《Neurosurgery》杂志 2024 年10月8日在线发表日本he University of Tokyo Hospital的Motoyuki Umekawa , Yuki Shinya , Hirotaka Hasegawa ,等撰写的《枕叶动静脉畸形患者立体定向放射外科治疗后的头痛和视觉先兆:单中心回顾性队列研究。Headache and Visual Aura Outcomes After Stereotactic Radiosurgery for Patients With Occipital Lobe Arteriovenous Malformations: A Single-Center Retrospective Cohort Study》（doi: 10.1227/neu.0000000000003212. ）。
专家评论：
作者评估了SRS治疗枕叶AVM的（特别关注头痛/偏头痛的）结果，这是一项非常有趣的研究，解决了缺乏数据的常见临床问题。
动静脉畸形患者通常抱怨头痛，通常很难就这个话题进行咨询。作为神经外科医生，我们往往会忽略这种担忧，而更关注具体的结果，比如闭塞及随后的出血风险。
在这项研究中，在104例采用SRS治疗的枕叶动静脉畸形患者中，作者分别发现90%和35%的患者头痛得到改善和缓解。大多数患者的先兆也有所改善。尽管没有统计学意义，AVM闭塞似乎与头痛缓解相关。结果令人印象深刻。
这项新颖的研究将对医疗动静脉畸形患者的神经外科医生和神经科医生有用，值得称赞。
背景和目的:
脑动静脉畸形(bAVM)患者有时会经历偏头痛样的慢性头痛（migraine-like chronic headaches.）。据报道，这种症状常见于枕叶脑损伤;然而，确切的患病率尚未明确，视觉先兆（Visual Aura）的细节几乎没有报道。此外，尚无全面的对立体定向放射外科治疗(SRS)后枕叶脑动静脉畸形伴视觉先兆偏头痛（migraine-like chronic headaches.）的改善研究。因此，本研究调查了枕叶脑动静脉畸形患者伴有视觉先兆头痛的患病率，并评估了SRS对已有症状的影响。
脑动静脉畸形(BAVMs)是一种罕见的颅内血管畸形，其特征是通过被称为畸形血管巢（nidus）的异常血管系统的缠结团（an arteriovenous shunt through a tangled mass ）形成动静脉分流。据报道，每10万名患者中有1至15人患有这种疾病。bAVM可破裂并引起灾难性的颅内出血，并伴有潜在的致命或严重的神经系统后遗症。然而，即使它们没有破裂，它们仍然会引起各种症状，包括癫痫和局灶性神经功能障碍。bAVM患者通常会经历慢性头痛，类似偏头痛。既往研究表明，偏头痛样头痛是枕叶bAVM患者的典型症状，常表现为视觉先兆，包括暂时性视力丧失、视野缺损、头痛前闪光暗电（ temporary loss of vision, visual field defect, and scintillating scotoma preceding the headache）。
立体定向放射外科(SRS)是一种成熟的微创治疗方法，可以向畸形血管巢提供高度集中的辐射。SRS对bAVM的作用包括调节畸形血管巢内皮细胞，通过血栓形成或异常血管透明化导致分流血流减少。随着时间的推移，畸形血管巢逐渐缩小，在3至5年内完全闭塞率为65%至85%。虽然先前的研究已经证明SRS治疗脑动静脉畸形的良好结果，但关于SRS对枕叶脑动静脉畸形患者头痛和视觉先兆的影响的研究有限。因此，本研究调查了枕叶脑动静脉畸形患者头痛伴视觉先兆的发生率，并评估了SRS治疗对已存在头痛和视觉先兆的影响。
方法:
采用单中心回顾性队列研究，对1990年至2024年接受SRS治疗的104例枕叶BAVMs患者进行分析。记录了sRS治疗前和SRS治疗后的头痛症状和视觉先兆。测量的结果是头痛严重程度、频率、先兆特征和BAVM闭塞率（migraine-like chronic headaches.）。
患者选择及特点
