《Critical Reviews in Oncology / Hematology》杂志 2024 年10月4日在线发表意大利IRCCS San Raffaele Scientific Institute,的Filippo Gagliardi , Pierfrancesco De Domenico , Silvia Snider ,等撰写的《照射放射诱发脑膜瘤的安全性和有效性如何?初始主要的和补救性伽玛刀放射外科的单中心经验，系统综述，以及相关当前证据的荟萃分析。How safe and effective is irradiating radiation-induced meningiomas? Single-center experience in primary and salvage gamma-knife radiosurgery, systematic review, and metanalysis of current evidence on the topic》（doi: 10.1016/j.critrevonc.2024.104526. ）。
这是一项关于伽玛刀立体定向放射外科(SRS-GK)治疗放射诱发脑膜瘤(RIMs)的安全性和有效性措施的单中心经验和荟萃分析。本研究包括意大利米兰IRCCS圣拉斐尔（San Raffaele）医院的SRS-GK单中心分析，以及文献的系统综述和荟萃分析，以解决精算局部控制(LC)、远处控制(DC)、无进展生存(PFS)和毒性。最初的系列包括13名患者，其中有30个放射诱发的脑膜瘤（RIMs）。26%的患者部分缓解，52%的患者稳定，22%的患者进展。5年的局部控制(LC)率和远处控制(DC)率分别为71%和67%。1例出现放射性坏死，另外2例出现水肿。荟萃分析包括来自原始系列的4篇论文和数据，包括146名患者和308个RIM。5年局部控制(LC)率为84%，远处控制(DC)率为67%，放射性坏死发生率为1.4%。SRS-GK的疗效介于放射影像学怀疑的散发性脑膜瘤和确诊的更高级别病变之间的。
重点
•放射诱发脑膜瘤(RIMs)是最常见的颅内放射诱发肿瘤，通常发生在原始暴露后约25年。
•本工作旨在提供单中心体验，收集现有证据，并对伽玛刀立体定向放射外科(SRS-GK)治疗RIMs的安全性和有效性措施进行荟萃分析。
•最初的系列包括13名患者，共有30个RIM。26%的患者部分缓解，52%的患者病情稳定，22%的患者病情进展。5年局部控制率(LC)为71%，远处控制率(DC)为69%。1例出现放射性坏死，2例出现无症状脑水肿。
•荟萃分析包括4篇论文和来自原始系列的数据，包括146名患者308个RIM。合并5年LC率为84.4% (CI 67-96%)，合并5年DC率为67.6% (CI 51-82%)。
•无症状脑水肿的患者比例为10% (CI 0-33%)，而放射性坏死的患者比例仅为1.4% (CI 0-6%)。
•SRS-GK是一种安全有效的RIMs治疗选择，其疗效介于放射影像学怀疑的散发性脑膜瘤和确诊的较高级别病变之间。毒性率与散发性脑膜瘤无显著差异。
引言
脑膜瘤是最常见的脑部原发肿瘤，占所有颅内病变的三分之一以上。其中，放射诱发的脑膜瘤(RIM)是最常见的放射诱发肿瘤，一般发生在原始辐射照射后25年左右。
RIM发生在先前接受过脑肿瘤放疗的、因血管病变治疗的或原子弹爆炸/事故长期幸存者的患者中。这些病变出现在原始放疗的治疗范围内，具有高级别组织学发生率，具有特殊的细胞遗传学特征，通常表现为多灶性和进袭性生长模式。与散发性脑膜瘤相比，多模式治疗后的复发率也较高。
手术是治疗的主要手段;然而，多发RIM的延伸和位置往往限制了手术实现全切除和令人满意的局部肿瘤控制的能力。在这些病例中，立体定向放射外科(SRS)已成为一种有效的主要和辅助治疗RIMs。然而，考虑到辐照放射诱发病变的复杂性、多病灶性以及这些患者随着时间推移出现新病变的固有趋势，SRS治疗面临着独特的挑战。由于该病相对罕见，SRS用于管理RIM的经验仍然有限，而且大多局限于小型单中心系列，随访时间相对较短。
