通信作者:黄卫,Email:13677080198@163.com
引用本文:陈琳,黄娟,胡彬彬,等.中枢胆碱能系统参与帕金森病步态和平衡障碍的研究进展[J].中华神经科杂志，2024,57(10):1163-1168.
DOI:10.3760/cma.j.cn113694-20240104-00012
【摘要】步态异常和平衡障碍是帕金森病的常见临床特征,目前越来越多的证据表明,中枢胆碱能神经元变性是导致帕金森病步态异常和平衡障碍的重要因素｡文中就中枢胆碱能系统参与帕金森病步态和平衡障碍机制的相关研究进行综述,旨在为帕金森病步态异常和平衡障碍的治疗提供新方向和思路｡
【关键词】帕金森病;步态异常;平衡障碍;胆碱能神经
步态异常和平衡障碍是帕金森病(Parkinson′s disease)的常见临床特征,可具体表现为步速慢､步幅小､转身慢､步态冻结､姿势不稳和跌倒｡步态障碍和跌倒是帕金森病患者生活质量下降的主要原因[1],并且增加照料者负担[2]｡左旋多巴和脑深部电刺激术对帕金森病患者步态异常和平衡障碍的治疗效果不佳[3],提示非多巴胺能系统参与帕金森病的步态异常和平衡障碍｡目前越来越多的证据表明,中枢胆碱能神经元变性是导致帕金森病步态异常和平衡障碍的重要因素[4-7]｡我们以“Parkinson′s disease/PD”“gait”“balance”“fall”“cholinergic”为英文关键词在PubMed数据库检索2024年1月前发表的相关文献｡文中就中枢胆碱能系统参与帕金森病步态和平衡障碍机制的相关研究进行综述,旨在为帕金森病步态异常和平衡障碍的治疗提供新方向和思路｡
一､中枢胆碱能系统的神经解剖学特征及在帕金森病中的病理变化
中枢胆碱能系统参与调节人类多种行为功能,如奖赏､注意力､记忆､恐惧和应激反应､体温调节､食物摄入和睡眠[8]｡中枢胆碱能神经元分为远端投射神经元和局部中间神经元两类｡胆碱能中间神经元存在于纹状体､伏隔核和新皮质[8-10]｡基底前脑和中脑脑桥被盖区的胆碱能神经元是大脑中大多数胆碱能投射的起源,与脑干､纹状体､丘脑､下丘脑和大脑皮质有着广泛的联系[11]｡基底前脑包括四群胆碱能神经元(Ch1~Ch4):内侧隔核(Ch1)和斜角带核垂直部(Ch2)发出投射纤维至海马;斜角带核水平部(Ch3)发出投射纤维至嗅球;Meynert基底核(Ch4)发出投射纤维至大脑皮质和杏仁核[12-15]｡Meynert基底核是基底前脑重要的胆碱能投射纤维核心,又称无名质[16]｡脚桥核位于中脑脑桥被盖区,主要发生投射纤维至丘脑,部分纤维投射到小脑､基底神经节､黑质致密部､脑干和脊髓等[17]｡中枢胆碱能系统通过其广泛的轴突纤维投射释放乙酰胆碱调节许多生理功能:中脑边缘投射负责奖赏反应;前额叶皮质投射负责决策､计划;海马和杏仁核投射负责注意力､记忆､恐惧和应激反应;下丘脑投射负责体温调节､食物摄入和睡眠等稳态反应[8]｡胆碱能系统还具有促进突触可塑性和神经元发育的作用[18]｡
研究报道帕金森病患者的Meynert基底核中存在胆碱能神经元丢失和路易小体形成[19-24],Meynert基底核胆碱能神经元丢失约30%~70%[19-20,25]｡研究发现帕金森病基底前脑与黑质的病变同时发生,帕金森病患者基底前脑胆碱能神经元内α-突触核蛋白的沉积与黑质内路易小体的形成和多巴胺能神经元的丢失病变程度一致[26],提示胆碱能神经元变性可发生在帕金森病疾病的早期｡帕金森病患者基底前脑胆碱能神经元变性导致皮质失胆碱能神经支配,脑干胆碱能神经元变性导致丘脑失胆碱能神经支配[4,27-30]｡与胆碱能神经功能障碍相关的体征和症状包括认知能力下降､步态异常､步态冻结和跌倒､快速眼球运动睡眠行为障碍､嗅觉障碍和神经精神症状[18]｡注意力下降是中枢胆碱能神经功能障碍的重要特征之一[31]｡文献报道帕金森病患者失胆碱能神经的速度和进展是多变的[29,32]｡基底前脑胆碱能系统退化在帕金森病早期出现,并随着痴呆的出现而恶化[33]｡
二､中枢胆碱能系统的评估
评估中枢胆碱能系统功能的技术主要有3种:药理学､体内神经成像和神经电生理学技术｡药理学技术是使用乙酰胆碱酯酶(acetylcholinesterase,AChE)抑制剂增加中枢乙酰胆碱的含量｡AChE抑制剂(多奈哌齐或卡巴拉汀)通过抑制AChE增加胆碱能突触内的乙酰胆碱浓度[34]｡