从1990年6月至2024年2月，从医院伽玛刀数据库中回顾性检索了1027例使用伽玛刀(Elekta Instruments AB)进行SRS(1143次)治疗的bAVM患者的数据。在这些患者中，116例患枕叶bAVM。
排除标准为:(1)分阶段SRS治疗患者(n = 2)，(2)多发BAVMs患者(n = 1)，(3)随访时间短于6个月的患者(n = 9)，共纳入104例枕叶BAVMs患者。所有患者均提供书面知情同意，并得到东京大学医院伦理审查委员会(伦理审查委员会编号:2231)的同意。从数据库中收集有关头痛和视觉先兆的数据，作为SRS治疗前症状。
根据国际头痛疾病分类第三版对头痛进行分类。视晕分为闪光暗点、盲点、异色视觉（scintillating scotoma, scotoma, and vision with abnormal color）3种类型。也收集其他数据，包括患者的基线特征、bAVM和剂量学。
SRS治疗程序和技术
根据已发表的方法，使用Leksell伽玛刀(Elekta Instruments Inc.)进行SRS治疗。在手术开始前，在局部麻醉下用Leksell头架(Elekta Instruments Inc.)固定患者头部，并使用立体定向成像精确确定bAVM的特征和3D坐标，包括形状、大小和体积。计算机断层扫描(1991年3月至1996年7月)和/或磁共振成像(1996年8月起)结合数字减影血管造影，准确描绘了BAVM的结构。2015年9月后，血管造影被纳入计划过程。KULA计划系统(Elekta Instruments Inc.，直到1998年)和Leksell GammaPlan (Elekta Instruments Inc.，从1999年起)被用于促进放射外科计划。
随访及治疗结果
SRS治疗后随访在本院或联营医院进行。每6个月进行一次MRI扫描，直到确认bAVM完全闭塞，然后每年进行一次扫描。MRI显示闭塞时行数字减影血管造影。本研究的数据是在医院访问期间前瞻性收集的，随后进行回顾性分析。代表性案例如图1A-1F所示。
图1。接受SRS治疗的枕叶BAVMs患者的代表性图像。A，一名37岁女性，诊断为左侧枕叶BAVM，畸形血管巢体积3.4 mL，表现为偏头痛伴视觉先兆(闪光暗点)频率增加B, SRS治疗前，NRS最大头痛严重程度为8，头痛频率(HDM)和视觉先兆(ADM)为30。在处方剂量为20Gy,按50%等剂量线进行SRS治疗。C、虽然患者在SRS治疗后2周内头痛频率短暂增加，但在SRS治疗后6个月头痛和视觉先兆均逐渐减少，完全闭塞。SRS治疗后39个月病灶完全闭塞。D-E, 59岁男性，左侧枕叶BAVM，畸形血管巢体积7.1 mL，表现为偏头痛，既往有闪光暗点(NRS 8, HDM 5, ADM 5)，持续20年，接受SRS治疗(处方剂量为20 Gy, 50%等剂量线)。F、SRS治疗后12个月头痛和先兆症状均明显减轻(SRS治疗后NRS为3,HDM和ADM为1)，SRS治疗后51个月确认完全闭塞。ADM，每月先兆天数;bAVM,脑动静脉畸形;HDM，每月头痛天数;NRS ,数字评定量表;SRS,立体定向放射外科。
结果包括SRS治疗后的头痛和视觉先兆状态、BAVM闭塞、SRS治疗后出血、疾病特异性生存(DSS)、放射副反应(AREs;定义为表明囊肿形成影像学改变和慢性扩张性血肿)，并保留视觉功能[The outcomes included post-SRS status regarding headache and visualaura, BAVM obliteration, post-SRS hemorrhage, disease-specific survival(DSS), adverse radiation effects (AREs; defined as radiographic changes indicating cyst formation and chronic expanding hematoma), and preservation of visual function]。