在本报告中，我们介绍了我们在单中心使用伽玛刀放射外科(SRS-GK)治疗RIMs的经验，并对现有文献进行了系统综述和荟萃分析，这些文献报道了SRS-GK后的肿瘤控制、死亡率、无进展生存期(PFS)和毒性。
材料和方法
单中心研究设计、患者选择和数据检索
这是一项单中心、回顾性临床研究，旨在评估SRS-GK治疗RIMs的有效性和安全性。
我们检索了2003年11月至2024年4月期间在意大利米兰IRCCS圣拉斐尔医院治疗的所有患者。从电子记录中获得临床信息，包括人口统计信息、辐射暴露史和适应证、SRS-GK时间和参数、既往和额外治疗史(手术、放疗)以及临床和放射影像学随访。
在入院时，每位患者都签署了同意治疗和收集个人资料和标本的书面同意书。
系统综述研究选择和数据收集
此外，我们根据系统综述和荟萃分析的首选报告项目(PRISMA)声明对现有文献进行了系统综述和荟萃分析，以识别使用“放射诱发”、“辐射”、“诱导”、“脑膜瘤”、“放射外科”和“伽玛刀”[“radiation-induced”, “radiation”, “induced”, “meningioma”, “radiosurgery”, and “gamma-knife” ]关键词组合的与SRS治疗RIMs相关的论文。完整的字符串可在补充材料。这项研究没有前瞻性登记。
截至2024年2月，三位作者(FG, PDD, SS)独立检索了不同的国际数据库(MEDLINE通过PubMed, Science Direct和Embase)，使用Endnote X9.2, Clarivate, Philadelphia, USA, 2013来识别相关论文。从数据库和文献中获得的参考文献首先在标题/摘要级别进行独立审查:如果有疑问或不同意，则检索全文，并通过与不同审稿人讨论确定特定记录的资格。
我们检索了报告SRS治疗颅内RIMs后局部和远处控制措施、PFS和毒性的回顾性或前瞻性临床研究。报道其他放射治疗方案的论文以及报道单个病例报告的研究、综述文章、荟萃分析、摘要和未报道放射治疗方案或技术的论文被排除在外。我们只收录用英语写的文章。没有时间限制。
数据由两位作者使用标准化表格手动提取。所有数据均按照已定义的PICO策略进行检索。本分析仅包括接受感兴趣的放疗策略的患者。偏倚风险采用美国国立卫生研究院(NIH)非随机介入研究质量评估工具进行评估。关于数据提取策略和偏倚风险的更多细节在补充材料中概述，另外，参见补充材料和表S1。
我们提取了人口统计学、病变特征、既往放疗暴露史、SRS治疗设置以及感兴趣的放射影像学和肿瘤学结果的汇总数据。
定义
RIMs的定义基于Cahan的标准:病变位于先前的放射野内，发生在先前放射治疗的合理时间间隔内(至少4年)，组织学和/或放射影像学上与先前治疗的肿瘤不同，并且缺乏已知的肿瘤形成的遗传易感性[The definition of RIMs was based on Cahan’s criteria [18]: lesions within the previous radiation field, occurring within a reasonable time interval from the previous radiation treatment (at least 4 years), being histologically and/or radiographically distinct from the previously treated neoplasm, and absence of known genetic predisposition for tumor formation. ]。
根据中枢神经系统WHO分级确定病灶分级。最早收录的论文发表于2005年。从那时起，WHO的分级系统进行了很大程度的修改，并将细胞学、组织学和分子参数纳入诊断标准。WHO目前的2021年分类将分子标记物作为选定亚型的分级标准。不可能回顾性地将新标准应用于早期研究中描述的包括病变。由于这些原因，纳入病变的组织学分级被检索和分析，最初由作者确定。矢状窦旁和镰旁在这里一起定义为“矢状窦旁”病变。此处将高级别病变定义为WHO 2021分级2-3级，反之，低级别病变定义为WHO 2021分级1级。
