《Journal of the Pakistan Medical Association》杂志2024年3月刊载[4(3 (Supple-3)):S116-S125.]Naureen Mushtaq , Syed Ather Enam , Mohammad Hamza Bajwa , 等撰写的《中低收入国家小儿髓母细胞瘤治疗的共识指南。Consensus guidelines for the management of pediatric medulloblastoma in low and middle-income countries》（doi: 10.47391/JPMA.S3.GNO-14.）。
髓母细胞瘤是一种儿科脑肿瘤，随着基因组亚组的出现，其治疗已经发生了重大变化，但由于多学科医疗基础设施不足，在巴基斯坦等中低收入国家，致病率和死亡率仍然很高。本文旨在根据这些国家的约束条件建立基于证据的指导方针。考虑到巴基斯坦儿童脑肿瘤护理的具体挑战，由神经肿瘤学家、神经外科医生、放射影像科医生、放射肿瘤学家、神经病理学家和儿科医生组成的专家小组合作制定了这些指南。这些建议涵盖了髓母细胞瘤治疗的各个方面，包括术前检查、神经外科、神经病理学、化疗、放疗和支持性护理。它们为更先进的中心提供最低要求和额外的可选方案，确保全面的患者管理，并注意在巴基斯坦遇到的并发症和复杂性。本文的共识指南力求在医疗保健服务的统一性，并解决在诊断，治疗和儿童髓母细胞瘤患者的随访显著差距。
引言
继急性白血病之后，脑肿瘤是儿童中最常见的恶性肿瘤。中低收入国家急性淋巴细胞白血病(ALL)患者预后的改善反映了通过相对负担得起且易于获得的诊断和管理方案所取得的巨大益处。然而，脑肿瘤的治疗需要一个复杂的多学科和多方面的方法，包括神经放射影像学家、儿科神经外科医生、神经病理学家、放射肿瘤学家和儿科神经肿瘤学家。在资源有限的国家，诊断(磁共振成像(MRI)以及组织学、分子和遗传技术)和管理(手术室(OR)、放射治疗设施)所需的设备是一个限制因素。在巴基斯坦，只有少数几个中心能够正确治疗儿童脑肿瘤。
特别是在中低收入国家，髓母细胞瘤是儿童最常见的恶性脑肿瘤，是该年龄组致死致残率的重要原因。迄今为止，该疾病已根据临床和组织学亚型(经典型，结节型/促纤维组织增生型和间变性/大细胞型)[(classic, nodular/desmoplastic and anaplastic/large cell)]进行分层。随着分子分型和特异性脑肿瘤特征的出现，髓母细胞瘤可以通过基因表达谱、micro RNA谱和甲基化分析分为4个不同的组:Wingless(WNT)、Sonic hedgehog (SHH)、3组(Group3)和4组（Group 4）。这种新的分子分类具有深远的治疗和预后意义。在高收入国家(HICs)，髓母细胞瘤的治疗结果有了显著改善，这要归功于循证指南的实施以及诊断和治疗方法的可用性。
鉴于这些情况，有必要在巴基斯坦等中低收入国家制定和实施更新的准则，考虑到基础设施的差异和医疗设施的差距，同时仍旨在提高髓母细胞瘤病例的发病率和死亡率。本文的目的是为管理提供“最低限度可接受的”指南，以及“优选但可选的”模式的建议。多学科团队之间也更需要协作，以改善患者医疗。我们的目标是最终让各个领域的必要专家来解决患者医疗中的这些失误，并在各个医疗机构中实际实施这些指南。
方法
于2023年3月，在PubMed、Google Scholar、Scopus、Embase等不同数据库中对儿童髓母细胞瘤的高质量数据进行文献检索。分析了最相关和高质量的研究，以制定基于证据的建议。召集了一个由神经肿瘤学领域的专家和主要专家组成的专家小组，以确定巴基斯坦儿童髓母细胞瘤的诊断和管理方面的差距。该小组的任务是确定最佳做法建议及其在巴基斯坦作为中低收入国家的应用。就效用和基于证据的做法对建议进行了整理、审查和辩论，这一过程在以前已经详细介绍过。
初步评估
临床表现:
髓母细胞瘤患儿多表现为梗阻性脑积水和颅内压升高，而不是后颅窝病变局部肿块效应引起的症状。解剖学上，髓母细胞瘤可表现为急性后颅窝症状，如头痛、恶心、呕吐和步态异常。临床医生应该注意梗阻性脑积水引起颅内压升高的警告信号;视力模糊、严重的难治性呕吐和困倦是常见的症状。局灶性神经功能障碍可能包括罕见的颅神经病变(颅神经VI，外展神经)，或继发于脊柱转移的下肢无力。下一步将是诊所或急诊室的临床医生推荐患者进行神经成像。磁共振成像特征如图1所示。
图1:髓母细胞瘤分子亚群的特征性MR成像特征。上图为WNT肿瘤在CP/CPA区域的特征性位置。在第二排，SHH肿瘤主要位于小脑半球。第三行，3组肿瘤位于脑室中线/第四脑室，对邻近脑实质表现出强化和模糊特征。在第四行，4组肿瘤也位于第四脑室中线，但往往表现为轻微或无强化。
神经放射影像学:
诊断将基于MRI扫描，最好是脑部和整个脊柱MRI，以排除脊柱扩散。这些研究应在所有有对比剂的患者中进行，这些患者的症状高度怀疑为髓母细胞瘤，或先前的影像学显示有这种情况。通常情况下，患者将进行基本的影像学检查，然后转到大型中心进行手术治疗。因此，负责手术的中心应获得并审查所有先前的图像，并确保完成完整的脑和脊柱MRI研究。理想情况下，术前患者的评估应包括术前5天内的扫描。以下是我们对最低要求协议和优选协议的建议。
这在较大的中心是可能的。然而，为了优化手术计划和术后进一步治疗，应满足神经影像学的最低要求:
最低要求的MRI协议:
所有患者均应接受至少0.5T的脑磁共振成像。强制性序列:轴向T2和冠状或轴向FLAIR序列。平扫T1自旋回波和增强T1，然后是2个增强T1自旋回波平面(TR/TE, 600-700/20 ms;层厚5mm，skip0.5)。所有患者都应接受DWI检查;B值为1000s /mm2;3方向;4毫米层厚，skip0)。
优先(可选)协议:SWI/GRE/T2
为了准确的放射影像学报告，放射影像科医生必须符合一套报告模式，以确保将来可能需要解释影像学研究的任何医生都能充分解释(表1)。肿瘤位置、肿瘤边缘、增强模式、肿瘤大小以及是否存在出血和矿化是髓母细胞瘤的放射影像学报告中必须包括的特征。
表1:髓母细胞瘤的放射影像学报告指南。
神经外科
脑积水的初步治疗:
手术切除肿瘤和开放脑脊液通路是理想的治疗方法，因为它可以改善症状和紧急症状。如果手术延迟，则可以通过脑室外引流(EVD)进行脑脊液引流，最好选择长皮下隧道或内镜下第三脑室造瘘术(ETV)。对于这两种手术，应避免快速减压和过度引流。
尽管ETV和EVD作为更安全的引流方法存在，但在巴基斯坦和其他中低收入国家，脑室-腹膜分流术(VPS)通常更倾向于将脑脊液引流到腹腔。这可能是因为它可以暂时缓解症状。在这种情况下，这些患者的父母往往会忽视原发疾病，而不进行随访。相反，这会导致显著的肿瘤生长，包括播散到脑脊液间隙。此外，终身依赖分流、上蚓部向四叠体池反向突出以及肿瘤在腹腔内的播散是神经外科医生处理此类病例时需要关注的问题。
在儿科患者中放置VPS与多种相关发病率相关，特别是分流感染，可能延迟最终手术，因此应避免。在罕见的情况下，缺乏神经外科设备和患者营养状况不佳(营养不良，感染)禁止肿瘤手术，可以考虑VPS。在这种情况下，神经外科医生必须密切监测患者，并计划在VPS后尽快切除肿瘤。理想情况下，ETV应该始终优于VPS。
术前准备:
术前计划是一项多学科的工作。与儿科神经肿瘤学家的家长咨询是手术准备的重要组成部分。手术应由具有足够设施和专业人员的机构进行手术内和术后护理。进行手术的神经外科医生不必是儿科神经外科医生，但应具有后颅窝肿瘤手术的专业知识和经验。麻醉组应具有处理小儿神经外科病例的经验;术中容量损失的处理，必要时静脉输液和输血。
应指定一组儿科医生与神经外科团队一起为患者进行术后管理。通常，儿科团队在术前进行咨询是有益的，这样他们就可以了解术前计划并在需要时给出建议。理想情况下，在手术前可进行广泛的实验室检查然而，如果没有明显的器官功能障碍的迹象，外科医生可以继续进行基线检查(全血细胞检测CBC，肌酐，肝功能LFTs)。
手术原理和技术
病人摆位:
