《World Neurosurgery》杂志 2024 年9月26日在线发表美国、意大利、巴西、瑞士、意大利、法国、英国、加拿大、日本的Salem M Tos  , Ahmed Shaaban  , Georgios Mantziaris  ,等撰写的《立体定向放射外科治疗颅内海绵状血管瘤:国际立体定向放射外科学会，系统综述，荟萃分析和实践指南。Stereotactic Radiosurgery for Intracranial Cavernous Malformations: International Stereotactic Radiosurgery Society, Systematic Review, Meta-Analysis, and Practice Guidelines 》（doi: 10.1016/j.wneu.2024.09.106. ）。

目的:

国际立体定向放射外科学会(ISRS)旨在建立基于证据的单次分割立体定向放射外科(SRS)治疗颅内海绵状血管瘤的指南。

方法:

我们根据PRISMA和MOOSE指南进行了系统综述，检索截至2024年1月的电子数据库，以评估SRS治疗对治疗后出血率的影响。合并风险比(RR)和置信区间用于量化这种效应，同时评估病变体积变化、癫痫发作结局和与SRS治疗相关的不良反应。

结果:

我们的荟萃分析包括32项研究，2672例患者。治疗后的年出血率显著降低(RR=0.17)，头2年的RR=0.29，之后的RR=0.11。SRS治疗后2年出血率差异有统计学意义(RR=0.36)。在癫痫患者中，20.2%的患者在治疗前有癫痫，49.9%的患者在SRS治疗后无癫痫发作，30.6%的患者癫痫发作频率降低。病变体积变化减少46.9%，稳定47.1%，增加6.7%。8%的患者出现有症状的放射副反应。亚组分析显示，剂量≤13Gy的症状变化率为6%，而剂量>13Gy的症状变化率为9%。永久性临床障碍罕见发生(2%)。

结论:

本荟萃分析提示SRS治疗是颅内海绵状血管瘤的有效干预措施，可显著降低出血率，改善癫痫发作结局。提供ISRS实践指南。

引言

颅内海绵状畸形（ICMs）是良性的血管病变，患病率为0.15±0.44%。其被认为是无居间脑实质的，有桑葚样外观，血管扩张的慢血流血管畸形（ slow-flow malformations of dilated blood vessels with a mulberry-like appearance and no intermediate brain parenchyma.）。它们通常表现为出血、癫痫发作或局灶性神经功能障碍，但也可能被意外偶然发现。估计脑干ICM的年出血率（2.8%）高于非脑干部位的；也有类似的重复出血趋势，分别为32.3%和6.3%。它们可与家族性综合征（多为多发病变）或偶发（多为单发病变）有关。切除是可及的，有症状的病变位于非重要功能区首选的方法；据报道，深层脑干海绵状血管瘤的切除总发病率为7%，脑干海绵状血管瘤为35-50%。立体定向放射外科（SRS）是一种合理的治疗选择，特别是对于位于高手术发病率区域的出血和症状性病变。我们的目标是，通过系统综述和荟萃分析已发表的文献，针对SRS治疗在ICM中的作用代表国际立体定向放射外科学会制定指南。

方法

检索策略

我们遵循《流行病学观察性研究的系统综述和荟萃分析的首选报告项目，the Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses》指南，对电子数据库进行系统综述；综述数据库包括Scopus、Web of Science、Embase和MEDLINE，综述日期包括2024年1月9日之前发表的所有研究。本研究采用的详细检索策略见补充资料部分（补充表1）。本系统综述在进行时没有预先注册方案号。使用Risk of Bias In非随机研究干预工具对研究进行质量评估（补充图1）。

选择标准和质量评估

研究设计：前瞻性和回顾性研究，纳入10名或以上临床或影像学诊断为ICM的患者，包括队列研究、横断面研究或临床试验研究。干预类型：放射外科平台，如钴基模式[伽玛刀（瑞典斯德哥尔摩，Elekta AB，）和旋转伽玛刀系统（AS1）]，直线加速器，包括射波刀（美国加州Sunnyvale,Accuray Inc.），或质子治疗设备。结果：为了纳入，我们要求至少报告一个研究结果；这些是放射外科治疗前后的年出血率，癫痫控制，治疗后的体积差异，或两者都是辐射引起的变化，而不考虑存在的症状。

排除标准：非英语研究，队列规模小于10人，来自同一机构的重叠数据，或中位随访时间短（<1年）的研究将不包括在内。此外，关于非人类研究和非原创性研究的报告也未包括在内。

