Neurology--临床推理：一名 66 岁 Sezary 综合征女性进行性周围神经病变-----神经淋巴瘤病

摘要

评估神经病变患者很常见，尤其是对于有合并症的老年患者。神经病变通常是全身性疾病、癌症或药物诱导毒性的表现;因此，鉴别诊断具有挑战性。神经损伤的机制可能差异很大，影响患者的治疗管理。我们描述了一名 66 岁的女性，她在最近的呼吸道感染后出现亚急性和进行性恶化的下肢运动无力，伴有双侧麻木和刺痛。她的病史包括糖尿病和皮肤 T 细胞淋巴瘤背景下的 Sezary 综合征。本病例强调了详细评估的重要性，并考虑了神经病变和血液系统恶性肿瘤病史患者的临床体征和电生理学发现。早期识别和管理对于塑造疾病的临床病程至关重要。

第 1 部分

一名 66 岁的女性被收治到我科（时间点 0），有 6 周的下肢不对称无力进行性恶化伴双侧麻木和刺痛的病史。她报告下肢外周肌肉开始无力，特别是足背屈和跖屈无力，左侧更严重，其次是大腿屈曲、伸展和外展无力，腿部远端感觉异常不对称，左侧更严重。她没有抱怨膀胱或肠道功能障碍或其他症状，包括不适、发热或疼痛。

患者有 5 年的糖尿病病史，二甲双胍控制良好（HbA1c 5.5%），并且有长期的 6 年 Sezary 综合征（SS;IV1a 期），代表皮肤 T 细胞淋巴瘤（CTCL）的常见临床表现。CTCL 是一组不同的非霍奇金淋巴瘤（NHL），主要影响皮肤。蕈样肉芽肿（MF）是 CTCL 最普遍的形式，而 SS 是该组中较罕见但重要的类型。共同特征包括皮肤表现，包括 MF 和红皮病的斑片、斑块和肿瘤、淋巴结肿大和 SS 的循环恶性 T 细胞。对于 SS，患者最初接受阿维A酸、甲氨蝶呤和干扰素-A 的联合治疗 1 年，导致红皮病部分缓解。因此，终止了上述药物，她被纳入 PARCT II 期临床试验，接受 atezolizumab （1,200 mg 静脉注射，每 3 周一次，持续 2 年），达到完全缓解。然而，由于 COVID-19 大流行，她失去了大约 2 年的随访。

在时间点 0 前 9 周，她因呼吸道感染（RTI）在地区医院住院。她经历了发热、排痰性咳嗽和呼吸困难。SARS-CoV-2 和 H1N1 病毒的 PCR 检测呈阴性，血培养也呈阴性。胸部 CT 显示非特异性磨玻璃影。她通过经验性抗生素治疗和氧气恢复;然而，尚未确定特定的病原体。

在临床评估时，她既不能走路，也不能从仰卧位移动到坐姿。她还抱怨说，在过去的一周里，新发的刺痛影响了她的右臂远端，位于桡神经浅表分布区。神经系统检查发现，她有严重的下肢轻瘫，腱反射消失，但感觉障碍很小，尤其是左小腿远端。使用医学研究委员会量表对肌肉力量的临床评估显示，她的下肢和远端上肢（4/5）的近端（右：2/5;左：1/5）和远端（1/5）运动无力。未观察到周围神经可触及的肿大。

供考虑的问题：

1. 该患者亚急性多发性神经病的鉴别诊断是什么？

第 2 部分

该患者患有潜在恶性肿瘤，失访 2 年，表现为临床模式不对称的亚急性进行性多发性神经病。她在症状发作前 3 周也有 RTI 的近期病史。病史显示，既往使用免疫检查点抑制剂（atezolizumab）治疗，这通常可引发急性多发性神经病。然而，atezolizumab 的最后一次给药是在症状出现前 2 年。因此，该病例的主要鉴别诊断包括（1）感染后吉兰-巴雷综合征（GBS），（2）副肿瘤性周围神经病变（即癌神经抗体介导的神经病变），或（3）与潜在恶性肿瘤直接相关的神经病变（即由细胞毒性 T 淋巴细胞、浸润性淋巴瘤细胞或神经血管闭塞引起的血管炎性神经病变）。

供考虑的问题：

需要进行哪些进一步的调查？

第 3 部分

所有肢体的神经传导研究（NCS）显示轴突型的不对称性感觉运动性多发性神经病。最显着的异常包括桡浅神经的感觉神经动作电位（SNAP）之间的显着不对称性（右侧 8.4 uV 与左侧 24.1 uV，正常 >12.1 uV），来自左侧腓肠神经和腓浅神经的不可记录的 SNAP，而右侧记录到衰减幅度的 SNAP（腓肠 SNAP 1.8 uV 和腓浅 SNAP 1.6 uV），和双下肢复合肌肉动作电位严重减弱。CSF 检查正常（白细胞：2/μL，总蛋白水平：36 mg/dL ，葡萄糖水平：85 mg/dL， IgG 指数：0.5）。

NCS 的不对称模式和亚急性进行性病程以及正常的 CSF 排除了 GBS 的诊断——GBS一般为急性病程（进行性恶化不超过 4 周）的长度依赖性神经病变， CSF 蛋白增加的支持。

血清肌酸磷酸激酶水平 120 U/L 也正常。阴性血清副肿瘤性抗体 (AGNA/SOX1, Amphiphysin, ANNA-1, CRMP-5, ANNA-2, PCA-2, ITPR1, KLHL 11, LZUP4 (Leucin-Zipper 4), CASPR2, LGI1)排除了副肿瘤综合征，该综合征也主要与轴突感觉或自主神经病变相关。然而，这些抗体大多与实体瘤有关。