手术切除肿瘤可以取俯卧位、协和式飞机体位或坐姿（a prone, Concorde or sitting position）进行。患者俯卧时的协和位提供了最佳的手术通路和导水管区肿瘤的视野（view of the tumor in the aqueductal region.）。坐位由于脑脊液和血液引流提供了一个清晰的手术野。然而，它并没有提供任何额外的显著好处。如果外科医生，包括麻醉师在内的手术室团队更熟悉坐姿，那么手术就可以在这个位置上进行。有空气栓塞、低血压、幕上硬膜下血肿和气颅的显著风险;因此，手术团队应该谨慎。即使仅俯卧位，由于静脉血液在硬脑膜窦和肿瘤瘤床淤积，患者也有面部相关水肿的风险。这可以通过将患者置于略微颠倒的Trendelenburg体位(将头抬高至高于心脏水平)来预防。
外科手术
手术暴露:标准的中线切口与枕下开颅术可用于理想的进入肿瘤。如果在肿瘤手术前未进行脑脊液分流，则决定暂时放置EVD是合理的。这可以通过枕区的Frazier点来完成。此时可考虑取20- 30cc脑脊液作细胞学检查。为了避免失血过多，必须在中线处进行肌肉组织的剥离。应尽一切努力在胫骨水平留下一个向外侧延伸的肌肉袖带，避免将颅骨暴露在腱膜的末端。这个肌套提供了一个良好的闭合，以防止术后脑脊液泄漏或假性脑膜膨出的形成。除后颅窝开颅术外，外科医生还应根据疾病的严重程度和暴露的需要来决定是否切除C-1弓。
外科手术技术:
在可能的情况下，应尽一切努力实现肿瘤的全切除(GTR)，但在许多情况下，肿瘤附着于第四脑室腹部或底部可能会阻止GTR，在这些情况下，策略应是尝试最大程度的安全切除(MSR)。最好先确定肿瘤的范围，并暂时堵住脑导水管的开口，以防止血液进入脑室系统的其余部分。对于非常大的肿瘤，确定肿瘤的范围可能要推迟到肿瘤明显缩小后才能确定。显微镜应与显微外科精密器械配合使用。根据可用性和个别肿瘤的特点，超声吸引器，视频/多普勒超声可作为辅助。为尽量减少小脑缄默症的发生机会，最好避免割裂小脑蚓部，从第四脑室顶部和小脑脚处切除肿瘤时要非常谨慎和慎重。颅骨位置适当，肿瘤可通过Magendie孔切除，Magendie孔通常被肿瘤扩大。硬脑膜的闭合最好借助从髌下剥离的腱膜上获得的补片来完成。硬脑膜的水密封闭使假性脑膜膨出和脑脊液漏的形成最小化。手术记录应该详细描述外科医生认为肿瘤仍然存在的部位。肿瘤组织活检或手术真空吸盘收集在无菌陷阱应提交到病理实验室冷冻切片(如果设施可用)和组织病理学。
术后并发症:
术后并发症可发生在术中或6小时内(即刻)、72小时内(早期)或72小时后(延迟)。这些包括但不限于出血、静脉空气栓塞、伤口裂开、脑脊液漏、脑干功能障碍和感染。
术后护理:
术后患者应在手术室拔管，并在高依赖病房或儿科重症监护病房观察24-48小时。应在15-18厘米处排出EVD，最好在确定脑脊液无血且脑脊液压力保持低后48小时后取出。术后患者的观察和管理应在神经外科、儿科和儿科神经肿瘤团队的护理下进行。
术后神经影像学检查:术后48小时内，应对患者进行术后MRI检查。如果MRI延迟72小时，则MRI应延迟3周，但不超过4周。如果可能的话，应在术后72小时内(如果之前没有做过)或术后18-21天内进行脑MRI对比增强检查(MRI优先)和脊柱MRI钆剂检查。这被认为可以减少术后改变与残留肿瘤混淆的机会。术前或术后31天内行腰椎脑脊液细胞学检查。获得脑脊液的最佳时间是术后2-3周。
如果术后有脊髓穿刺禁忌，可以使用脑脊液(术前或术后)。术后和放疗开始前应取样脑脊液，进行细胞计数、细胞学、葡萄糖和蛋白质检测(如果手术时尚未进行)。一旦患者被转移回病房，定期间隔检测CBC、差异计数（differential ）和血小板计数是必要的，以观察术后出血或感染。定期的神经系统检查应该有详细的记录，并由外科医生每天进行复查。随着管理的进展，需要进一步监测。
术后神经影像学检查:术后48小时内，应对患者进行术后MRI检查。如果MRI延迟72小时，则MRI应延迟3周，但不超过4周。