筛选和数据提取

三位作者（S.T., A.S.和G.M.）在删除重复后按照纳入和排除标准对所有研究进行了标题、摘要和全文筛选。每一次发生的冲突都是通过讨论和相互协议来解决的。如有分歧，可与第四位审稿人（C.D.）协商解决。

数据收集和变量

本研究变量的选择是基于全面的文献综述。纳入的变量包括研究的基线特征（研究设计、来自国家、医疗机构和患者治疗时期）、患者人口统计学特征（年龄、性别、临床表现和既往治疗）、病变特征（位置和体积）、SRS治疗数据（模式、处方剂量和等剂量线）以及临床和放射影像学随访。

我们仔细选择了关注的结果，包括治疗前和治疗后的癫痫发作状态、出血率、体积变化（分为消退、稳定或进展）以及放射性变化的发生。我们通过将报告的出血病例总数（不包括导致诊断的第一次出血事件）除以总患者年来计算年出血率。该方法与先前研究中使用的方法一致，确保我们不会高估SRS治疗前的出血率。当出血率以“病变年”提供时，需要努力联系相应的作者以获得相应的“患者年”数字。这些数据成功地从3个这样的研究中的1个获得。这种方法可以标准化比较不同时间点的出血率。分析包括整个随访期间SRS前和SRS后出血率的比较，以及更具体的SRS治疗后头2年、SRS治疗2年后、SRS治疗后头2年到2年后之间的出血率的比较。采用这些具体时限的理由可以在最近发表的一项研究中找到，该研究为使用这些时限提供了全面的理由。

统计分析

我们在RStudio上使用R语言（版本4.3.2）进行了分析。计算风险比（RR）来评估放射外科对出血率的影响；值< 1表明术后出血率降低。采用I2统计量和Cochrane’s q检验评估各研究间的异质性。当存在大量异质性时，应用随机效应，而在不存在异质性时使用固定效应。采用目视检验对森林样地进行异质性评价。异质性的大小用I2检验来量化，其存在通过C2检验来确定。显著异质性定义为I2值超过50%且显著性水平(a)低于0.1。进一步调查统计。

结果

研究选择

最初的检索产生了2465个结果。在消除1187个重复项后，我们筛选了剩余的标题和摘要。该过程确定了163条引文进行全文审查。随后，根据更新的系统综述和荟萃分析流程图（图1）中详细说明的具体原因，其中131个被排除在外。对于重叠的队列，我们只纳入了最大的数据集。本研究共纳入32项符合分析条件的研究。

图1。PRISMA研究选择过程流程图。PRISMA，系统综述和荟萃分析的首选报告项目。

研究、患者和ICM特征

我们在分析中纳入了32项研究；其中30项为回顾性研究， 1项为病例对照研究，1项为前瞻性研究。此外，只有3个是多中心研究，大多数报告了单中心经验。治疗期为1977年至2021年，患者在世界各地的多个医疗机构接受治疗（表1）。

我们总共收集了2672名患者和2797个ICM的数据，这些患者接受了单次SRS治疗。大多数患者年轻，报告的平均年龄在35.4至44.1岁之间。在24项研究和2202例患者中可获得性别人口统计学数据；女性1134例（51.5%）。在报告2658个ICM位置的29项研究中，脑干是最常见的位置（36.9%），其次是脑叶（30.6%），深部位置包括基底节区和丘脑（19.7%），小脑（5.1%），其他包括共享位置和未指定位置的位置（7.7%）（表1，补充表2）。

SRS剂量学参数

经SRS处理的ICM平均体积范围为0.282 -3.1 cm3（中位数范围：0.24 - 3.1 cm3）。32项研究中，22项使用伽玛刀，6项使用直线加速器，2项使用射波刀，1项使用旋转伽玛系统，1项使用质子束辐照。处方平均剂量为11.79 - 21.67 Gy（中位数：11.6 - 25 Gy），等剂量线为50-90%（中位数：50% - 80%）。平均随访时间为22.35 - 111.72个月（中位随访时间为32-213.9个月）（表1）。

