【中国声音】王樑/金卫林团队联手揭示肺癌脑转移瘤的免疫微环境演变进程

转移性脑肿瘤是中枢神经系（CNS）致死率最高的恶性肿瘤，其发生率约为原发性脑肿瘤的10倍，其中源于非小细胞肺癌（NSCLC）的转移瘤占比最高。目前的治疗方案主要是手术切除和立体定向放疗，但是患者的5年复发率依旧很高。免疫靶向治疗的耐药性仍然是个难点，因此，深入了解转移性脑肿瘤的免疫微环境演变进程，开发新的脑转移瘤治疗手段是目前临床亟待解决的主要问题。

近日，空军军医大学唐都医院王樑和兰州大学第一医院医学前沿创新研究中心金卫林共同领导的联合团队在《International Journal of Surgery》（IF:12.5）杂志上在线发表题为“Single-cell map of diverse immune phenotypes in the metastatic brain tumor microenvironment of non-small-cell lung cancer”的研究成果。该研究应用单细胞转录组学测序技术分析了肺癌脑转移及肺癌原发灶的组织样本，绘制了肺癌脑转移组织与肺部原发灶的免疫微环境图谱，并揭示了转移性脑肿瘤区别于原发性脑肿瘤的异常免疫特征，为构建脑转移瘤患者的新治疗方案提供了新的理论依据。

该研究基于9个肺癌脑转移组织的单细胞数据分析，共分析了51787个细胞的转录组，包括29825个肿瘤驻留免疫细胞，研究通过大规模平行序列研究肺腺癌和乳腺癌脑转移的免疫细胞状态，发现不同患者其免疫细胞组成差异较大，但是髓系细胞占比最高（20.73%）。

作者们进一步分析了早期肺癌原发灶和晚期肺癌原发灶的免疫微环境组成，与原发灶相比，脑转移病灶中肿瘤相关巨噬细胞（TAM）高度富集，而T、B淋巴细胞浸润减少。研究通过对25946个髓系细胞进行分析，发现巨噬细胞/小胶质细胞（CD68、CD163和APOE）是脑转移病灶中占比最多的细胞亚群。将这些细胞进行单独聚类分析，发现在早期肺癌原发灶中，TAM主要倾向于M1极化状态，参与调节性T细胞的分化过程，晚期肺癌病灶中，TAM主要与中性粒细胞聚集和免疫抑制性细胞因子的产生相关。但是在脑转移病灶中，发现TAM调控补体介导的突触修剪、小胶质细胞激活和中性粒细胞清除等过程，但是缺乏T细胞共刺激因子的表达，提示脑转移瘤微环境具有独特的免疫状态，显著区别于原发病灶。

基于此，为了明确脑转移瘤的发生是否与颅内独特的微环境直接相关，研究团队还发现与GBM免疫微环境（IME）的组成相比较，并发现脑转移病灶的IME与其原发灶具有更高的同源性，提示脑转移瘤的发生更依赖于原发灶。研究团队同时还分析了脑转移组织中，T细胞和B细胞的克隆扩增情况，发现尽管脑转移组织中T细胞和B细胞的富集较少，但是二者的克隆扩增是显著的，进一步证实免疫抑制巨噬细胞的显著富集和T细胞免疫激活抑制可能解释了脑转移瘤所表现出的免疫逃逸现象。

该研究第一作者为空军军医大学唐都医院王樑副教授、钞敏博士、日本北海道大学Han Ruirui和西安交通大学李蕾，共同通讯作者为兰州大学第一医院金卫林教授，美国福瑞德·哈金森癌症研究中心Dai Jinxiang博士和唐都医院王樑副教授。本项研究成果为全面了解脑转移病灶中IME的组成和演变规律提供了新的见解，未来进一步的研究有望为临床治疗脑转移瘤提供新的策略。

原文：Wang L, et.al. Single-cell map of diverse immune phenotypes in the metastatic brain tumor microenvironment of non-small-cell lung cancer. Int J Surg. 2024 Sep 23. doi: 10.1097/JS9.0000000000002088. Epub ahead of print. PMID: 39311908.

作者简介

王樑教授

空军军医大学唐都医院

. 空军军医大学唐都医院神经外科副主任

. 唐都医院前沿医学创新中心研究员，博士生导师

. 唐都医院脑胶质瘤中心主任

. 美国加州大学旧金山分校和约翰霍普金斯大学访问学者

. 陕西省杰出青年科学基金获得者

. 陕西省高校青年创新团队学术带头人

. 王忠诚神经外科医师奖-青年医师奖获得者

. 中国脑胶质瘤协作组副组长

. 中国抗癌协会脑胶质瘤专业委员会常务委员

. 中国抗癌协会脑胶质瘤专委会青年委员会主任委员

. 中国抗癌协会青年理事会常务理事

. 陕西省抗癌协会神经肿瘤专业委员会主任委员

. 陕西省医师协会神经外科分会常务委员

. 陕西省医师协会颅底外科分会常务委员

. 陕西省抗癌协会青年理事会常务理事

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