垂体腺瘤（pituitary adenomas，PAs）占所有颅内肿瘤的10%~15%，是人类第二常见的良性脑肿瘤^[1]。近年来，MRI检查发现了许多PAs异质性的影像学表现，包括T1加权成像（T1 weighted imaging，T1WI）上的条索征和血管流空影、T2加权成像（T2weightedimaging，T2WI）上的微囊征等^[2-4]。通过了解PAs患者术前的影像学表现，神经外科医生可以制订最佳的手术策略。在组织病理学中，PAs的组织成分以及血管形态的异质性也备受关注^[5-7]。PAs的异质性还反映在分子水平上的多样性^[8]。在过去的30年中，随着分子生物学技术的发展，PAs的病因学和病理生理学研究取得了前所未有的进步，从而产生了高效、个性化的靶向治疗和精准医疗方法^[8]。总之，PAs是一组具有复杂异质性特征的肿瘤^[9]。虽然免疫组织化学评估能够分类和诊断PAs病变，并有助于做出更合理的治疗决策，但它仍然是一种受病理学家主观解释限制的方法^[10]。因此，深入探讨PAs的异质性，以个体化的方式诊治PAs具有重要意义。本文围绕PAs异质性的影像学表现、组织病理表现及分子生物学表现等方面的研究进展进行综述，以期为临床研究和实践提供参考。

MRI是评估蝶鞍病变的首选方法。在大多数情况下，当需要PAs成像时，高质量的对比增强TI加权成像（contrast enhanced T1 weighted imaging，CE-T1WI）、T1WI和T2WI序列将提供足够的信息，以便做出有效的临床决策^[9]。MRI检查提供了关于PAs大小、形状、囊肿或出血情况、与周围结构的关系、海绵窦浸润、蝶窦气化类型以及其他鞍区病变的鉴别诊断信息，但其信号强度受PAs成分影响而表现各异^[11]。动态对比增强（dynamic contrast-enhanced，DCE）可以更好地评估PAs病变的微血管状态，尤其是微血管的通透性。Liu等^[12]基于DCE-MRI的分析发现，相比非侵袭性垂体大腺瘤，侵袭性垂体大腺瘤的信号强化程度更不均匀，且具有较高的血管通透性和渗出率。初步研究表明，基于PAs特定区域的T1WI和CE-T1WI的纹理特征，可能更好地反映PAs的生物学行为^[13]。CE-T1WI可以更全面地描述PAs的形状和异质性，并已广泛应用于PAs分类、评估邻近组织侵袭性和治疗反应性^[9-10]。CE-T1WI的影像组学特征可能是预测PAs增殖和侵袭的很有前景的标志物。影像组学分析显示，T1WI特征可用于区分零细胞腺瘤和其他无功能性垂体腺瘤（nonfunctioning pituitary adenomas，NFPAs）亚型^[9]。总之，从MRI图像中提取影像组学特征已被证明可以提供有关PAs各个相关方面的有用信息。

1.PAs内部异质性：PAs按硬度大小可以分为软PAs和纤维腺瘤（硬PAs）^[9]。先前的研究发现，T2WI的低信号强度似乎与硬PAs相关，而软PAs则表现为高信号^[9]。另一研究发现，DCE-T1WI信号随着造影剂进入人体时间的增加而增强，但是PAs上部信号强度弱于PAs下部；进一步病理证实，PAs上部为纤维含量更多的硬PAs，下部为肿瘤细胞成分更多的软PAs；DCE-T1WI显示软PAs实质部分与正常脑白质的信号强度比值大于1.92，并具有高血管性和微出血性，而肿瘤纤维化和血管周围纤维化百分比低，在硬PAs中则发现相反的结果^[14]。PAs异质性是术前要考虑的重要参数，区分软、硬PAs对于手术准备和防止需要多次手术干预非常重要^[9]。此外，Zhang等^[15]对DCE图像信号的研究表明，PAs内部区域血供分布不均匀，上区血供减少，下区血供增多。PAs主要由垂体上、下动脉供血，且血供相较其他中枢神经系统肿瘤较少，其体积与鞍区内压正相关，且门静脉血管对压变敏感^[16]。随着PAs增大并向上生长，压迫鞍膈和鞍膈孔，导致垂体上动脉受压，垂体中动脉逐步阻断，垂体下动脉成为主要供血来源，造成上下方血供不均，上方供血少于下方，从而导致垂体大腺瘤上方的胶原纤维增生明显，造成垂体大腺瘤上下部的组织异质性^[14，16]。