治疗反应是根据脑膜瘤神经肿瘤学反应评估(RANO)工作组标准来定义的。远处失效定义为在距离处方等剂量线> 2cm处发生肿瘤复发，并发展为新的脑膜瘤。毒性根据放射治疗肿瘤学组CNS毒性标准定义，分为无症状水肿、放射影像学/组织学定义的放射性坏死(RN)、局灶性障碍、恶化或新发癫痫和颅神经(CNS)麻痹。
统计分析
使用R Core Team(2022)、survival (Therneau T, 2023)、ggsurvfit (Sjoberg D, 2023)和ggplot2 (Wickham H, 2016)软件包进行统计分析。分类变量以绝对数字和百分比报告，而连续变量以平均值和标准差或中位数和范围报告。基线特征的差异和未调整的单变量分析使用t检验或MannWhitney (u检验)，根据分布的正态性和卡方检验或Fisher精确检验(如适用)进行。单变量回归分析用于检测与感兴趣的结果相关的变量。
系统综述数据分析如下:平均值和中位数根据每项研究的人口规模进行加权，结果测量值根据每个研究组中已知结果的总体人口进行加权。我们使用meta (Balduzzi S, 2019)软件包进行了比例元分析。研究结果测量包括LC和DC的精算指标、死亡率、PFS的精算指标和毒性。在每个时间点分析精算措施，并以已知结局的所有纳入患者的比例表示。如果原始论文没有提供缺失的数据和结果，则不进行推断或计算。
观测到的比例首先用Freeman-Tukey双反正弦法进行变换。采用DerSimonian和Laird方法建立随机效应模型，计算总效应大小。我们使用Cochran 's Q和I²统计量来评估研究之间的异质性，该统计量描述了由于异质性而导致的研究之间效应大小变化的百分比。I2统计量用于量化异质性，阈值分别为25%、50%和75%，分别表示低、中、高异质性。计算的累积合并比例用95%置信区间和异质性度量来表示。通过漏斗图的目视检查检测发表偏倚，并使用Egger回归检验对主要结果进行正式评估。如果异质性大于50%，则进行单变量meta回归分析，以确定协变量与主要结果效应大小之间的关系。所有检验结果以p值表示，统计学显著性设为概率值0.05(95%置信区间)。
结果：
原始系列:
基线患者和病变特征
总共筛选了590多份临床记录。只有确诊的辐射暴露并符合RIM定义的患者被保留在这个系列中。
我们共纳入了13例单发或多发RIMs患者，共包含30个病变。女性8例(62%)，男性5例(38%)。初始放疗为外放疗针对头癣3例(23%)，脑淋巴瘤、星形细胞瘤、皮肤海绵状血管瘤、髓母细胞瘤、上颌肉瘤和鞍区生殖细胞瘤(GCT)各1例(8%)[Original radiation exposure was external-beam radiotherapy (RT) for tinea capitis in 3 (23%), cerebral lymphoma, astrocytoma, cutaneous cavernous angioma, medulloblastoma, maxillary sarcoma, and germ-cell tumor (GCT) of the sellar region in 1 each (8%) respectively]。另外4名患者(31%)接受了全身性淋巴母细胞或骨髓性白血病( systemic lymphoblastic or myeloid leukemia)的全脑放疗(WBRT)。
辐射暴露时的中位年龄为9岁(范围0.6-38.1岁)。大多数患者(62%)有不止一个病变。
RIM的诊断发生在暴露后的中位时间40年(范围24-68年)。在RIM诊断时，患者的中位Karnofsky一般表现状态分级(KPS)为100(范围70-100)。
