脑胶质瘤作为人类肿瘤中恶性程度极高的类型之一，具有显著的局部侵袭性和较高的复发率，且通常在切除位置的两厘米范围内复发。尽管许多化疗药物在临床前研究中展现出显著的抗肿瘤活性，但它们在临床试验中的疗效却远未达到预期，这主要归因于血脑屏障的限制以及药物的系统性毒性，导致通过系统性给药难以在肿瘤细胞中达到有效的治疗浓度。

在此背景下，来自美国哥伦比亚大学的研究团队研发了一种创新的植入式加压泵系统，该系统能够绕过血脑屏障的限制，将化疗药物直接输送到肿瘤部位。这一技术被称为对流增强给药（CED），其原理是在脑内肿瘤部位精准植入一根导管，并将该导管的另一端与患者胸部或腹部皮下的药物输送泵相连，通过压力梯度的形成，缓慢地将药物泵入脑内。

此前，该研究团队已完成一项CED治疗胶质瘤的前期研究，相关研究结果以“长程对流增强输送拓扑替康用于复发性胶质母细胞瘤患者：单中心、1b期、首次患者试验”（doi：10.1016/S1470-2045(22)00599-X）为题于2022年11月发表于《The Lancet Oncology》（IF：41.6/Q1）。该研究的结果显示，在2018年1月22日至2019年7月8日招募的5名IDH1野生型胶质母细胞瘤患者中，长程CED成功实现了拓扑替康（TPT）的给药，且患者对其耐受性良好。治疗后组织分析结果显示，拓扑替康在所有5名患者中有效抑制了肿瘤细胞的增殖。

长程CED输送TPT靶向增殖的肿瘤细胞并改变肿瘤表型

基于此，研究团队又启动了第二项关于CED输送TPT治疗复发性脑胶质瘤的试验“长程对流增强输送拓扑替康治疗复发性脑胶质瘤”研究（NCT06666712），旨在扩大纳入IDH突变型脑胶质瘤患者，进一步验证长程CED的安全性和有效性。根据美国ClinicalTrials.Gov官网的最新消息，该试验计划于2025年10月4日启动，预计招募6人，并于2028年1月完成主要终点工作，2028年6月完成总体研究。

在这项研究中，研究人员将在患者的胶质瘤部位定向植入导管，并将其与皮下安置的药物输注泵相连。随后，患者将在23-29天内接受4次时长48小时的拓扑替康输注，输注液包含1:100的钆以及146微摩尔的TPT，输注速度为每小时200微升，每次输注间隔5-7天。在4次输注完成后，输注泵将被移除，患者也将接受肿瘤切除手术。在此期间，患者将接受影像学和血液学监测，并进行定期体检。研究人员将对患者进行终生随访。

患者的入组标准包括：

1. 复发性IDH突变型，WHO 3-4级脑胶质瘤患者，并有影像学进展及组织病理学怀疑复发的证据。在治疗开始之前，将通过冷冻切片进行立体定向活检，以评估肿瘤活性。具有复发性WHO 2级胶质瘤病史的患者，现今表现出IDH突变型，WHO 3-4级的高级别特征，也将被纳入研究。

2. 复发性IDH突变型胶质瘤且接受标准治疗失败的患者。

3. 患者须在入组30天内完成MRI检查，结果显示为占位增强且无明显占位效应。患者肿瘤总体积须小于32cc，由主要研究员根据入组前的MRI结果进行评估。病灶必须可通过立体定向取样。

4. Karnofsky评分必须大于或等于70。

5. 具有生育潜力的男性和女性必须采取避孕措施。具有生育潜力的女性在研究入组前7天内必须进行尿液妊娠测试。根据拓扑替康的使用指南，女性在化疗输注后至少需持续采取避孕措施1个月。男性在化疗输注结束后至少需持续采取避孕措施4个月。

6. 患者或适当的合法授权代表必须具备给予知情同意的能力。

7. 患者必须愿意并具备医学条件接受手术。

8. 患者必须年满18岁。

9. 患者在注册起14天或更短时间内不得有已知的器官和骨髓功能异常，具体定义如下：

√ 白细胞：≥3,000 /mcL

√ 绝对中性粒细胞计数：≥1,500 /mcL

√ 血小板：≥100,000 /mcL

√ 总胆红素：在机构正常范围内

√ AST（SGOT）/ALT（SGPT）：≤2.5 × 机构正常上限

√ 肌酐：在机构正常范围内，对于肌酐水平高于机构正常水平的患者，肌酐清除率：≥60 mL/min/1.73 m²

排除标准包括：

1. 患有弥漫性室管膜下疾病或脑脊液疾病的患者。

2. 肿瘤涉及小脑或两个大脑半球的患者。

3. 患有需要治疗的活动性感染或不明原因发热疾病的患者。

4. 感染HIV、乙型肝炎或丙型肝炎阳性的患者。接受联合抗逆转录病毒治疗的HIV阳性患者不符合参与条件，因为拓扑替康可能与其存在药代动力学相互作用。此外，这些患者在接受骨髓抑制治疗时面临致命感染的风险增加。当有必要时，将在接受联合抗逆转录病毒治疗的患者中进行适当的研究。对于未被确诊为感染这些病原体的患者，不需要进行HIV、乙型肝炎和丙型肝炎的检测。

5. 患有可能与麻醉/手术风险相关的系统性疾病的患者。

6. 曾接受过系统性拓扑替康肿瘤治疗的患者。

7. 不能进行MRI或PET扫描的患者。

8. 对拓扑替康、其他拓扑异构酶抑制剂或钆化合物有过敏反应史的患者。

9. 目前正在接受仅通过细胞色素P450（CYP）3A4/5代谢且治疗指数狭窄的药物，或强CYP2C8抑制剂的患者。目前正在接受可能导致QT间期延长且为CYP3A底物的药物治疗的患者也不符合条件。对于正在服用其他CYP2C8或CYP3A4/5相互作用药物的患者应谨慎，因为它们可能增加拓扑替康的血清浓度。如果之前服用过这类药物，患者必须在研究治疗前至少停用两周。

10. 有未控制的并发疾病，包括但不限于持续活动性感染、系统性充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛、心律失常或精神病/社会情况限制遵守研究要求的患者。

11. 有生育潜力且未能在注册后7天或更短时间内证明妊娠测试阴性的患者。

12. 哺乳期女性。

研究的主要终点是安全性，定义为所有患者未出现超过2级不良反应的剂量。次要终点包括无进展生存期（PFS），总生存期（OS），肿瘤对于治疗的反应以及临床毒性率（基于发生的严重不良事件的数量进行评估）。