2.影像学表现的多样性：PAs内部的血管对手术方法的选择具有重要指导意义。有文献报道，PAs在T2WI上存在血管流空影，而且有血管流空的PAs比没有血管流空的PAs更大，这可能是由于随着PAs体积和高度的增加而维持新陈代谢所需的血液供应需求增加，PAs的动脉直径增加，流速更快，从而导致流空影的出现^[3]。此外，Zhong等^[2]的研究表明，条索征在CE-T1WI上呈高信号，T1WI上多呈等信号，T2WI呈稍低或等信号。与不具有条索征的PAs相比，有条索征PAs的特点是缺乏分泌功能、肿瘤突破鞍隔向上生长更明显，且最长条索征与PAs的最大延伸方向基本一致，说明该征象可能提示PAs血窦扩张或新生血管形成。如果PAs供血充足，经蝶入路手术时发生大出血的风险较高，而且容易引起上部PAs残留和术后残瘤梗死出血，此时更适于选择传统的开颅手术^[3]。

3.影像学异质性的诊断价值：目前对MRI图像的研究在预测PAs亚型方面有了很大进展。例如，T2WI对沉默性促肾上腺皮质激素腺瘤（silent corticotroph adenoma，SCA）的术前诊断价值优于T1WI和CE-T1WI^[7]。T2WI上的微囊征（又称芝麻粒征）是SCA的典型影像学特征，其术前诊断准确率高达90%^[4]。与致密颗粒型生长激素（densely granulated growth hormone，DG-GH）腺瘤相比，稀疏颗粒型生长激素（sparsely granulated growth hormone，SG-GH）腺瘤更大、侵袭性更强、预后更差^[17]。研究发现SG-GH腺瘤的T2WI信号强度明显高于DG-GH腺瘤^[18]。然而，Park等^[19]和Liu等^[20]的研究中，T2WI信号强度鉴别SG-GH腺瘤或DG-GH腺瘤的受试者工作特征曲线分析结果并不理想，特别是敏感性方面。在最近的一项研究中发现，T2WI信号强度/正常脑白质T2WI信号强度（rT2值）的敏感性也不够高，因此不建议将其作为预测GH腺瘤类型的指标；相反，与T2WI序列相比，弥散加权成像序列具有更高的诊断效率，可通过不同的参数为GH腺瘤的术前诊断提供较为直观、准确的信息^[18]。此外，Wang等^[21]通过建立基于CE-T1WI肿瘤形态和纹理特征的影像组学模型，发现在侵袭性PAs中，CE-T1WI的峰度显著增大，表明侵袭性PAs的异质性增加，这有助于诊断PAs的术前侵袭性，可能为PAs患者的个体化治疗提供有价值的指导。另外，Machado等^[22]利用MRI三维影像组学特征结合机器学习模型成功预测NFPAs患者首次术后复发，准确度达到96.3%，提供非侵入性、无偏倚和快速评估的预测模型，有利于减少NFPAs复发。通过了解术前PAs的影像学表现，神经外科医生可以制订最佳的手术策略，以避免多次手术，减少PAs残留。