体内神经成像(SPECT和PET)利用靶向胆碱能标志物示踪剂来评估胆碱能系统｡胆碱能活性的标志物包括突触前[胆碱乙酰转移酶(choline acetyltransferase,ChAT)､囊泡乙酰胆碱转运体(vesicular acetylcholine transporter,VAChT)和AChE]和突触后[α4β2烟碱乙酰胆碱受体(nicotinic acetylcholine receptors,nAChRs)和毒蕈碱乙酰胆碱受体(muscarinic acetylcholine receptors,mAChRs)]标志物[4,18]｡ChAT是催化乙酰胆碱合成的特异性酶,目前尚没有可用于ChAT体内成像的示踪剂｡VAChT定位于胆碱能神经元末端的突触囊泡膜上,其功能是将乙酰胆碱从细胞质转运到囊泡中｡[18F]FEOBV是一种可与VAChT结合的PET成像示踪剂,用于体内胆碱能末端密度的测量｡[123I]IBVM是一种靶向VAChT的SPECT成像示踪剂｡AChEPET成像可用于评估大脑中两个主要的胆碱能投射系统:皮质系统(起源于基底前脑)和皮质下系统(起源于脑干脚桥核和外背侧被盖核)｡因此,皮质AChE活性反映基底前脑胆碱能神经元的完整性,丘脑AChE活性代表脚桥核胆碱能神经元的完整性[4]｡[11C]PMP和[11C]MP4A是可与AChE结合的PET成像示踪剂,用于检测体内AChE的活性｡[11C]NMPB是一种可与mAChRs(M1或M2亚型)结合的PET成像示踪剂,2-[18F]FA-85380是一种可与α4β2-nAChRs结合的PET成像示踪剂[18]｡
利用经颅磁刺激测量短潜伏期传入抑制(short latency afferent inhibition,SAI),是一种用于研究皮质胆碱能活动的电生理技术[35-36]｡在给予皮质刺激之前约20~25ms,在腕部正中神经先给予一次电刺激,那么运动诱发电位的波幅一般就会被抑制,这种现象称为SAI,该参数被认为是反映中枢胆碱能活动的指标[35]｡胆碱能神经功能障碍导致SAI减少(记录的运动诱发电位波幅减少得更多)｡在健康受试者中,静脉注射东莨菪碱(一种毒蕈碱受体拮抗剂)后发现SAI显著减少,证实了中枢胆碱能系统对SAI的贡献[35]｡
三､中枢胆碱能系统参与帕金森病步态和平衡障碍的机制
(一)胆碱能系统和步态
步态是认知和运动等多功能和系统协同的生物学行为,正常步态的维持需要注意力和执行功能等多维认知领域参与[37]｡与健康受试者相比,帕金森病患者的步态特征是步速减慢､步长缩短和步态变异性增加[38]｡帕金森病患者在行走时注意力增加[39]｡行走对帕金森病患者来说是一项具有挑战性的运动,特别是在同时执行运动或认知任务时[40-41]｡与单任务条件相比,双任务条件下步态表现的下降被认为反映了步态控制的自动性受损和(或)使用认知过程(如注意力)来控制步态的需求增加[37]｡目前认为帕金森病步态障碍可能主要是通过认知功能障碍介导的[42-44]｡与皮质胆碱能神经功能障碍相关的额外的执行功能和注意力障碍会加剧步态问题[45]｡
一项有关帕金森病患者的步速与中枢胆碱能系统功能的研究,利用AChEPET影像学将帕金森病患者分为低胆碱能和正常胆碱能组,结果发现,皮质低胆碱能的帕金森病患者步速显著减慢[(0.97±0.22)m/s],而皮质正常胆碱能的帕金森病患者步速[(1.12±0.20)m/s]与健康对照组的步速[(1.17±0.18)m/s]无显著差异,提示皮质失胆碱能神经支配与步速减慢相关[46]｡此研究还发现脚桥核-丘脑失胆碱能神经支配与步速无关｡基底前脑胆碱能神经元在记忆､注意等高级认知功能中发挥重要作用,基底前脑胆碱能神经元退变导致皮质失胆碱能神经支配,使帕金森病患者的步态更慢､更谨慎｡步速对认知功能障碍敏感,步速减慢预示老年人认知能力下降[47-48]｡因此,步速减慢可能是帕金森病患者基底前脑胆碱能退变的早期标志,可对识别认知功能下降高风险的帕金森病患者提供信息[45,49-50]｡此外,认知功能也是帕金森病患者步速的重要预测因素[40]｡步长和跨步时间变异性亦与中枢胆碱能神经元功能有关｡步长被认为是高度依赖于认知功能的步态特征[51]｡研究发现,步长缩短和步态变异性增加是预测帕金森病患者认知减退的敏感指标[52],而且提高帕金森病患者的注意力后可使患者的步长增加[53]｡3项针对AChE抑制剂的Ⅱ期临床试验研究结果显示,与对照组相比,在单任务和双任务条件下(同时完成认知或运动任务的步态评估),接受AChE抑制剂治疗的帕金森病患者步速显著提高,跨步时间变异性减少,跌倒次数减少[54-56]｡两项有关帕金森病的MRI研究结果显示,Meynert基底核体积和灰质密度的减低与步态参数的典型变化(跨步时间变异性增加､摆动时间和步长缩短)和步速减慢有关[57-58]｡