表1。2672例颅内海绵状血管瘤患者的基线特征分析。

年出血率

SRS治疗前后出血率的合并RR为0.17(95%可信区间[CI]， 0.12-0.24；P < 0.0001，图2A；所分析研究的异质性显著（P < 0.01, 2.25%）。比较SRS治疗前后年出血率的亚组分析显示，使用≤13 Gy和>13 Gy边缘剂量的研究之间无显著差异，两组的RR均为0.17（亚组差异P < 0.95, 补充图 2A）。影响分析未发现有研究显著影响异质性（补充图3和4）。漏斗图和Egger回归（t=-1.97, df=14，P值=0.0688）未显示任何显著的发表偏倚（补充图5）。SRS治疗头2年和2年后出血率的合并RR为0.29 (95% CI, 0.19-0.44；P < 0.0001，图2B)；所分析研究的异质性显著（P < 0.01, 2.25%）。比较≤≤13 Gy和>13 Gy边缘剂量的亚组分析显示相似的RR（分别为0.31和0.29），无显著差异（P 0.83，补充图2B）。Amin-Hanjani等人确定影响和敏感性分析（ Influence and sensitivity analysis）是研究间异质性的潜在因素（补充图6和7）。排除该研究后，异质性从高到中（80%到49%）下降，新的RR为0.27 （95% CI, 0.19-0.37）。漏斗图和Egger 's回归（t=1.71, df=13,P=0.1109）未显示任何显著的发表偏倚（补充图8）。

SRS治疗后头2年和治疗2年后出血率的合并RR为0.11 (95% CI, 0.07-0.15；P < 0.0001，图2C)；分析的研究异质性显著（P < 0.01, I2 = 80%）。比较边缘剂量≤≤13 Gy和>13 Gy的亚组分析显示相似的RR（分别为0.12和0.09），无显著差异（P =0.43，补充图 2C）。Lee等人发现影响和敏感性分析是研究间异质性的潜在因素（补充图9和10）。排除本研究后，异质性从显著降低到中度（80% - 40%），新的RR为0.10 （95% CI, 0.07-0.13）。漏斗图和Egger回归(t=3.30, df=13,P=0。0057)显示存在发表偏倚（补充图11）。SRS治疗后头2年和治疗2年后出血率的总RR为0.36 (95% CI, 0.25-0.52；P < 0.0001，图2D)；所分析研究的异质性显著（P < 0.01, I2 = 60%）。基于边缘剂量（≤13 Gy vs >13 Gy）的亚组分析显示，RR分别为0.43和0.30，组间无显著差异（P < 0.33, 补充图 2D）。影响和敏感性分析确定Lee等人是研究间异质性的潜在因素（补充图12和13）。在排除本研究后，异质性从显著降低到低（I2, 60%至19%），新的RR为0.31（95%CI,0.22-0.43）.）漏斗图的目视检查提示没有潜在的发表偏倚（补充图 14），与Egger回归的结论一致（=1.71, df=14,P=0.1095）。

图2。(A) SRS治疗前与总SRS治疗后、(B) SRS治疗前与SRS治疗后头2年、(C) SRS治疗前与SRS治疗2年后、(D) SRS治疗后头2年与SRS治疗2年后的年出血率对比森林图。

癫痫发作

在涉及2255例患者的28项研究中，457例（20.2%）患者在SRS治疗前出现癫痫发作。其中，来自18项研究的421例患者在SRS治疗后随访期间有完整的癫痫发作数据（表2）；210名患者在使用或不使用抗癫痫药物（Engel I级）的情况下实现了无癫痫状态，而129名患者的癫痫发作次数减少（Engel II级和III级）。这导致SRS治疗后总体无癫痫发作率为49.9%，癫痫发作减少率为30.6%。

表2。立体定向放射外科治疗后颅内海绵状血管瘤患者的癫痫发作状况。

病变体积变化

17篇文章共1355例患者报告了SRS治疗后的体积变化；635例（46.9%）患者的体积减小（表3），593例（47.1%）患者的病变保持稳定，88例（6.7%）患者的体积增大（放射性副反应或出血导致的真性生长或假性进展）。

放射性副反应

在最后一次随访中，有症状性放射副反应的患者的总百分比为8% （95% CI, 5-12）。在分析的研究中观察到的异质性是显著的(I2=76%；P=< 0.01；Egger’s检验，p= 0.0003)（补充图15）。基于处方剂量13 Gy的截断值的亚组荟萃分析显示，6% (95% CI, 4-10；I2=53%)的患者，当接受≤13 Gy治疗时，会出现症状性放射性副反应，相比之下当剂量>13 Gy时，有9% 的患者会出现放射性副反应(95% CI, 4-18；I2=79%)，（补充图16）。估计有2%的患者发生了永久性放射性副反应（95% CI, 1-4%）（补充图17）。所分析的研究之间的异质性显著(I2=70%；P=< 0.01；Egger检验，P < 0.0039)。病灶周围水肿是最常见的影像学表现（11%或242/2203例患者）。2473例患者中有5例（0.2%）报告出现囊肿形成（补充表3）。