所纳入的RIM以凸面为主(n=16, 53%)，其次是矢状窦旁区(n=8, 27%)，颅底和海绵窦(n=3，各占10%)。
6例(46%)患者病变无症状，6例(46%)出现局灶性障碍，3例(23%)出现中枢神经麻痹。
中位病变体积为4.06(范围0.12-42.5)cm3。
一半的病变(n= 15.50%)接受了初步手术切除。初步手术达到Simpson I级10例(67%)，II级2例(12%)，III-IV-V级1例(7%)。其中一个病灶(#8)也接受了术后放疗。三个病灶(#3、4、26)未接受治疗，并在随访期间保持稳定。相反，12例(40%)病变接受了初始主要性SRS-GK治疗，而3例(10%)SRS-GK在次全切除术后3个月内作为辅助治疗。
初始主要性治疗后复发的8个病灶(27%)采用补救性SRS-GK治疗。进一步复发的4例(13%)为手术和放疗。
组织学证实16例病变(15例来自初次手术，1例来自复发手术)。7例(23%)病变表现为WHO 2级特征，7例(23%)病变表现为WHO 1级，2例(7%)病变表现为WHO 3级。其余14个病变(47%)只接受了假定的放射影像学诊断。
基线特征的综合总结见表1，纳入的患者和病变列表见表2。
表1:原始系列:患者和病变的基线特征。
表2:纳入病例和病变:人口统计学。治疗参数和结果。
立体定向放射外科治疗RIM
总体而言，在我们的患者队列中，有12例(#1-12)患者有23个病变接受了SRS-GK治疗。
对所有病例，使用Icon型Elekta伽玛刀进行立体定向放射外科，使用刚性框架固定。SRS-GK的中位年龄为50岁(范围31-78)，中位随访时间为56.5个月(范围22-249)。
在这些病变中，12例(52%)接受SRS-GK作为主要治疗。这些病变的中位体积为1.4(范围0.11-3.2)cm3，更常见的是呈凸面位置(n= 6,50%)。较少出现于颅底、海绵窦或矢状窦旁(各占2.17%)。这些病变仅在放射影像学上确定，然而，其中1例在复发后接受了手术和RT，并被诊断为WHO 2级。
在3例(13%)中，SRS-GK作为次全切除凸面(n=2)和海绵窦病变(n=1)后的辅助治疗。最大的病变(#18和27)为WHO 1级，分别达到了Simpson II级和V级切除，而其余的(#6)为WHO 3级，并在Simpson III级切除后进行治疗。SRS-GK时的中位体积为10.6(范围4.4-14.5)cm3。
在8例(35%)患者中，在最初治疗矢状窦旁(n=5)和凸面(n=3)RIM脑膜瘤后，复发后中位37个月(5-68个月)给予SRS-GK治疗。初步手术完成Simpson I级切除6例，Simpson II级和Simpson IV级各1例。一个病灶(#8)在SRS-GK之前也接受过辅助RT。大多数病变(n=5, 62%)为WHO 2级，另外2例(25%)为WHO 1级，而只有1例病变为WHO 3级(13%)。SRS-GK时的中位体积为4.3(范围0.31-21.2)cm3。
总体而言，治疗后病变的中位体积为2.51(范围0.11-21.2)cm3。处方剂量在不同的治疗方案中是均匀的，中位剂量为15Gy(范围12.5-16)，中位等剂量为50%(范围47-59)。由于靠近视神经，只有一个病变(#27)接受了大分割治疗(3次21Gy)。
SRS-GK的疗效
在SRS-GK的最后一次随访中，共有5个病变(22%)显示疾病进展(PD)，而18个病变(78%)获得局部控制。6例(26%)部分缓解，12例(52%)病情稳定。精算1年的LC率为86%，3年为79%，5年为71%。总体而言，3例患者(#2、4、10)出现远处失效(DF)。1年DC率为100%，3年91%，5年67%。病变反应分析见表3。
表3:SRS-GK治疗后的病变和临床反应。
经放射影像学定义和确认的WHO1级实现了完全的局部控制，而WHO3级总是失败。无基线特征与DF相关。反应的单因素分析见补充表S2。
10例(83%)患者的临床表现稳定，2例(17%)恶化。没有一个病人的症状得到完全缓解。
总体和无进展生存期