PAs异质性组织病理学特征已被证明具有显著的诊断和预后预测价值。因此，术前对PAs异质性特定组织病理学特征的了解有助于指导手术策略和术后的长期管理。

在组织学上，垂体表现出独特的腺泡结构，由血管和坚硬的网状纤维壁构成。PAs通常会增殖并破坏这些壁，呈现出小梁状、乳头状或片状等多种生长模式，并伴有不同程度的血管周围组织纤维化（由胶原蛋白构成）^[5-6]。此外，所有软PAs标本均具有高细胞性、高血管化程度（40.9%）和高微出血程度（29.4%）的特点，胶原蛋白最大含量平均值为3.63%，血管周围胶原蛋白最大含量平均值为9.90%。所有硬PAs标本的特点是组织成分混合，细胞密度中至低，血管化程度低（12.5%），微出血程度低（5.2%），胶原蛋白最大含量平均值为67.5%，血管周围胶原蛋白最大含量平均值为60%^[14]。已有研究表明，基质细胞，尤其是内皮细胞和癌症相关成纤维细胞，以及上皮-间质转化，可能在促进PAs的硬化中发挥关键作用，而免疫细胞可能与PAs的硬化无关；与软PAs相比，硬PAs具有更高的异质性、更大的亚克隆性和更少的免疫治疗靶点，这使得它们更难以通过靶向药物进行治疗^[13]。此外，不同亚型的PAs血管在形态上表现出显著的异质性：零细胞腺瘤的毛细血管网由腔内灌注较大的血管组成，主要集中在瘤周区域，免疫组化染色未检测到血管周围平滑肌肌动蛋白（smooth muscle actin，SMA）阳性细胞^[7]。孤立的CD34阳性内皮细胞是多激素腺瘤的特征，毛细血管壁不连续，可观察到血管内的柱状结构，这些结构中有一些具有胞质内空泡，提示它们有进入管腔的倾向；瘤周区域包含散在的成熟血管，由CD34阳性内皮细胞组成，周围被SMA阳性血管周细胞包围；GH腺瘤表现为CD34阳性内皮细胞在肿瘤细胞间呈条索状排列，小腔内的一些索状结构和散在的血管周围细胞附着在上面，成熟血管存在于GH腺瘤中，但大多数血管失去正常的血液灌注功能。泌乳素（prolactin，PRL）腺瘤的血供由管腔较小的少量肿瘤血管组成，缺乏SMA阳性血管周细胞，这些血管大部分没有灌注，间充质细胞形成柱状或杆状的组织结构，提示强烈的套叠式血管生成。GH/PRL混合分泌腺瘤的血管与PRL腺瘤血管相似。然而，在实体瘤中，血管生成似乎是恶性肿瘤的驱动因素，但PAs的发生通常与微血管密度或其他血管生成标志物无关。与正常垂体相比，良性和侵袭性PAs的血管密度值均较低^[7]。此外，肿瘤内的血管基底膜不完整导致肿瘤血液动力学不足，容易出现血液淤滞，最终导致肿瘤的供血不足。最近的研究中发现，随着肿瘤生长的增加，肿瘤内部的血液供应出现了区域分化，PAs上部的血供明显差于侧部和下部^[23]。

在肿瘤的组织结构上，DG-GH腺瘤由密集的颗粒状、强嗜酸性的细胞组成。SG-GH腺瘤是由极少分泌颗粒的嫌色细胞构成，免疫组化染色可能呈阴性或仅局灶性弱阳性。但它们具有特征性的细胞质球，在HE染色中可见^[24]。稀疏颗粒型泌乳素（sparsely granulated prolactin，SG-PRL）腺瘤由表达促甲状腺激素转录因子1（transcriptional intermediary factor 1，PIT1）、雌激素受体相关因子x（estrogen receptor related proteinx，ERx）和PRL的嫌色细胞组成，PRL染色具有高度特异性的核旁点状染色模式，与高尔基复合体相对应。致密颗粒型促肾上腺皮质激素（densely granulated adrenocor ticotropic hormore，DG-ACTH）腺瘤往往非常小，并伴有皮质醇过多的临床表现，是典型的嗜碱性和过碘酸-希夫反应（periodic acid-schiff，PAS）强阳性肿瘤，具有核促肾上腺皮质激素转录因子（T-box protein expressed in pituitary，TPIT），细胞质ACTH，和非常强的角蛋白反应性。SGACTH腺瘤通常较大，伴有不明显的丘突样特征，这些肿瘤由嫌色细胞组成，它们的核TPIT染色通常是局灶性和弱的PAS和ACTH阳性，以及强的胞质角质反应性。Crooke细胞瘤由嗜碱性、PAS和ACTH阳性颗粒的大细胞组成，隔离在细胞周围或紧邻细胞核，而细胞质中有一圈浅透明物质。促性腺激素细胞瘤的嫌色细胞可以呈现实心或巢状结构，许多还呈假乳头状生长，并且它们可能在血管通道周围形成特征性的“血管周假乳头状生长”^[25]。

