突变型弥漫性半球胶质瘤（H3 G34 DHG）是2021年第五版WHO中枢神经系统肿瘤分类新定义的高级别胶质瘤（HGGs），具有有丝分裂活性，并带有涉及H3-3A基因的H3.3 p.G35R（G34R）或p.G35V（G34V）突变。H3 G34 DHG在所有胶质瘤中占比不足1%，最常见于青少年和年轻成人，占这一人群HGGs的15%，但也可见于儿童。此类肿瘤组织学上表现为高级别胶质瘤、胚胎性肿瘤或两者的混合型，通常预后不良。
“H3 G34 DHG的疫苗治疗（靶向新抗原的肽脉冲树突状细胞 [ppDC]）”（NCT06342908）是一项由加州大学洛杉矶分校医疗系统（UCLA Health）琼森综合癌症中心（JCCC）开展的开拓性I期试验，旨在评估新型ppDC疫苗治疗H3 G34 DHG的安全性、副作用和最佳剂量。
据悉，研究者基于患者自体白细胞和ppDC来制造疫苗，这种疫苗通过武装患者的DC细胞——免疫系统里最有效的激活因子来发挥作用，靶向改变RNA调控的产物，这种调控决定了H3 G34 DHG的肿瘤类型。患者的DC细胞被激活后将被重新注射回体内，以期建立有效的免疫反应并杀死肿瘤细胞。
根据美国ClinicalTrials.gov官网的最新消息，该临床试验计划纳入6名年龄在18~50岁之间的DHG成年患者。患者将在首次注射前10天接受白细胞分离术；随后，患者每2周在双侧手臂接受ppDC皮内注射和Hiltonol®（Poly-ICLC，TLR-3激动剂）肌肉注射治疗，共3剂；再往后，患者将每6个月注射至多3剂疫苗。试验计划于2024年12月8日启动，并在2027年3月完成主要终点工作，2028年1月完成总体研究。
研究的主要终点指标是治疗方案限制性毒性的发生率；次要终点指标包括γ-干扰素（IFN-γ）基因表达特征的显著增加、克隆性T细胞的显著扩增、克隆性毒性T细胞扩增的靶点、免疫细胞群中的促炎表型变化、T细胞和髓源细胞群体中的免疫细胞亚群扩张与收缩变化、T细胞和髓源细胞群中的免疫细胞标志物谱变化。
纳入标准：
● 年龄在18至50岁之间，且病理确诊为（或符合病理复审）DHG的患者。
● 具有生育能力的女性参与者必须在首剂疫苗前72小时内尿液或血清妊娠测试结果为阴性，并且愿意在整个研究期间以及最后一剂疫苗后120天内采取合适的避孕方法。
● 参与者（或在适用情况下其法定代理人）提供试验知情同意书（未成年人需提供书面同意书）。
● 在入组前须满足以下时间间隔条件：
■ 距离上次手术切除至少28天
■ 距离上次立体定向活检至少14天。
● 注册后，需提供临床病理结果、商业定向外显子测序结果或足够的存档肿瘤组织，以确认DHG的患病情况。较为理想的肿瘤速冻组织量：25-50mg。固定在福尔马林中的石蜡包埋（FFPE）组织块或10张FFPE未染色切片（5µm厚）也可接受，由试验赞助方-研究者决定。
● Karnofsky功能状态评分（KPS）≥70。
● 绝对中性粒细胞计数（ANC）≥1500/uL（样本必须在研究治疗开始前14天内采集）。
● 血小板计数≥100,000/µL（样本必须在研究治疗开始前14天内采集）。
● 血红蛋白≥9.0g/dL或≥ 5.6mmol/L（样本必须在研究治疗开始前14天内采集）。
■ 必须满足标准且无促红细胞生成素依赖性，并且在最近2周内未接受输红细胞悬液（pRBC）的输血。
● 肌酐或测量的、计算的b肌酐清除率（GFR或CrCl也可用于替代肌酐）≤1.5×ULN，或肌酐水平>1.5×ULN的参与者且肌酐清除率应≥30mL/min（样本必须在研究治疗开始前14天内采集）。
■ 肌酐清除率（CrCl）应根据机构标准进行计算。
● 总胆红素≤1.5×ULN，或总胆红素水平>1.5×ULN的参与者，直接胆红素应≤ULN（标本必须在研究治疗开始前14天内采集）。