总死亡率为4/12(33%)。1例患者(#3)在手术和辅助SRS-GK治疗48个月后死于进展性WHO 3 RIM，而患者#6在WHO 2级复发后接受补救性SRS-GK治疗32.8个月后死于颅内进展。另外两名患者(#1,2)分别在SRS-GK治疗22个月和40.4个月后死于颅外疾病(呼吸系统疾病和癌症)。精算OS率1年为100%，3年为82%，5年为56%。
4例患者(#1、3、6、10)在治疗5个病灶(#1、6、15、17、25)后发生SRS-GK进展。在复发病变中，3/5(60%)在复发时接受治疗，1/5(20%)在辅助治疗，1/5(20%)在原发治疗。精算PFS率为1年83%，3年64%，5年44%。
我们队列患者的中位OS和PFS未达到，Kaplan-Meyer曲线见补充图S。
系统综述与荟萃分析:
对国际数据库中现有文献的系统综述产生了308篇参考文献。在去除重复后，我们筛选了题目/摘要上的302条记录，以排除不相关的论文。检索过程，包括选择和排除原因，如图1所示。在浏览标题和摘要后，保留31篇研究作进一步分析。
图1。文献系统综述过程，包括选择和排除标准。
共有6篇论文符合纳入条件。这些研究报告了SRS-GK对165例患者333个病变的RIMs的疗效和安全性的回顾性分析。一项研究是多中心的。Kondziolka等系列报道的病例之前也包括在Bunevicius等进行的多中心研究中。同样，Kuhn等发表了12例患者的系列研究，Razavian等也从同一个Wake Forest队列中纳入了该系列研究。因此，这两项研究被排除在最终分析之外，最终分析包括4篇作品和原始系列。文章清单如表4所示。
患者特点
在这里，我们汇总了检索到的文章和我们的原始系列(12例接受SRSGK的患者)的数据。最终分析共纳入146例患者。多数患者为女性(n=84，占58%)。SRS治疗时的中位年龄为42.7岁(范围12-77岁)。
指数辐射暴露最初适用于白血病/淋巴瘤(23%)、星形细胞瘤/少突胶质细胞瘤(17%)、髓母细胞瘤(13%)、垂体病变(8%)、其他胶质病变(8%)、松果体肿瘤(3%)、颅咽管瘤(3%)、室管膜瘤(3%)、生殖细胞瘤(3%)、血管病变(1%)和其他/未知17%。给量方式以RT或WBRT为主。
患者在辐射暴露时的中位年龄为8岁(范围0.4-68岁)。中位放疗剂量仅在3个作品中有提供，为46.6 Gy(范围10-80)。从辐射暴露到SRSGK的中位时间为29.7年(范围3-68年)。
表现状态和存在的症状仅偶有报道，总体中位KPS为90(范围80-100)，大多数(44%)为无症状病变。诊断时的其他主诉包括局灶障碍(26%)、头痛(14%)、癫痫发作(14%)和颅神经麻痹(2%)。中位临床和神经放射影像学随访时间为48.9个月(1.4-249个月)。见表4。
病变特点及SRS-GK治疗
总的来说，308个RIM被检索并纳入分析。大多数病变仅接受放射影像学诊断而没有病理证实(n= 207,67%)。SRS治疗前的中位治疗提积为3.67 cm3(范围0.04-42.6)。手术切除的病变可获得组织学分级(n= 101,33%)，报告为WHO 1级(n= 43,14%)， 2级(n= 52,17%)和3级(n= 6,2%)。颅底位置占主导地位(n=60, 25%)，其次是凸面(n=58, 25%)，镰旁/矢状窦旁(n=32, 14%)和天幕区(n=7, 3%)。在Razavian将病变分类为“颅底”或“非颅底”中心后，报告了79例(33%)病例的其他位置。
以前的治疗方法主要包括手术(n=60, 41%)，较少的SRS (n=8, 5%)和RT (n=5, 3%)。187例(61%)病灶接受了初始主要性SRS-GK治疗，121例(39%)病灶复发后接受了SRS-GK治疗。关于SRS-GK分割法的数据仅在另外两项研究和我们的原始系列中可用，并且显示大多数治疗都以单次分割法进行(95%)。处方中位剂量为14 Gy(范围7-20)，中位等剂量为50%。