使用数字评定量表(NRS)评分评估头痛严重程度，头痛或视觉先兆的频率以每月天数计算(每月头痛天数[headache days per month,HDM];每月的先兆天数[aura days per month ，ADM])。患者在每次临床就诊时对这些因素进行前瞻性评估。在最后一次临床访问时未接受这些评估的患者被排除在SRS治疗前后的治疗结果分析之外。
统计分析
评估患者的基线特征，并计算所有患者SRS治疗前头痛和视觉先兆的患病率。为了评价SRS治疗对头痛和视觉先兆的治疗效果，采用Wilcoxon符号秩检验比较SRS治疗前和SRS治疗后的NRS、HDM和ADM。SRS治疗后头痛的结果分为“完全缓解(CR)”，SRS治疗后的NRS和HDM均为0;“部分缓解(PR)”，如果SRS治疗后的NRS和HDM均< SRS治疗前值的50%;“无变化”，当SRS治疗后的NRS和HDM为SRS治疗前值的50%至100%;如果SRS治疗后的NRS和HDM超过SRS前值，则为“恶化”。同样，SRS治疗后的视觉先兆结果根据ADM的变化进行分类。头痛和视觉先兆的改善在最后一次随访时被定义为完全或PR。使用Kaplan-Meier分析计算头痛、BAVM闭塞、SRS治疗后出血、DSS、AREs和视觉功能保存的改善率。使用双变量和多变量Cox比例风险分析分析与头痛改善和BAVM消除相关的因素。使用中位数对连续变量进行二分类并输入到模型中。进入多变量分析的变量是根据双变量分析和前人的研究选择的。差异有统计学意义，P < 0.05。所有统计分析均使用JMP 17.0 (SAS Institute Inc.)进行。
结果:
104例患者中，41例(39%)报告SRS治疗前的慢性头痛，37例(36%)经历过伴有视觉先兆的偏头痛。与SRS治疗前相比，在11个月的中位随访中，90%(28/31)的患者头痛严重程度和频率降低了50%以上，89%(25/28)的患者先兆频率降低了50%以上。35%(13/31)的患者头痛完全缓解。75%(76/102)的患者在33个月的中位时间内证实了bAVM的完全闭塞。较小的畸形血管巢体积与头痛完全缓解和BAVM闭塞相关，而年龄和性别不是头痛结局的显著预测因素（ A smaller nidus volume was associated with both complete headache remission and BAVM obliteration, whereas age and sex were not significant predictors of headache outcome.）。
患者、AVM特征和剂量学
总的来说，在104例中位年龄为34岁(IQR, 23-46岁)、随访时间为82个月(IQR, 34-186)、50%为女性的枕部BAVMs患者中，41例(39%，95% CI 31%-49%)患者在SRS治疗前有慢性头痛(表1)。SRS治疗前头痛患者的伴随癫痫患病率低于无头痛患者的(2% [95% CI 0%-13%] vs 22% [95% CI 14%-34%]， P = 0.005);他们也有较低的既往破裂史(15% [95% CI 7%-28%]vs 49% [95% CI 37%-61%]， P < 0.001)，较大的畸形血管巢体积(中位数:4.1 mL [IQR 2.6-8.7 mL] vs 2.6 mL [IQR 1.3-5.0 mL]， P = 0.006)，较频繁的大脑中动脉供血(56% [95% CI 41%-70%]vs 35% [95% CI 24%-47%]， P = 0.033)或硬膜外血供(15% [95% CI 7%-28%] vs 3% [95% CI 1%-11%]， P = 0.032)。在头痛组和无头痛组之间，年龄、性别、畸形血管巢患侧、症状、引流方式、部位和Spetzler-Martin分级无显著差异。总体而言，72名患者(69%)在主要视野中有畸形血管巢，13名患者(13%)在SRS治疗前发现视野缺损。SRS治疗的中位处方剂量和最大剂量分别为20 Gy (IQR, 20-20 Gy)和40 Gy (IQR, 40-40 Gy)。
