旨在提高局部肿瘤杀伤，延缓肿瘤恶性进展。通常，放疗范围包括手术腔隙以及在MRI FLAIR序列中显示的异常高信号区。尽管过去曾有关于放射治疗对认知影响的顾虑，但随着放疗技术的发展，治疗更加精确，如IMRT和质子放射治疗等技术的出现可以显著减少放疗对海马体的损伤[19]。另外成像质量和操作软件的改进进一步减少了不必要的正常组织暴露。
已有多个临床试验探讨了放疗在低级别胶质瘤中的作用及剂量。在NCCT、RTOG、ECOG 联合发起的一项多中心大型临床试验中，比较了不同放射治疗剂量对低级别胶质瘤成人患者的治疗效果。随机分配203名患者接受50.4 Gy或64.8 Gy的放疗，评估不同剂量对生存期的影响，发现这两种剂量对低级别胶质瘤患者的五年生存期并无显著影响[20]。另一项由欧洲癌症研究与治疗组织（EORTC）主办的多中心临床试验发现较高剂量的放疗（59.4 Gy）相比于较低剂量的放疗（45 Gy）并不能显著改善低级别胶质瘤患者的生存期[21]。因此，目前没有证据表明在45-64.8 Gy范围内更高的放疗剂量对生存期有显著影响。放疗的时间节点也会对低级别胶质瘤患者的预后存在影响，在EORTC 22845临床研究中，研究者将314名患者随机分配入早期术后放疗组或肿瘤进展后放疗组（推迟放疗组）。结果发现两组的无进展生存期显著不同（早期放疗组为5.3年，而推迟放疗组为3.4年），但两组的中位总生存期相似（分别为7.4年和7.2年）[22]。
目前在低级别胶质瘤的化疗选择上，除了常用的替莫唑胺外，PVC化疗方案也逐步进入临床视野。临床试验RTOG 9802比较了低级别胶质瘤中放疗联合PCV与单独放疗的疗效，其结果支持将PCV治疗纳入所有IDH突变低级别胶质瘤的治疗方案中[23]。EORTC 26951和RTOG 9402两项3期临床试验探讨了PCV在治疗间变性少突胶质细胞瘤中的作用。研究表明，在具有IDH突变的患者中，无论是否伴随1p/19q共缺失，PCV联合放疗均可显著改善患者生存期。且与RTOG 9802的结果类似，PCV对IDH野生型的低级别胶质瘤治疗效果不佳[24,25]。PI3K/mTOR通路抑制剂，如依维莫司，已用于复发性低级别胶质瘤（LGG）患者的治疗[26]。一项依维莫司治疗复发性成人低级别胶质瘤的2期临床研究显示，患者在治疗期间6个月无进展生存率（PFS-6）达到84%，显著高于对照组。研究还发现PI3K/mTOR通路的激活与较差的预后相关，且mTOR抑制剂表现出抗肿瘤血管生成的作用[26]。这些结果进一步支持了依维莫司在低级别胶质瘤治疗中的潜力。
基于III期INDIGO（NCT04164901，随机、多中心、双盲、安慰剂对照试验）研究的显著成果，美国食品和药物管理局（FDA）于今年8月6日批准了Vorasidenib，用于12岁及以上伴有易感IDH1或IDH2突变的2级少突胶质细胞瘤或星形细胞瘤儿童和成人患者，这些患者此前接受过手术包括活检、次全切或全切，这是FDA批准的首款可用于这类患者的全身疗法。在INDIGO临床研究中，Vorasidenib显著改善无进展生存期，并且治疗耐受性良好[27]。IDH突变作为治疗靶点在未来可能是重要的突破口，也可能改写IDH突变型的低级别胶质瘤的治疗方案[28]。
参考文献
往期回顾
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