在SRS-GK治疗之后，n=15(10%)例患者接受了手术，n=13(9%)例患者接受了SRS-GK, n=6(4%)例患者接受了RT, n=4(3%)例患者接受了化疗，n=16(11%)例患者接受了其他复发治疗。见表4。
表4:包含患者、病变和治疗的详细特征的纳入研究列表。
疾病控制和毒性
合并1年LC率为89.9% (CI 74-99%， I2 72%)， 3年LC为86.5% (CI 65-99%， I2 82%)， 5年LC为84.4% (CI 67-96%， I2 82%)。合并精算1年DC率为90% (CI 69-100%， I2 71%)， 3年DC为74% (CI 50-92%， I2 66%)， 5年DC为67% (CI 51-82%， I2 0%)。参见图2。
图2。SRS-GK治疗RIM的率的荟萃分析。
总体而言，出现I级毒性(无症状水肿)的患者累积比例为10% (CI 0-33%， I2 91%)，其次是IV级毒性(RN)的患者占1.4% (CI 0-6%， I2 40%)。SRS治疗后的其他毒性包括1.5% (CI 0-4%， I20 %)的新发病灶障碍，1.7% (CI 0-7%， I2 47%)的癫痫发作，0.4% (CI 0-2%， I20 %)的患者中枢神经麻痹。发生毒性的中位时间为15.6个月(范围1-72)。参见表S3。
荟萃回归分析发现，在纳入的研究中，报告的高/低级别病变的比例显著导致了LC(系数= -1.09,p=0.02)和DC(系数= 1.02,p=0.02)测量的异质性。其他参数不影响异质性，见补充表S4。
死亡率和无进展生存期
合并死亡率为10.6% (CI 1-25%， I2 80%)，主要是由于颅外疾病(60%)。精算PFS率为1年94.8% (CI 88-99%， I2 14%)， 3年85% (CI 58-99%， I2 12%)， 5年78% (CI 55- 51%， I2 82%)。
治疗方案(初始主要vs辅助/补救)显著影响死亡率(系数= -0.005,p=0.01)和总生存率(系数= 0.007,p<0.001)的异质性。同样，治疗病变的数目对OS的异质性也有影响(系数= 0.005,p=0.03)。没有其他参数与死亡率和PFS率的异质性相关。
预测因素分析
只有少数研究报告了与SRS-GK疗效测量显著相关的预测因素。详细地说，Razavian等证明复发病变(HR 7.6, 95% CI 1.10-52.8)和WHO 2级肿瘤(HR 9.3, 95% CI 1.46-59.6)的治疗与较差的PFS相关。同样，Bunevicius报告处方剂量> 14 Gy (HR 2.5, 95% CI 1.74-3.59)和体积> 5cm3 (HR 8.22, 95% CI 1.02-65.8)预测LF，而女性似乎具有保护作用(HR 0.04, 95% CI 0.01-0.26)。
在我们的研究中，我们观察到，位于凸面位置的病变显示肿瘤局部控制的可能性降低(HR 0.19, 95% CI 0.04-0.96)，而颅底边缘则显示出积极的反应(HR 18, 95% CI 1.09-299, p=0.04)。治疗相关影像学改变(TRICs)的发展与病灶体积增加(HR 2.40, 95% CI 1.00-5.73, p=0.04)和剂量增加(HR 9.50, 95% CI 1.12-80.8, p=0.03)相关。在我们的研究中，每次SRS-GK治疗的病灶数目是PFS恶化的唯一单变量预测因子(HR 3.48, 95% CI 1.10-11, p=0.03)。
偏倚风险
目视检查漏斗图和Egger回归分析未发现LC、DC、PFS、死亡率和毒性结局指标的发表偏倚。漏斗图如图S2所示。
讨论：
伽玛刀SRS治疗代表了一种完善的治疗颅内脑膜瘤的选择。它通常作为小尺寸病变(最大尺寸小于3cm)或围手术期发病率高的患者的主要治疗方法。此外，SRS-GK可以作为非最大切除病变的辅助治疗，特别是对于毗邻关键结构的残余病变。
