胶质瘤是最常见的中枢神经系统肿瘤，存在多种亚型，包括异柠檬酸脱氢酶（IDH）突变型（IDH^mut）和IDH野生型（IDH^WT）。其中，IDH^WT型肿瘤的预后较差，中位生存期不超过14个月，而IDH^mut型肿瘤具有较好的预后，中位生存期可达31-65个月。

过去二十年间，大量分子和基因组学的研究表明，胶质瘤不同亚型之间生存期的差异主要归因于肿瘤细胞增殖和侵袭性的差异，而这些差异是由肿瘤的一系列内在和外在因素引起的。在这些因素中，肿瘤细胞与其所处微环境成分（免疫和神经细胞）之间的相互作用被证明是影响胶质瘤进展的关键因素。尽管肿瘤与神经元之间的相互作用引起了人们的广泛关注，但肿瘤细胞在人体大脑内的电生理特征仍然未被充分阐释。

在此背景下，来自美国贝勒医学院和得克萨斯州儿童医院Jan and Dan Duncan神经研究所的研究团队于2024年10月14日在《Cancer Cell》（IF：48.8）上发表了一篇题为“电生理联合基因组学分析揭示人类胶质瘤中产生动作电位的肿瘤细胞”（doi:10.1016/j.ccell.2024.08.009）的文章。研究人员利用Patch-seq联合多组学分析，首次在人类胶质瘤细胞中鉴定出一部分能够发放单一、短暂的动作电位（AP）的细胞。这些细胞同时具有GABA能神经元和少突胶质细胞前体细胞（OPC）的转录组特征，被命名为GABA-OPCs。

研究人员对9例胶质瘤样本进行了Patch-seq检测，其中包括6例IDH^mut样本、2例IDH^WT样本和1例非肿瘤样本。值得一提的是，Patch-seq是一种单细胞分析技术，其结合了全细胞记录、形态学分析和单细胞RNA测序（scRNA-seq）；通过这项技术，研究人员可以在单个细胞中表征电生理和转录组特征，并进一步阐明哺乳动物大脑中存在的多样神经亚型。

结果显示，在分析的148个细胞中，有105个细胞的电生理活性和形态特征与已知的神经细胞类型一致。然而，在4例IDH^mut样本和1例非肿瘤样本中，研究人员发现了49个具有特殊性质的细胞。这些细胞展现出选择性的神经电生理活性，能够产生单个、小的动作电位（APs），但在形态上却与胶质细胞（GL）或者神经前体细胞（NPCs）相似。因此，研究人员将这类细胞命名为杂交细胞（HCs）。

为了更准确地表征HCs，研究人员开发了一个名为SCRAM的计算平台。该平台整合了机器学习模型、单核苷酸变异（SNV）分析和拷贝数变异（CNV）分析，能够独立于细胞聚类，揭示每个细胞详细的转录组和基因组特征。分析结果显示，与其电生理特征一致，所有的HCs（n=21）同时被注释为少突胶质细胞前体细胞（OPCs）、少突胶质细胞（OLs）和GABA能神经元（这三种HCs被统称为GABA-OPC）以及肿瘤细胞。进一步分析显示，所有IDH^mut患者的样本中均存在GABA-OPC共表达的细胞类型，而在IDH^WT患者的样本中，仅有1例检出此类细胞。具体而言，IDH^mut肿瘤细胞中GABA-OPCs的平均比例为41.3%，而在IDH^WT中，这一比例仅为2.2%。

接下来，研究人员通过SHAP分析，提取了GABA-OPC细胞的分子特征，结果发现这些细胞具有GABA能神经元和少突胶质前体细胞（OPC）的转录特征。研究还发现GABA-OPC细胞表达特定的电压门控离子通道，这些通道对于细胞产生动作电位至关重要。此外，通过分析大量IDH^mut和IDH^WT胶质瘤样本的RNA测序数据，研究人员发现，GABA-OPC细胞的特征与IDH^mut胶质瘤患者的存活率提高有关。

研究第一作者、美国贝勒医学院Rachel N. Curry博士表示，“我们惊讶地发现，有如此多的胶质瘤细胞展现出电活性。这一发现挑战了神经科学领域中一个根深蒂固的观念，即在大脑所有类型的细胞中，仅有神经元能够发放电脉冲。尽管有研究者提出，少突胶质细胞前体细胞（OPC）可能会在啮齿动物的大脑中发放电脉冲，但在人类中验证这一点是一项艰巨的任务。我们的研究结果表明，除神经元外，人类大脑的其他细胞同样具备发放电脉冲的能力。鉴于在成人大脑中，这类OPC细胞预估有1亿个，因此这些细胞的电活动对脑功能的贡献值得进一步研究。”

共同通讯作者、美国贝勒医学院Marc J. Shapiro教授、神经外科主任Ganesh Rao医学博士表示，“研究结果还揭示，胶质瘤中GABA-OPC细胞的比例可能具有预后评估价值。研究数据显示，患者体内这些GABA-OPC胶质瘤细胞越多，生存结果就越好。这些发现对患者及其医生都具有重要意义。”