表1。立体定向放射外科治疗前枕叶动静脉畸形患者的基本特征。
SRS治疗前头痛及视觉先兆状况
39例患者确诊为偏头痛(38%，95% CI 29%-48%;表2)，伴有视觉先兆的偏头痛是主要诊断(n = 37;95%， 95% CI 83%-99%)。在这些患者中，22例(21%，95% CI 14%-30%)使用处方药，包括非甾体类抗炎药(n = 10, 45%)、曲坦类药物(n = 8, 36%)和丙戊酸(n = 4, 19%)。总体而言，41例患者(39%，95% CI 31%-49%)出现视觉先兆，37例(95%)伴有头痛，而4例(4%)出现无头痛的视觉先兆，这被认为是癫痫发作或血管偸流。在31名有可用资料的患者中，SRS治疗前头痛、HDM和ADM的NRS评分中位数为8分(IQR, 8-9;图2A)， 4 分(IQR, 2-9;图2B)和4 分(IQR, 1-9;图2C)。
表2。立体定向放射外科治疗前头痛和视觉先兆的状况。
图2。使用NRS评分对SRS治疗前和SRS治疗后最大头痛严重程度进行评估。A，头痛频次(每月头痛天数)B，视觉先兆频次(每月先兆天数)C，表示中位值和IQR。采用Wilcoxon符号秩检验进行统计学比较。数字评定量表;立体定向放射外科。
关于头痛、视觉先兆和BAVM闭塞的结果
选取41例SRS治疗前头痛患者中的31例和41例SRS治疗前视觉先兆患者中的28例进行SRS治疗后分析，并进行半数值评价。在分析头痛状况的31名患者中，28例(90%)患者在SRS治疗后中位11个月(IQR: 6-13个月)头痛得到改善，13例(35%)患者在中位6个月(IQR: 4-13个月)头痛得到缓解。SRS治疗后6个月、12个月和24个月的累积头痛改善率分别为42%、69%和86%，CR率分别为23%、30%和46%（图3A）。
图3.Kaplan-Meier曲线表示立体定向放射外科治理后头痛的累积改善率(实线表示CR率，虚线表示完全或PR率)(A)和累积完全BAVM闭塞率(B)。BAVM，脑动静脉畸形;CR，完全缓解;PR，部分缓解。
在SRS治疗前有视觉先兆的28例患者中，25例(89%)患者在中位10个月(IQR: 5-13个月)时观察到视觉先兆改善，13例(46%)患者在中位12个月(IQR: 6-14个月)时达到CR。SRS治疗后NRS、HDM、末次随访时ADM为3 (IQR, 0- 5, P < 0.001;图2A)， 0 (IQR 0-1, P < 0.001;图2B)， 0 (IQR 0-2, P < 0.001;图2C)，均显著低于SRS治疗前。所有ADM的下降都伴随着头痛、NRS和HDM评分的下降。在随访期间，没有患者的照射剂量增加或改变。6例(19%)和5例(17%)患者出现短暂性头痛加重和视觉先兆增加，并伴有畸形血管巢缩小，均在SRS治疗后24个月内闭塞。在104名患者中，在SRS治疗后的12个月内，没有人出现新发或恶化的头痛或视觉先兆。
在双变量和多变量分析中，虽然没有发现与头痛改善相关的因素(包括完全complete和PR;补充数字内容1,http://links。lww.com/NEU/E498)，与≥4.0 mL相比，畸形血管巢体积<4.0 mL与SRS治疗后头痛的CR显著相关(双变量，优势比[OR]: 3.58, 95% CI: 1.10-11.65, P = 0.034;多变量，OR 3.91, 95% CI 1.17-13.07, P = 0.027;表3)。尽管相关性无统计学意义，但年龄小于35岁的患者在SRS治疗后发生CR的频率较低(双变量，OR 0.37, 95% CI 0.12-1.16, P = 0.088;多变量，OR 0.33, 95% CI 0.10-1.08, P = 0.067;表4)。性别、破裂的BAVM和解剖结构与SRS治疗后头痛改善或CR无关。没有发现与SRS治疗后视觉先兆改善相关的因素(补充数字内容2,http://links.lww.com/NEU/E499)。
表3。立体定向放射外科治理后头痛完全缓解的相关因素。