关于再程照射放射诱发病变的疗效和安全性的文献仍然很少，主要限于小的病例系列。最早记录的病例系列可追溯到2005年，2012年之后观察到的出版频率显著增加，这是对该主题日益增长的兴趣的基础。值得注意的是，所有报道的系列都是回顾性的，突显对该领域前瞻性研究的必要性。这项综合分析，结合了我们原始系列的数据和对疗效和安全性措施的广泛系统综述，强调了关于SRS-GK在RIM治疗中的疗效和安全性的几个关键点。
整体分析包括146例患者308个RIM的结果。指数辐射暴露最常见的主要适应证是白血病/淋巴瘤或神经胶质肿瘤，尽管有关放射治疗剂量的数据仅在三份报告中得到。
在现有的病例系列中，最大的是Bunevicius等的多中心研究，包括52例患者和108个病变。大多数其他系列由少于100个病变组成，强调了可用于分析的有限数据。
辐射暴露的时间主要是在儿童时期，在包括的系列中，从接受SRS-GK治疗开始，间隔时间一致约为30年。值得注意的是，在我们最初的研究中，患者是在相对较晚的阶段接受治疗的，大约在接触后50年。边缘剂量相当均匀，平均14 Gy，中位等剂量线按50%。值得注意的是，该处方与散发性WHO 1级脑膜瘤的常用处方剂量相似，这意味着在对有颅脑放疗史的患者进行SRS治疗计划时，通常为颅内脑膜瘤处方的辐射剂量并未减少。
大多数(67%)RIM仅为放射影像学所定义的。在病理证实的病变中，观察到与低级别病变相比，高级别病变的相对丰度(19%)。尽管根据影像学表现和对高级别病变的怀疑，手术切除的病变数目可能会造成偏差，但这证实了在RIM中观察到的高级别病变发生率较高，通常预期在非辐射诱导的脑膜瘤中发生率约为7-10%。
疗效概要
文献中报道的LC和DC率显示出一定程度的可变性，表现在精算结果测量比例的荟萃分析中遇到的高度异质性。
在我们最初的系列研究中，疗效分析显示78%的病例病变得到控制，5年LC率达到71%。这在23个病变中实现了，这些病变几乎相同地提供了主要或辅助/补救方案，并且高级别(WHO分级2-3)病变发生率为39%。
Razavian在86个SRS-GK治疗中显示出相似的5年LC率(73%)，主要是辅助治疗或补救治疗(65%)，高级别病变发生率相似(43%)。相反，Huo和Jensen大多报道了初始主要性SRS-GK治疗，高级别病变发生率较低(分别为14%和11%)。不出所料，他们在5年后的LC率较高(Huo的为87.5%，Jensen的为100%)。
荟萃回归表明，在LC发生率的异质性中，高级别病变的发生率具有重要的解释作用，而有意思的是，放疗日程安排则没有解释作用（Meta-regression demonstrated that the incidence of high-grade lesions had a significative explanatory role in the heterogeneity observed in the LC rates reported, while the radiation schedule did interestingly not）。因此，高/低级别病变的相对比例可能影响了本分析中观察到的结果测量的多变性，当大多数病变为低级别时，结果更为有利。这就需要根据肿瘤分级对结果进行分层。
总体而言，计算的5年总LC率为84.4%，略低于散发性脑膜瘤的，即使随访时间较长，散发性脑膜瘤的LC通常超过90%。相反，散发性高级别病变的5年LC通常较差，WHO 2级初级治疗的预后为50% - 60%，术后辅助治疗的预后为45%。散发性WHO 3级病例的5年LC控制率仅为10%左右。
RIMs中高级别病变的相对丰富度可以解释长期的病变控制，其结果与纯高级别非放射诱发脑膜瘤更相似(但略好)，而与散发性低级别脑膜瘤相比则有所减少。这一发现也可能与RIM中发生的一组独特的基因组改变有关，这可以解释与散发性脑膜瘤相比，脑膜瘤的复发倾向增加。确实有人认为，辐射可能通过双链DNA断裂容易出错的修复引发基因组结构重排，可能导致非同源末端连接和生长潜力增加。颅脑脊髓放疗也可能引起NF2内含子重排或融合事件(39%的RIMs中发现NF2内含子重排，而散发性脑膜瘤中的为0%)，导致失活，这与散发性脑膜瘤中所见的突变不同。据报道，在RIM中较少发生NF2突变(6%对30-50%)，而在散发性脑膜瘤中所发现的其他靶标(如SMO、TRAF7、KLF4、PIK3CA和AKT1)在中通常不存在。