表3。立体定向放射治疗颅内海绵状血管瘤后病变体积的变化。

讨论

SRS治疗ICM始于20世纪80年代，特别是对于手术无法触及的深部病变。早期SRS治疗ICM的试验受到成像质量差和边缘剂量高的限制。一般来说，脑动静脉畸形（AVMs）的治疗方案相同，导致高并发症发生率高达19%，其中大多数导致永久性障碍。与常在SRS治疗后消失的AVM不同，ICM会在SRS治疗后的放射影像学研究中持续存在。应通过出血率和SRS治疗后神经系统改善的时间函数来衡量SRS治疗ICM带来的获益。虽然对无症状病变进行观察是合理的，但对于有症状或出血性lCM，建议积极治疗，包括切除或SRS治疗。随着技术的发展、技术的发展和当代的经验，SRS治疗越来越被证明是一种安全有效的治疗ICM的方法。

出血率

由于各种原因，关于SRS治疗在ICM中的作用一直存在争论。与AVM相比，确认SRS对ICM的疗效要困难得多，ICM在血管造影上是隐匿的，SRS治疗后可能不会引起体积变化。此外，体积退缩可能与血肿吸收和/或这些病变的自然史的一部分有关。因此，大多数SRS系列使用出血率作为治疗效果的衡量标准，以确定临床获益，并基于Salman等人的定义，即ICM出血被定义为急性或亚急性发作的临床症状，并有近期出血的证据放射影像生物学被认为包括血管纤维蛋白样坏死和内皮细胞破坏伴结缔组织间质瘢痕形成，这导致随后出血的风险较低；据报道，这些变化早在4个月就开始，并在SRs治疗后持续2年或更长时间。然而，即使是这一结果测量也存在争议，因为ICM往往表现为与无出血间隔分开的颞叶丛集性出血发作，混淆了自然史和治疗效果之间的界限66

在我们对来自32项研究的2747例2873个ICMs患者的分析中，SRS导致SRS治疗后出血总风险降低5.9倍，治疗后2年内降低3.5倍，与SRS前出血率相比，2年后降低9.1倍。采用与大多数已发表的研究类似的方法，我们排除了首次出血事件，如果它导致病变的诊断，以避免高估SRS治疗前出血率。不幸的是，这限制了自然史研究的比较，因为它们通常在出血率计算中包括第一次出血。

ICM的位置会影响SRS治疗的疗效，影响患者的选择。与其他部位相比，脑干ICMs与较高的再出血率和发病率相关，因此建议积极治疗。 Pandey等人报道了手术切除深部（即脑干、丘脑和基底神经节）ICM后的并发症发生率为31.3% 。此外，Gross等还报道了基底神经节和丘脑病变术后的长期发病率为10%。相比之下，SRS治疗脑干ICM，似乎可以显著降低出血率。在Park等针对SRS治疗脑干ICM的长期结果研究中，2.2%的患者出现并发症，年出血风险从SRS治疗前的40.06%下降到SRS治疗2年后的3.33%，SRS治疗5年后的1.48%。很少有研究关注基底节区和丘脑ICM，但同样有利的结果也有报道。由于浅表位置的非显性病变通过手术治疗通常具有良好的结果，因此针对此类病变的SRS治疗研究很少。

癫痫发作控制

SRS治疗的癫痫性ICM通常是手术无法达到的，或者其位于脑功能区。由于选择偏差，这反映了现实的临床实践，在癫痫控制方面很难比较切除术和SRS。我们的分析显示，无癫痫发作比例为49.9%，癫痫发作减少比例为30.6%，总体临床改善比例为80.5%，与Regis等人最初报告的73%相当，略低于Nagy等人报告的85.87%。

来自国际放射外科研究基金会（International radisurgery Research Foundation）的一项研究，该研究纳入了109名接受SRS治疗的11家机构的UCM相关癫痫患者，59.6%的患者达到了Engel I级或II级。SRS治疗前少于1.5年的癫痫发作与SRS治疗后较好的控制相关。据推测，反复出血和病变周围胶质瘤引起的含铁血黄素环是ICM致癫痫的潜在原因。出血风险的降低，无论是通过切除还是SRS，都可以改善癫痫发作的结果。尽管手术切除可以去除含铁血黄素环，并提供更有利的癫痫发作结果，但它与更大的永久性发病风险相关。因此，对于有症状、无症状的ICM，切除可能是可取的。