● 门冬氨酸氨基转移酶（AST，又称血清谷草转氨酶[SGOT]）和谷丙转氨酶（ALT，又称血清谷氨酸丙酮酸转氨酶[SGPT]）≤2.5×ULN（肝转移参与者≤5×ULN）（样本必须在研究治疗开始前14天内采集）。
● 国际标准化比值（INR）或凝血酶原时间（PT）活化部分凝血活酶时间（aPTT）≤1.5×ULN；若参与者正在接受抗凝治疗，PT或aPTT在抗凝剂预期用途的治疗范围内即可（样本需在研究治疗开始前14天内采集）。
排除标准：
● 年龄>50岁或<18岁的参与者。
● 已有超过1次的原发肿瘤的单独治疗后复发。
● 具有生育能力的女性参与者在入选前72小时内的尿液妊娠试验呈阳性。如果尿液检查呈阳性或无法确认是否为阴性，则需要血清妊娠试验。
● 在入组前两周内接受过全身抗癌治疗，包括研究性药物。注意：参与者必须从之前治疗引起的所有不良事件（AE）中恢复到≤1级或基线水平；≤2级神经病变的参与者有可能符合条件。
● 参与者在第一剂研究疫苗前30天内接种过活疫苗。活疫苗包括但不限于：麻疹、腮腺炎、风疹、水痘/带状疱疹（水痘）、黄热病、狂犬病、卡介苗（BCG）和伤寒疫苗。季节性流感疫苗一般属于灭活病毒疫苗，允许接种；但鼻内流感疫苗（如FluMist®）属于减毒活疫苗，不允许接种。
● 在首次接受研究治疗前4周内，参与者正在或已经参与其他药物的研究，或使用过研究性装置。注：如果参与者已进入其他研究的随访期，且距离该研究治疗最后一剂已有4周，即可继续参与本项研究。
● 诊断为免疫缺陷，或正在接受慢性全身性皮质类固醇治疗的参与者（泼尼松当量超过1mg/kg/天），或在首剂疫苗前7天内接受过任何其他形式的免疫抑制治疗。
● 已知患有正在恶化或在过去3年内需要积极治疗的其他恶性肿瘤。注意：已接受过可能治愈性治疗的皮肤基底细胞癌、皮肤鳞状细胞癌或原位癌（如乳腺癌、原位宫颈癌）的参与者不排除在外。
● 在过去2年中患有需要全身治疗的自身免疫性疾病（即使用疾病修饰剂、皮质类固醇或免疫抑制剂）。替代疗法（例如，用于肾上腺或垂体功能不全的甲状腺素、胰岛素或生理皮质类固醇替代疗法等）的形式不被视为全身治疗。
● 曾患有（非传染性）肺炎病史并需服用类固醇，或目前患有肺炎的参与者。
● 患有感染且需要全身性治疗的参与者。
● 有已知的乙型肝炎病史（具有乙型肝炎表面抗原反应[HBsAg]）或有已知的丙型肝炎病毒（检测到丙型肝炎病毒[HCV]核糖核酸[RNA]）的参与者。注：除当地卫生部门要求外，无需进行乙型肝炎和丙型肝炎检测。
● 有活动性结核病（结核杆菌）已知病史的参与者。
● 存在治疗研究者认为可能干扰参与者参与全程研究，或对参与试验不符合参与者最佳利益的任何疾病、治疗或实验室异常史或现有证据。
● 患有已知的精神疾病或物质滥用障碍，可能影响研究配合要求的参与者。
● 肾功能不全、无法接受钆基造影剂的参与者。
● 孕妇或哺乳期妇女，或计划在筛查访问到研究治疗最后一剂后120天的计划研究期间内怀孕的参与者。
在当前的I期试验阶段，研究团队将主要聚焦于确诊H3 G34 DHG成年患者。研究取得阶段性成果并确认安全性后，团队将进一步纳入低至5岁的儿科人群。
试验主要研究者、UCLA Health儿科脑肿瘤项目主任Anthony Wang博士表示：“尽管进行了积极的治疗，H3 G34 DHG仍以令人震惊的效率避开现有疗法。此类癌症具有多种逃逸途径，使得少量癌细胞能够在初始治疗后存活并适应。我们的临床前研究数据让我们充满希望，即一种活性、靶向的癌症疫苗能够与肿瘤共同适应，从而更有效地消灭癌细胞。”
合作推动该研究进入临床试验阶段的UCLA Health中心神经外科主任Linda Liau博士评论道：“这项临床试验针对儿童和年轻人高级别胶质瘤，代表了一种新颖且有可能带来变革的治疗方法。我们乐观地认为，这项研究可能为更深入的研究奠定基础，并最终为H3 G34 DHG带来新的护理标准。”
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