本文源自公众号：神经病学思辨
桥本脑病 (Hashimoto’s encephalopathy, HE)一直以来被认为是一种伴有甲状腺自身抗体增高、临床表现为持续的或波动的神经和精神功能缺陷、对激素治疗有效的脑病综合征。各年龄组均可发病, 平均发病年龄47岁, 女性患者接近80%。可累及神经系统的任何部位, 以脑组织最为多见, 亦有脊髓同时受累或单独累及脊髓的报道。依据受累部位不同, 临床表现复杂多样，从轻微的认知障碍到癫痫持续状态均可能发生，这些表现被认为是其突出特征。但一直以来对于桥本脑病发病机制的认识并不明确，除了血中抗甲状腺抗体增高和对糖皮质激素反应良好的特征外,实验室、影像学检查缺乏特异性，诊断过程基本还是一种排他性诊断。HE是否为独立疾病备受争议，名称也几经更迭。
多年以来人们试图用其他命名来解释甲状腺抗体升高的脑病。但各种命名有其局限性,均不能完整表达桥本脑病的基本特征。目前的命名有“桥本氏甲状腺炎相关的脑病”、“非血管炎性自身免疫性脑膜脑炎（病）”、“自身免疫性甲状腺炎伴发的激素反应性脑病”等；但临床中并非所有甲状腺抗体升高的脑病均有桥本甲状腺炎，故采用桥本氏甲状腺炎相关的脑病命名似乎不太全面。与自身免疫相关的、非血管炎性脑病，这个命名包括一大类含有自身免疫性疾病背景的疾病，似乎也不太确切。而桥本脑病中也有对激素不敏感的病例；故认为自身免疫性甲状腺炎伴发的激素反应性脑病的命名也无法概括桥本脑病的所有特征。对桥本脑病命名的不确定,也反应出对HE是否是一种独立疾病的争议。
几乎没有证据支持HE患者在微观水平上的病理特点。活体的病理结果各不相同，仅从少数患者身上获得的.最常见的结果是微小毛细血管周围轻度淋巴细胞浸润。然而通过对髓鞘碱性蛋白致敏诱导实验性变态反应性脑脊髓炎的动物模型中脑活检也显示白质中有强烈的血管周围圆细胞浸润。特别是当中枢神经系统和其他器官似乎没有表现出血管炎典型的血管壁损伤和透壁浸润时。这些病理特征是否表明脑血管炎是存有争议的。人们有疑问，血管周围淋巴细胞浸润是否真的是非特异性发现或表明“真正的血管炎”的发作。因为，血管周围套箍也经常被观察到，并被认为是神经炎症状况的神经病理学“指纹”，如：亦可见于脑炎、多发性硬化症和Rasmussen综合征等神经系统疾病。
与其他自身免疫性神经系统疾病如重症肌无力或副肿瘤综合征相比，副肿瘤综合征致病抗体通过破坏细胞信号通路（如抗Hu抗体），而重症肌无力通过致病抗体阻断特定的神经传递功能（如抗乙酰胆碱受体抗体），在致病机制中发挥作用。而抗甲状腺抗体在HE发病机制中的作用尚不清楚。人们怀疑它们可能只是脑病过程中的自身免疫副现象, 抗甲状腺抗体属于非致病性抗体。这意味着桥本氏脑病只是以抗甲状腺抗体的存在来命名，而不管这些抗体在中枢神经系统疾病的病理生理学中可能发挥的作用.