放射性副反应

先前报道已证实高处方剂量与ICM放射外科放射副反应相关联。一种假设是含铁血黄素环可以增强辐射的作用；因此，建议不将其纳入放射外科治疗方案。先前的研究一般主张较低的处方剂量，在单一剂量11-13 Gy的范围内，以减轻放射性副反应的风险。在Dumot等最近的多中心研究中，建议处方剂量< 13Gy以降低放射性副反应和再出血的风险。在我们的分析中，出现症状性放射性副反应的患者的总比例为8%。亚组荟萃分析估计，在报告边缘剂量为13 Gy的研究中，出现症状性放射性副反应的患者比例为6%，而在报告边缘剂量>13 Gy的研究中，这一比例为9%。永久性放射损伤患者的总比例为2%。关于影像学表现，病灶周围脑水肿是主要的观察结果，占11%。

SRS参数与规划

立体定向磁共振成像（MRI）被推荐用于定位和目标定义，理想情况下使用T2加权梯度回波或敏感性加权成像对比增强成像在评估中特别有用，因为它可以明确存在的相关DVA。把边缘最多到但不包括定义为低密度周围环状的含铁血黄素环。图3显示了一例诊断为海绵状血管瘤的患者的病例报告和MRI结果。建议在治疗计划中排除含铁血黄素环和发育性静脉异常。推荐的处方剂量应在11至13 Gy之间；先前的报告指出，高剂量（单次20-30 Gy）时血管内皮生长因子过表达，可能导致ICM生长和再出血。

图3。病例66岁患者表现为视力改变，意识混乱加重，共济失调和尿失禁。最初的图像显示梗阻性脑积水继发于中脑出血性海绵状血管畸形，通过脑室-腹膜（VP）分流治疗。黄色等剂量线表示治疗等剂量线。多轴位图显示计划，包括(A) T1加权（T1W）平扫，(B) T1W钆基对比剂，(C)流液体衰减反转恢复（FLAIR）， (D)敏感性加权成像（SWI）， MRI扫描显示中脑存在“爆米花征”，提示存在海绵状血管畸形，周围低强度边缘提示含铁血黄素环。MRI上明显的伪影是由VP分流引起的。MR,磁共振成像。

国际立体定向放射外科学会的实践建议

根据我们的荟萃分析以及表4和补充表4中的建议，我们提出了以下SRS治疗患者的筛选标准：特别是那些既往有症状性出血的手术无法到达或位置明显的ICM患者，应被视为主要候选人。此外，药物控制不良的ICM相关癫痫患者可能受益于SRS治疗。然而，通常不推荐SRS治疗无症状的ICM。候选者应接受立体定向MRI T2加权和梯度回波序列，以准确规划。靶标应包括明确划定的内皮壁，同时排除含铁血黄素环和任何相关的发育性静脉异常。适合的患者应能够接受处方剂量为11-13 Gy的单次分割SRS治疗。鉴于这些建议的证据质量较低和有条件的性质，应在个案的基础上作出决定，考虑个别患者因素和潜在风险。涉及神经外科医生、放射肿瘤学家和神经放射学家的多学科方法被建议用于最佳患者选择和治疗计划。

表4。国际立体定向放射外科学会建议。

局限性

潜在的偏倚、回顾性设计、不一致的报告和未考虑的中心间差异限制了本分析。此外，研究中估计年出血率的方法也不一致。纳入的研究报告了不同方案的癫痫发作结果（Engel分类，ILAE分类- Q3），没有一致性或评估SRS治疗前癫痫控制。关于纳入携带基因突变的患者的数据也没有一致的报道。未来的研究应旨在规范预处理量的报告，并系统地分析其对治疗结果的影响，从而为患者选择和治疗计划提供潜在的重要见解。最后，在研究期间，SRS技术和设备发生了变化，成像方案得到了改进，使得后期系列的治疗方法与早期研究相比具有更大的一致性。

结论

我们分析了32项研究，接受SRS治疗2797个ICM的共2672例患者，结果令人鼓舞。治疗显著降低了ICM年出血率，提示治疗效果。近一半的患者不再有癫痫发作，超过78%的患者表现出临床改善，SRS治疗被证明是代表国际立体定向放射外科学会推荐的治疗选择。病变体积缩小和稳定的积极趋势是明显的，尽管放射性副反应强调需要精确的剂量计计划。这项研究表明，在传统手术风险增加的特定情况下，特别是对于难以接近的病变，SRS治疗是一种潜在的选择。

免责声明

在这里提出的指南应被认为既不详尽也不排他性的病人治疗方法。它们是实现可比结果的几种潜在方法之一。虽然遵守这些建议可能会加强治疗疗效，临床决策最终取决于经治医生，医生必须根据每个病人的独特特征和情况量身定制干预措施，且并不能保证在所有情况下都能取得成功。本研究的作者和国际立体定向放射外科学会明确否认因应用本报告中包含的信息、结论和建议而产生的任何责任。