实现DC仍然是SRS-GK面临的一个挑战。5年总DC率为67%，这表明有必要进一步研究加强RIM远处疾病管理的策略。遗憾的是，精算DC率在文献中没有统一报道，只有Razavian报道了与我们原始系列计算的5年DC率相似的比率(约70%)。相反，3年DC从91%(原始系列)到50%不等，在解释这种异质性时，高/低级别病变的比例再次发挥了重要作用。最近的一篇综述报道，放射影像学明确的散发性脑膜瘤的5年总DC约为82%，而在次全切除后接受SRS治疗的高级别病变中，DC可低至32%。因此，SRS-GK在RIM中提供的总体DC介于散发性脑膜瘤和高级别病变之间的中间范围。为LC提供的类似解释也适用于DC。此外，SRS-GK的剂量分布和肿瘤边缘以外的急剧衰减所施加的限制可能与这些系列中遇到的有限DC有关。
整体上，SRS-GK在PFS方面取得了良好的长期结果，5年生存率为78%，结果从44%到100%不等。同样，初始主要治疗放射影像学所定义的低级别病变后结果的报告的发生率最高。
反应的预测因素没有一致的报道。我们观察到，与凸面病变相比，颅底的LC率略有增加。这一数据与之前的报道一致，即颅底脑膜瘤在SRS治疗后体积下降更快，与凸面病变相比，总体上5年LC率较高(93%对86%)。然而，基于这些数据，无法确定颅底病变是否具有不同的生物学特性或经历不同的剂量分布，因为在治疗凸面脑膜瘤时，很难将肿瘤边缘与正常硬脑膜组织或静脉窦区区分开来。其他作者发现大的病变和大剂量可以预测局部失效。此外，每次SRS治疗的病变数目以及治疗复发的、高级别的病变与较差的PFS相关。
安全性情况
伽玛刀手术是一种安全的脑膜瘤治疗方法，报道的毒性发生率小于10%。尽管如此，凸面、矢状窦旁和镰旁脑膜瘤比颅底病变更容易发生瘤周脑水肿。
在我们的研究中，12例患者中有2例(17%)出现肿瘤周围水肿，而只有1例(8%)出现严重放射性坏死，在SRS-GK后3个月迅速发作。据报道，RN的发生率非常低或不存在;Bunevicius在治疗52例患者时的发生率相似(8%)，这些患者在纳入的系列中共享最大的中位肿瘤体积。
在对无症状脑水肿的测量中，检索到的异质性很高，但没有基线参数可以与纳入作品的不同大小效应相关联。相反，非均质性的增加对RN的测量没有显著影响，回归分析表明毒性的发展与病灶体积和边缘剂量的增加有关。
脑水肿的发生被认为与血脑屏障受损、影响血管通透性的血管内皮生长因子、脑缺血的肿块占位效应和静脉引流受损有关。特别是脑膜瘤的瘤周水肿的发生被认为与颅底血供密切相关，因此体积越大、与脑实质接触面积越大的病变，其瘤周水肿也越大。
Kuhn及其同事强调了在RIM环境下SRS治疗毒性发生率较高的风险。然而，多达40%的散发性脑膜瘤患者在SRS治疗后出现一定程度的瘤周水肿，在这种情况下的中位毒性率约为15%。鉴于这些数据，SRS治疗RIMs的安全性似乎与SRS治疗散发性脑膜瘤后的不良事件风险相当或仅略有增加。
局限性
在本研究的局限性中，在解释结果和推广结果时必须考虑到由于疾病罕见而导致的病例数目少。此外，分析仅限于回顾性研究，这本身就容易产生选择偏差，对混杂变量的控制有限。分析中包含的数据在样本量、高级别病变与低级别病变的比例以及放射影像学定义的RIM方面是不均匀的，因此引入了可能影响结论可靠性的可变性。
这些局限性突出表明需要采用标准化方法进行广泛的前瞻性研究，以更好地了解疾病并验证研究结果。
结论
总之，SRS-GK仍然是RIMs的一种可行且安全的治疗选择，其疗效介于散发性脑膜瘤和更高级别的病变之间的。主要的挑战仍然是实现远处控制，而SRS治疗散发性脑膜瘤的毒性率没有显著差异。尽管如此，SRS-GK的总体疗效和安全性强调了它作为一种有价值的治疗选择在RIMs管理中的效用，因此需要进一步的研究来优化治疗策略和加强肿瘤控制。