上述发现导致对潜在恶性肿瘤的重新评估，包括影像学检查和神经活检。体格检查显示红皮病伴脱屑和瘙痒加重。使用流式细胞术（EuroFlow）对外周血的免疫表型显示存在弱 CD3 （11683/μL）、CD4、CD7+−、CD26−T 淋巴细胞（Sezary 细胞）。胸部/腹部 CT 无明显异常。因此，验证了 SS 复发（STAGE IV1b）。

腰骶丛的磁共振神经造影（MRN）显示左侧 L4-S2 和右侧 L5-S2 神经根的高信号 T2 加权信号（图 1A）。在 T5 加权图像中观察到左侧 L1-S1 神经根的造影剂后增强（图 1B）。最后，进行左腓肠神经活检，显示 Sezary 细胞浸润中等大小的神经支，证实神经淋巴瘤病 （NL;图 2）。这一发现导致潜在 Sezary 综合征的治疗进一步升级。

图 1高分辨率 3 T磁共振神经成像结果腰丛的冠状 T2 加权序列，显示与右侧 L5 神经根（图 A;绿色箭头）相比，左侧 L5 神经根（图 A;黄色箭头）不对称增厚和高信号。冠状位造影剂后 T1 加权图像显示与对侧 L5 神经根（图 B;绿色箭头）相比，左侧 L5 神经根（图 B;黄色箭头）的增强。

图 2腓肠神经活检结果：活检标本的显微镜检查显示中等大小的肿瘤性淋巴细胞浸润神经分支，其特征是脑状细胞核?（Cerebriform Nuclei）和少量细胞质 [图 A：苏木精-伊红染色（×40）和图 B：苏木精-伊红染色（×200）]。淋巴细胞对 T 细胞标志物 CD3 和 CD4 呈弥漫性阳性 [图 C：CD3 免疫染色（×100）和图 D：CD4 免疫染色（×100）]。T 细胞标志物 CD7 表达在大多数淋巴细胞上异常丢失 [图 E：CD7 免疫染色（×200）]，淋巴细胞上的 Ki67 增殖指数高（∼ 30%） [图 F：Ki67 免疫染色（×200）]。

患者接受静脉注射大剂量甲泼尼龙，然后口服泼尼松龙逐渐减量，体外光分离置换和静脉注射聚乙二管二甲干扰素 α-2a。治疗开始后约 1 个月，神经系统症状和瘙痒得到显著改善。治疗 3 个月后，神经系统检查显示症状进一步改善。

第 4 部分

NL 是一种罕见的疾病，其特征是恶性细胞直接浸润到神经内膜中，由 Lhermitte 和 Trelles 于 1937 年首次描述。它通常与 NHL 有关，较少与急性白血病有关。弥漫性大 B 细胞淋巴瘤是最常见的 NHL 类型，因此最常与 NL 相关，NL 可能代表潜在恶性肿瘤的初始表现，也可能在疾病复发或进展的情况下发生。CTCL 是不太常见的 T 细胞衍生的 NHL 的一个亚组。MF 和 SS 代表它们的主要亚型。虽然 SS 中 CNS 受累已有记录，尤其是在疾病晚期，但只有少数病例报告表明患者表现出进行性周围神经受累的迹象，活检证实有 NL，但没有 CNS 受累。

NL 的临床表现包括疼痛或无痛性多发性神经病、单发或多发单神经病以及颅神经受累，根据神经损伤的定位和性质而有所不同。评估需要对临床表现、病史以及神经和神经外组织的异常发现进行全面分析。包括 MRN 和 PET 与氟脱氧葡萄糖的影像学检查方法在评估神经受累方面发挥着重要的诊断作用，有助于靶向受累组织进行组织病理学检查。

尽管神经活检被认为是 NL 诊断的“金标准”，但应承认其侵入性和潜在的不可逆缺陷。然而，除 NL 外，组织病理学检查对于诊断多发性神经病的特定原因至关重要;淀粉样变性、血管炎和 Hansen 病等疾病通常需要神经活检进行诊断。

血液系统恶性肿瘤中的神经病变可能源于与潜在恶性肿瘤直接相关的机制，或者与接受化疗或经历免疫治疗免疫介导的不良事件的患者的药物诱导神经毒性有关。神经损伤可由淋巴瘤细胞浸润、神经血管闭塞引起的血管炎性神经病变或抗体介导的机制引起。特别是在 NL 的情况下，神经损伤的机制尚不完全清楚，可能与直接神经浸润、血行播散（当恶性淋巴细胞通过血流扩散并到达周围神经时）或沿脊髓根渗透到 CSF 空间有关。致病机制决定了临床表现、NCS 和血清学结果，强调了重新评估患者病史和既往用药的重要性。

该病例突出了周围神经系统的受累，是 Sezary 综合征复发的一种不常见但临床相关的表现。亚急性病程、不对称模式和恶性肿瘤病史对及时诊断有很大帮助。更具体地说，彻底的电生理评估提高了诊断怀疑，神经活检很快证实了这一点，从而能够进行进一步的干预。值得注意的是，该病例有助于有限的现有文献，因为在 CTLC 背景下仅报道了少数经活检证实的 NL 病例。

本病例强调了对神经病变和血液系统恶性肿瘤病史的患者进行详细评估的重要性，同时考虑临床体征和电生理学结果。早期识别和管理对于塑造疾病的临床病程至关重要。

END

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