冻结步态的发生也与中枢胆碱能神经功能障碍有关[59]｡一项采用[11C]PMP和[11C]PIB(β-淀粉样蛋白靶向PET显像剂)的多示踪PET成像研究结果表明,皮质失胆碱能神经支配与发生冻结步态的风险增加有关,特别是在伴有皮质淀粉样蛋白沉积的情况下,而脚桥核-丘脑失胆碱能神经支配对冻结步态没有影响[60]｡最近的一项研究指出,与非冻结步态组相比,冻结步态组的纹状体､海马体和杏仁核的胆碱能末梢密度显著降低[61]｡然而,其他研究发现冻结步态患者脚桥核的MRI异常,包括灰质萎缩和自由水池的信号增加[62-63]｡有报道称,帕金森病伴冻结步态患者的弥散张量成像显示脚桥核与小脑､丘脑､额叶和前额叶皮质多个区域之间的结构连通性降低[64-65]｡以上研究结果提示,冻结步态的发生与神经网络和神经递质异常有关,其中胆碱能系统功能障碍可能只是诸多复杂因素之一｡
(二)胆碱能系统和平衡
皮质失胆碱能神经支配与认知障碍有关[31],而脚桥核胆碱能神经元及其投射至丘脑的神经纤维退变与姿势控制障碍有关[29,66]｡研究结果显示,与没有平衡障碍的患者相比,帕金森病伴平衡障碍患者脚桥核中的胆碱能神经元更少[66]｡对啮齿动物的研究结果表明,多巴胺能和胆碱能神经元双重损失导致跌倒显著增加[67]｡与无跌倒的患者相比,帕金森病伴跌倒患者的丘脑胆碱能神经支配明显减少,但黑质纹状体失多巴胺能神经支配的程度没有差异[27]｡丘脑AChE活性主要来源于脑干脚桥核神经元的末端,它在运动控制中起着关键作用[68]｡因此,丘脑AChE活性下降可能反映脚桥核胆碱能神经元功能障碍或变性｡对帕金森病患者给予多奈哌齐或卡巴拉汀治疗后跌倒率下降[69]｡另有证据表明,可以直接靶向脚桥核来治疗平衡障碍,然而到目前为止,脚桥核脑深部电刺激治疗平衡障碍的效果好坏参半[70]｡
上述结果表明,脑干胆碱能系统与帕金森病跌倒的发生有关,但基底前脑皮质胆碱能神经支配相关的认知障碍可能进一步加剧帕金森病患者跌倒的发生｡在帕金森病中,认知储备可以补偿步态和平衡缺陷,但当认知储备减少时,步态和动态平衡可能不再通过注意力控制来补偿,从而导致跌倒风险增加｡研究发现,跌倒次数的增加与注意力控制的较差表现相关[67]｡此外,与单独的跑步机训练相比,将认知挑战､虚拟现实范式与跑步机训练相结合的干预措施可以减少跌倒发生[71]｡这表明注意力可以调节步态和平衡障碍对跌倒风险的影响｡除了帕金森病本身的病理外,胆碱能神经元活性降低可能是使用抗胆碱能药物的结果｡抗胆碱能药物通常用于帕金森病的运动症状和非运动症状的治疗｡反过来,这类药物也增加了跌倒的风险,降低身体的机能[72]｡
除多巴胺能系统和胆碱能系统参与帕金森病步态和平衡障碍外,有研究报道帕金森病患者脑内淀粉样变与姿势不稳和步态障碍存在关联[73]｡在有痴呆风险的帕金森病患者中,大脑皮质β-淀粉样蛋白的沉积与姿势不稳/步态障碍的严重程度相关[73]｡猜测皮质淀粉样变是姿势不稳/步态障碍和认知功能障碍的共同机制,这可能也解释了为什么姿势不稳/步态障碍亚型的帕金森病患者容易发生痴呆｡
四､总结
综上所述,中枢胆碱能神经系统退变是导致帕金森病步态异常和平衡障碍的重要因素,增加中枢胆碱能神经功能对未来帕金森病的治疗有重要意义｡运动干预可以增加乙酰胆碱的产生,提示运动是一种有效的非药物替代疗法[74-75]｡而且,包括认知成分的运动干预已被证明对活动和跌倒有益[75]｡其他提高胆碱能输出的技术,如Meynert基底核脑深部电刺激术[76-77]和无创迷走神经刺激[78],目前尚处于研究阶段｡
作者贡献声明 陈琳:文献检索､论文撰写及修改;黄娟､胡彬彬､崔雅静､张馨月､杨兴延､黄卫:论文修改
利益冲突 作者声明不存在利益冲突
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