研究背景：
胶质瘤是颅内最常见的原发性恶性肿瘤，以手术治疗为主，但预后较差，高级别胶质瘤（HGG）即使采用手术联合术后放化疗及免疫分子靶向治疗等综合治疗，5 年生存率仍低于9.8% 。肿 瘤 切 除 程 度 为 预 测 无 进 展 生 存 期（PFS）、总生存期（OS）、肿瘤复发的重要指标。因脑胶质瘤呈高度浸润性生长，肿瘤组织与正常脑组织边界模糊，传统显微镜模式下难以准确辨别，切除范围多依靠术者的主观判断。研究发现脑胶质瘤术后复发部位常见于首次手术病灶旁2~3 cm，手术切缘残留的肿瘤细胞是脑胶质瘤复发的主要原因。因此，脑胶质瘤术中准确判断肿瘤边界对提高肿瘤切除程度至关重要。神经导航技术、术中MRI技术、术中超声成像等术中影像技术有助于识别肿瘤边缘，然而神经导航是手术前已经预测的固定的影像靶点，手术者操作的位置不一定和术前预测的位置完全匹配，术中MR检查繁琐且昂贵，术中超声经常中断手术。
近年来，荧光导引技术辅助切除脑胶质瘤的报道日益增多，其优势在于术中可较为直观地显示肿瘤及肿瘤边界，有利于最大程度地切除肿瘤。目前，应用于临床的荧光显影试剂主要包括5- 氨 基 乙 酰 丙 酸（5-aminolevulinic acid，5-ALA）、荧光素钠（fluorescein sodium，FLS）、吲哚菁绿（indocyanine green，ICG）等。
5-ALA是体内血红素合成的前体物质，本身不具备光敏性，能够通过已被胶质瘤破坏的血脑屏障进入肿瘤细胞中，同时由于胶质瘤中亚鳌合物酶活性很低，原卟啉不能有效地转变为血红素，使得原卟啉在肿瘤细胞内集聚。在波长为407nm左右的光线激发下，原卟啉发散出635-705nm波长的红色光，并被荧光显微镜接收显示。
研究目的：
评估5-ALA荧光引导对手术切除根治性，无进展生存期，总生存期的影响。
材料和方法：
（1）患者：年龄在23-73岁之间的疑似恶性神经胶质瘤，且有望被完全切除肿瘤的患者322例，随机分配至荧光引导切除组（n = 161，20 mg/kg的5-ALA）或常规白光引导切除组（n = 161）。
（2）排除标准：MR评估的中线、基底节、小脑或脑干肿瘤；不止一处增强病变；大量非增强肿瘤区提示低级别胶质瘤伴恶性转化；医学原因不能做MR的（如起搏器）；由于语言障碍而无法给予同意；肿瘤位置不允许完全切除增强肿瘤；K氏评分60或以下；肾功能不全；肝功能不全；身体任何部位有恶性肿瘤史。
（3）主要终点：早期MRI(术后72小时内)中无对比增强肿瘤的患者数量和通过MRI评估的6个月无进展生存期。
（4）次要终点：术后MRI残留肿瘤体积、总生存期等。经过统计，本研究报告了270例患者的中期分析结果(139例采用光敏剂荧光引导，131例采用白光引导)。
研究结果：
161例荧光引导切除组中，16例不符合组织学标准、5例不符合放射学标准、1例在手术前撤回同意，共计139例患者纳入全分析中，后因1例提前退出、1例MRI数据缺失、6例严重偏离时间表、1例荧光装置失败、1例荧光引导手术中断(术中诊断转移不正确)被排除，剩下129例按试验方案分析；161例白光引导切除组中，18例不符合组织学标准、8例不符合放射学标准、3例术前撤回同意、1例因其他原因被排除，共计131例患者纳入全分析中，后因 2例提前退出，3例MRI数据缺失，2例严重偏离时间计划，2例在病情进展前重复手术，剩下122例按试验方案分析。
本研究报告了270例患者的中期分析结果（139例采用荧光引导、131例采用白光引导纳入全分析中）
表1显示了全分析人群的基线特征，荧光引导切除组中患者平均年龄为60岁，白光引导切除组中患者平均年龄为59岁，两组患者K氏评分均大于70分。所有患者中有9例（3%）患者为WHO III级病变，260例（97%）为WHO IV级病变。
表2显示了术后早期MRI显示无残留肿瘤患者，中位随访时间为35.4个月(95% CI 1.0-56.7)；荧光引导切除组与白光引导切除组比较，早期MRI无残留、增强对比的肿瘤患者较多(组间差异29% [95% CI 17-40]，p=0.0001)；完整切除的一般优势比和95% 置信区间在年龄、K氏评分量表或肿瘤位置的调整上没有变化，并且都与粗优势比相似。
荧光引导切除组中位无进展生存期为5.1个月（95％CI 3.4-6.0），白光引导切除组中位无进展生存期为3.6个月（3.2-4–4）。
接受荧光引导切除治疗的患者在6个月时的无进展生存率高于接受白光引导切除治疗的患者（41.0％[32.8–49.2] vs 21.1％[14.0–28.2] ；两组之间的差异为19.9％[9.1–30.7]，p = 0.0003，Z检验。
在全分析组中，两组的残余肿瘤体积都有相应减小，但光敏剂荧光引导切除组的中位体积显著小于白光组(0.0 cm³ [0.0–25.7] vs 0.7 cm³ [0.0–32.6], p<0.0001) 。
表3显示了全分析组在疾病进展之前和之后开始的治疗，各组在化疗或放疗频率上没有差异。然而，与白光组相比，接受光敏剂荧光引导组的患者中重复手术的较少（30% VS. 37%）。
总结：
本研究证实，与传统白光引导显微手术相比，使用5-ALA可以帮助在术后早期MR上完全切除对比增强肿瘤，提高6个月无进展生存率，从而提高恶性胶质瘤患者无进展生存期，即使两组之间总生存率没有差异，但完全切除的患者从伴随替莫唑胺放化疗中获益最大，从而鼓励最大切除。
局限性：
🔹1、5-ALA是目前唯一一个通过Ⅲ期临床试验的荧光成像试剂，已被证明能够提高脑胶质瘤的切除程度。但5-ALA一般需术前 2~3 h 口服给药，用药掌控性较差，临床应用风险较高，有低血压、卟啉症、光毒性、光敏反应等副作用，术后需避光24~48 h以降低光敏反应的风险，5-ALA目前在国内未获得药品监管部门批准用于临床，价格昂贵。
🔹2、FLS 以注射液剂型生产，可在常温下贮存，临床使用安全性高，术中操作简便，只需全身麻醉后外周静脉注射，并且价格低廉，适用于大多数胶质瘤病人，但对于血供不丰富或血脑屏障破坏不多的低级别胶质瘤敏感性较5-ALA低。
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