从实验研究的角度来寻找发病依据,迄今也没有证据支持抗甲状腺抗体的致病性可以归因于中枢神经系统和甲状腺表位的交叉反应这一致病理论。中枢神经系统中也没有发现与甲状腺球蛋白和甲状腺过氧化物酶蛋白具有结构相似性的蛋白质,即没有证据支持存在有可以共享的甲状腺/脑抗原。故认为抗甲状腺抗体不是脑病发生的致病性抗体。
血清流行病学研究也表明，10-20%的健康人群中存在抗甲状腺抗体，并且随着年龄>65岁而增加，尤其是女性。抗甲状腺抗体也与周围神经病变、肌病、慢性疲劳综合征、纤维肌痛、情绪和焦虑障碍、抑郁、边缘型人格障碍、阿尔茨海默病、韦格纳肉芽肿病、青少年特发性关节炎以及34%-41%的纤维肌痛患者有关。鉴于甲状腺抗体与多种疾病有关以及在一般健康人群中观察到，甲状腺抗体不太可能在大脑中共享一种独特的抗原，因此不一定是疾病特异性的致病抗体。曾经一度被认为可能与HE发病有关的抗α0烯醇化酶抗体，也因为可见于存在其他自身免疫疾病甚至是健康人群当中，而不被认为是特异的致病抗体。
近年来自身免疫性脑炎（AE）的强势崛起给HE的存在与否带来了不小的冲击。同时随着自身免疫性脑炎中抗体重叠的现象得到深入的探究，已有新型自身免疫性脑炎伴甲状腺抗体升高的文献报道。有学者指出若将此类脑炎做出桥本脑病的诊断有可能延误对肿瘤的筛查，鉴于桥本脑病无明确的神经病理机制，且甲状腺抗体在健康者和有免疫背景人群中广泛存在，并不具有特异性，不建议对同时存在明确自身免疫脑炎抗体且甲状腺抗体升高的脑病患者诊断为桥本脑病。
一项研究表明，约16%的GABAAR抗体阳性自身免疫性脑炎患者同时存在甲状腺过氧化物酶（抗TPO）自身抗体。此外，这些患者的认知障碍和其他神经精神症状与TPO抗体的存在没有相关性，因为TPO抗体的水平波动与临床表现无关。近年,TPO自身抗体与AMPAR、NMDAR、GABAAR、GABABR、LGI1和MOG自身抗体的共存已在患有非常多样临床表型的患者中描述过，其中以癫痫症为主。患者的TPO自身抗体似乎只是旁观者，而不是在桥本脑病中扮演致病性、病理性的角色。
2016年Prof. Francesc Graus（巴塞罗那大学医学院，国际神经免疫学领域有着深厚造诣的专家）领导的专家小组，制定了诊断自身免疫性脑炎的临床方法（发表于Lancet Neurol. 2016 April）文中对于不符合典型自身免疫性脑炎综合征表现或自身抗体阴性的疑似患者的处理方法提出 ：
在排除所有具有典型的自身免疫性脑炎综合征(有或没有自身抗体)和伴有明确的自身抗体的其他综合征后，仍可能存在一些疑似自身免疫性脑炎的疾病。这当中包括了桥本脑病的诊断问题 ，建议只有在严格的临床评估和对特征明确的神经元抗体的全面检测排除了HE脑病的其他潜在原因时，才使用桥本脑病一词，但由于桥本脑病潜在的致病机制尚不清楚，桥本脑病的诊断应被归类为可能的自身免疫性脑炎。
2022年中国自身免疫性脑类诊治专家共识中有关自身免疫性脑炎的鉴别诊断提到:对于桥本脑病 (HE),如果其同时存在抗神经元表面蛋白抗体，则可视为确诊的AE。如抗神经元抗体阴性，则视为可能的AE。这意味着国内专家共识也将HE归类为自身免疫性脑炎的诊治范畴,恰如国内专家学者关鸿志所总结的” AE之后再无HE”。
参考文献：
1，Francesc Graus,et al，A clinical approach to diagnosis of autoimmune encephalitis，Lancet Neurol. 2016 April ; 15(4): 391–404.
2，Erdem Tüzün,et al，Autoantibodies to neuronal surface antigens in thyroid antibody-positive and -negative limbic encephalitis，Neurology India | Jan-Feb 2011 | Vol 59 | Issue 1
3，Marina Mané-Damas，et al，Unidentified Neuronal Surface IgG Autoantibodies in a Case of Hashimoto's Encephalopathy，Front. Immunol., 07 July 2020
4，关鸿志教授：中枢神经系统脱髓鞘疾病诊断和鉴别诊断-自免脑炎合并炎性脱髓鞘：神经免疫重叠综合征的启示，公众号神外资讯 2021年04月24日
5，中国自身免疫性脑炎诊治专家共识（2022年版），中华神经科杂志55（9）2022.
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