遗传变异是PAs异质性的重要原因之一，包括突变负荷和染色体增益或丢失。研究发现，20%~40%的散发性ACTH腺瘤患者带有泛素特异性肽酶8（ubiquitin specific peptidase，USP8）基因激活突变，通常年轻女性更常见，可能导致更频繁的远期复发；23%的ACTH腺瘤患者有USP48基因体细胞突变，也导致ACTH合成增加^[26]。但在SCA中未观察到，这是同一类型PAs中沉默突变和分泌变异之间分子遗传差异的罕见例子^[27]。16%的ACTH腺瘤携带BRAFV600E变体，通过激活丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated  protein kinase，MAPK）通路和核受体亚家族4A（nuclear receptor subfamily 4A，NR4A）转录因子促进促阿片-黑素细胞皮质素原（proopiomelanocortin，POMC）转录。染色质重塑因子基因突变在1/3的ACTH腺瘤中存在，此外，PIK3CA基因突变在4%的ACTH腺瘤中被发现，而33%的ACTH腺瘤携带肿瘤蛋白P53突变，这都与更具侵袭性的行为相关。在高加索人和日本患者中，G蛋白α亚基激活突变基因GNAS基因突变激活了40%~50%的GH腺瘤。这些突变肿瘤通常较小、侵袭性低，对生长抑素类似物反应良好。最近的全外显子组测序研究确定了TSH腺瘤的一些可能的关键突变，包括酰胺酸氧化酶（spermine oxidase，SMOX）和合成酰基转运蛋白3（synaptotagmin-like protein 3，SYTL3）等基因，涉及氧化损伤和Rab信号通路^[26]。Miao等^[28]报道了1例对多巴胺激动剂耐药的侵袭性巨大PRL腺瘤男性患者，接受了减瘤手术后，全基因组测序发现了2个POU蛋白家族转录因子6F2（POUclass6homeobox2，POU6F2）基因双等位突变（p.P280L和p.N292S），导致PRL分泌和细胞活力增加。然而，目前发现NFPAs携带的基因突变很少。

近年来，研究人员不断努力识别PAs的分子标志物，以期为诊断和治疗提供新的靶点和策略。已有研究数据表明，促泌素可能是PAs的生物标志物^[29]。雌激素是一种垂体肿瘤转化基因（pituitary tumour transforming gene，PTTG）诱导剂，雌激素受体α（estrogen receptor α，ERα）与高表达的PTTG密切相关^[30]。一项临床研究显示，PRL腺瘤中ERα的低核表达（通过免疫组化染色测量）与性别（男性低表达）、肿瘤大小、增殖活性、手术治愈率低、多巴胺耐药和肿瘤进展等几个临床变量之间存在明显关联，该研究表明ERα免疫组化染色可能有助于作为PRL腺瘤的预后标志物；此外，ERα在男性肿瘤中的低表达水平，可能解释了更具侵袭性的肿瘤行为、复发和对治疗耐药性的较高风险^[31]。Xiao等^[32]研究发现，溴隐亭耐药PRL腺瘤细胞中ERα和PRLR蛋白表达水平升高，ERα抑制可恢复溴隐亭的敏感性，说明可能存在导致耐药性的相互正调节回路。因此，ER通路似乎不仅有助于表征，而且可以作为治疗靶点。此外，细胞凋亡相关蛋白的失调可能是肿瘤发生的标志物之一。Lyu等^[34]发现，术后性别决定区Y框蛋白2（sex determining region Y box 2，SOX2）、SOX9、CD163和CD68的免疫组化染色是识别更具侵袭性的PIT1-PAs亚型的潜在生物标志物，自然杀伤T细胞靶向免疫疗法可能是PIT1-PAs更有效的方法。由于干扰素-γ（IFN-γ）以肿瘤相关成纤维细胞介导的方式抑制PAs的进展，基于IFN-γ的联合疗法治疗PIT1-PAs值得进一步研究。

PAs的异质性是一个复杂而值得深入研究的课题，其在影像学、组织病理学及分子生物学等方面表现明显，识别可靠异质性标志物对提升临床决策和个体化医疗效果至关重要。然而，目前的研究样本量不足和研究方法不统一，导致了结果的不一致。未来的研究应着眼于更大规模的临床试验，以验证和筛选出更具实用性的异质性标志物，并通过多中心研究探索个体化治疗策略的效果和安全性，以期提升临床诊断和治疗的精准度，最终改善患者预后。

作者贡献声明  林绍涌：撰写文章；陈宇晖、李军、王守森：指导、修改文章

利益冲突 作者声明不存在利益冲突

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