从102例患者中获得了与BAVM闭塞相关的影像学资料。76例患者(75%，95% CI 65%-82%)在中位时间为33个月(IQR, 24-47个月)时实现了BAVM完全闭塞。SRS治疗后3年和5年的累计完全闭塞率分别为48%和83%(图3B)。在双变量和多变量分析中，病灶体积<3.0 mL与较高的病灶闭塞率显著相关(双变量，OR 1.67, 95% CI 1.05-2.66, P = 0.032;多变量，OR 1.85, 95% CI 1.15-2.99, P = 0.012;表4).深部引流静脉往往与较低的闭塞率相关，尽管这种关联在统计上并不显著(双变量，OR 0.64, 95% CI 0.38-1.08, P = 0.097;多变量，OR 0.59, 95% CI 0.35-1.01, P = 0.055;表4)。
表4。立体定向放射外科后发生BAVM闭塞的相关因素分析。
采用χ2检验分析BAVM消退与头痛改善的相关性。BAVM完全闭塞的患者倾向于出现头痛的CR(闭塞的为52% [95% CI 32%-72%] vs未闭塞的为20% [95% CI 6%-51%]， P = 0.088)，而两组患者中90%的头痛得到改善(闭塞的95% CI 71%-97% vs未闭塞的95% CI 60%- 98%， P = 0.967)。
治疗后出血，生存，AREs和视觉功能
在整个队列中，5名患者(5%)在SRS治疗后中位10个月(范围:1-59个月)出现SRS治疗后出血，3年和5年的累积SRS治疗后出血率分别为96%和95%。1例(1%)患者在随访期间因肝癌死亡，DSS率为100%。9例(9%)患者在SRS治疗后中位104个月(范围43-249个月)发生AREs。5年和10年的累积ARE率分别为1%和12%。AREs患者中头痛加重4例，视野缺损加重3例，难治性癫痫1例。结果，共有6例(6%)AREs患者接受了有症状的扩张性囊肿或包裹性血肿切除术。6例(6%)患者在SRS治疗后中位40个月(范围:15-139个月)内发现了新出现的或恶化的视觉功能。虽然4例患者出现了新的同向象限偏盲（quadrantic homonymous hemianopsia），2例患者出现了由SRS治疗前象限性偏盲加重的同向性偏盲（quadrantic homonymous hemianopsia），但所有患者均通过客观视野测试检测到偏盲。SRS治疗后5年和10年的功能保留率分别为95%和93%。
讨论：
据报道，在普通人群中偏头痛的患病率为8%至12%，女性的发病率是男性的2至7倍。据报道，先兆偏头痛的患病率为3%至5%，其中视觉先兆是最常见的类型，占99%。
研究报告颅内病变患者偏头痛样头痛和视觉先兆的发生率高于一般人群的。Monterio等分析了51例脑动静脉畸形（bAVM）伴海绵状血管瘤的患者，报告了偏头痛（migraine）的高患病率(47%)。Sham等回顾了40例颅内病变患者，包括脑动静脉畸形、海绵状畸形、脑膜瘤、胶质瘤和梗死，这些患者表现为偏头痛样头痛，伴有视觉先兆，并报道脑动静脉畸形是最常见的病理，几乎所有患者都位于枕叶。 Galletti等、Tong等和Lai等也发现枕叶畸形血管巢位置与脑动静脉畸形（BAVM）患者的慢性或偏头痛样头痛有关。在一项对70例枕叶bAVM患者的研究中，Kupersmith等报道56%的患者出现慢性头痛和视觉先兆。在104例患者中，满足诊断标准的慢性头痛和具有视觉先兆的明确偏头痛的患病率分别为39%(41例)和36%(37例)。
未观察到SRS治疗前头痛与女性性别之间的关联，这表明与枕叶脑动静脉畸形相关的视觉先兆头痛的患病率很高。正如Haas所强调的那样，争议围绕着在bAVM切除术后没有改善和新出现头痛的患者。因此，关于切除畸形血管巢对头痛的治疗效果的争论仍在继续，这表明在AVM患者中偏头痛的巧合存在。
尽管SRS已被广泛用于治疗bAVM，但很少有研究调查了SRS对头痛的治疗效果。根据我们机构的初步数据，Kurita等报道，34名患者中71%的人在接受SRS治疗后头痛得到缓解或改善，其中7名患者中有86%患有偏头痛和视觉先兆，这与BAVM闭塞有关。Bowden等报道了102例既往存在慢性头痛的BAVM患者在SRS治疗后头痛严重程度降低44%，头痛频率降低53%。在SR治疗S后，90%(28/31)和89%(25/28)的患者分别经历了先前存在的头痛和视觉先兆的改善。良好的BAVM闭塞率和较低的SRS治疗后出血率或神经功能障碍率也得到了实现，并且BAVM闭塞往往与头痛完全缓解有关。这些研究结果表明枕叶BAVM患者可能比一般人群更频繁地经历具有视觉先兆的偏头痛发作，SRS治疗后头痛和视觉先兆的显著减少和改善以及BAVM的闭塞表明BAVM的分流血流可能是偏头痛样头痛和视觉先兆的潜在原因（the shunting flow of the BAVMs could be a potential cause of the migraine-like headaches and visual aura.）。
本研究发现，较小体积的畸形血管巢是头痛完全缓解和脑动静脉畸形闭塞的一个因素。在SRS治疗前出现头痛的组中较为常见的通过硬脑膜的经硬脑膜血液供应的参与与SRS治疗后头痛的改善没有关系，女性则与偏头痛的高患病率相关，但与在SRS治疗后头痛的改善也没有关系，（ Neither the involvement of transdural blood supply through the dura mater, which was more common in the group that presented with headaches before SRS,32,33 nor the female sex, associated with a higher prevalence of migraine, were associated with headache improvement after SRS）。这一事实可能支持与分流血流相关偏头痛的概念。
然而，在一些患者中，头痛恶化或在切除后出现新的偏头痛在接受SRS治疗的BAVM患者中，包括本研究中的一些患者，在BAVM完全闭塞后头痛没有改善或完全消失，从而提示除了血流，周围脑组织也可能在视觉先兆头痛中起作用。出现头痛症状的患者患癫痫的人数明显减少，这是一个新颖而有趣的发现。然而，偏头痛和癫痫有一些共同特征，包括皮层扩散性去极化和缺血（cortical spreading depolarization and ischemia）；在脑动静脉畸形的背景下，头痛和癫痫的许多方面仍然未知。因此，需要进一步的电生理和病理生理验证。
局限性
本研究有一些局限性。首先，该研究的回顾性、单中心设计，加上没有对照组，导致了选择偏倚，限制了我们确定SRS治疗与偏头痛和视觉先兆改善之间因果关系的能力。其次，仅选取31例患者进行半数值分析。在则、头痛和视觉先兆评价具有主观性，临床访视之间存在回忆偏倚。
结论:
枕叶BAVMs患者常出现偏头痛样头痛伴视觉先兆，可能比一般人群更为普遍。SRS治疗枕叶BAVM，特别是在畸形血管巢体积较小的患者中，不仅可以在最小的不良反应下实现BAVM良好的闭塞，而且可以显著改善包括视觉先兆等偏头痛样症状（SRS for occipital lobe BAVMs could not only achieve favorable BAVM obliteration with minimal adverse effects but also significantly improve migraine-like symptoms, including visual aura, particularly in patients with smaller nidus volumes）。
104例枕叶脑动静脉畸形患者中，39%经历慢性头痛，36%确定有视觉先兆的明确偏头痛。SRS治疗枕叶BAVMs提供了良好的治疗结果，显着改善了头痛和视觉先兆，特别是对于畸形血管巢体积较小的患者。血流和畸形血管巢位置在伴有视觉先兆的偏头痛中的作用已被提出，需要使用对照组进行进一步的研究以确定病理生理学和因果关系。