如果可能的话，应在术后72小时内(如果之前没有做过)或术后18-21天内进行MRI脑对比检查(MRI优先)和MRI脊柱加钆检查。这被认为可以减少术后改变与残留肿瘤混淆的机会。术前或术后31天内行腰椎脑脊液细胞学检查。获得脑脊液的最佳时间是术后2-3周。如果术后有脊髓穿刺禁忌，可以使用脑脊液(术前或术后)。术后和放疗开始前应取样脑脊液，进行细胞计数、细胞学、葡萄糖和蛋白质检测(如果手术时尚未进行)。
一旦患者被转送回病房，定期间隔检测CBC，差异和血小板计数是必要的，以观察术后出血或感染。定期的神经系统检查应该有详细的记录，并由外科医生每天进行复查。随着管理工作的进展，有必要进一步进行监测。
神经病理学
髓母细胞瘤的显微镜外观通常由密集排列的小圆形未分化细胞组成，具有轻度至中度的核多形性和高的有丝分裂计数。根据组织病理学分析，髓母细胞瘤的形态变异包括经典型、间变型、大细胞型和广泛结节性髓母细胞瘤(MBEN)。
当胚胎性神经肿瘤位于第四脑室或小脑，且活检组织的性质无法对肿瘤进行分类时，诊断为“髓母细胞瘤，无其他特异性(NOS)”是合适的。如前所述，病理可分为4个亚组:WNT激活，SHH 激活和非WNT/非SHH(3组和4组)。
目前髓母细胞瘤的综合分类考虑了组织学亚型、分子亚群、WHO分级和遗传信息。当分子分析有限或不可行时，由于其临床用途，可以依靠组织病理学分类。分子谱研究是准确表征髓母细胞瘤亚群的金标准。实时逆转录聚合酶链式反应(RT-PCR)、在RNA水平上使用nanoString分析一组标记基因、选择一组微RNA的差异表达或替代免疫组织化学(ICH)标记等技术可用于分子亚组。然而，并非所有这些方法都适用于所有地方。
幸运的是，替代免疫组织化学标志物，以及组织学类型，临床和放射影像学数据，可以用于大多数髓母细胞瘤病例的亚组。我们推荐使用由GAB1、β -连环蛋白、丝蛋白A和YAP1组成的免疫组化小组作为髓母细胞瘤分类的替代方法。
使用IHC作为分子分析替代品的一个警告是，IHC不能用于分类3组和4组髓母细胞瘤。为了评估SHH亚群病例中p53的突变状态，p53免疫染色可以作为分子研究的替代方法。表2进一步阐述了这一点。
表2:髓母细胞瘤:根据2016年WHO中枢神经系统肿瘤分类。
化疗
化疗是髓母细胞瘤多学科治疗的重要组成部分。它的及时启动可以减少平均风险患者的CSI剂量，提高高风险患者的生存率。因此，化疗可以辅助放射治疗或手术，与放射治疗同步进行，在婴儿中进行预照射以推迟放射治疗，并作为复发或复发疾病的救助治疗。
平均风险患者是那些具有最小体积的非播散性疾病，并且在头部、脊柱或脑脊液中没有转移性扩散的证据的患者。脑干受累的患者也有资格被标记为平均风险。高危患者为肿瘤残余大于1.5 cm2的转移性髓母细胞瘤或非转移性髓母细胞瘤。弥漫性间变性髓母细胞瘤患者不论是否有转移或残留肿瘤，均属于高危人群根据髓母细胞瘤患者的风险状况，我们推荐三种不同的化疗方案(表3)。使用的化疗药物是长春新碱、顺铂、洛莫司汀和环磷酰胺。这些药物中的每一种都可能导致各种不良反应。长春新碱可导致神经毒性、肝毒性和下巴疼痛（Vincristine can lead to neurotoxicity, hepatoxicity and jaw pain.）。环磷酰胺和洛莫司汀可能引起造血毒性，导致中性粒细胞减少和血小板减少（Cyclophosphamide and lomustine may causehematopoietic toxicity, leading to neutropenia and thrombocytopenia.）。此外，出血性膀胱炎（hemorrhagic cystitis ）是环磷酰胺的已知副作用。顺铂可引起肾毒性，表现为肌酐清除率和肾小球滤过率(GFR)降低、耳毒性和低镁血症（Cisplatin may cause nephrotoxicity, manifested by a decrease in creatinine clearance and glomerular filtration rate (GFR),ototoxicity, and hypomagnesemia. ）。因此，在这些化疗药物开始之前，期间和之后进行实验室监测是必要的。
表3:髓母细胞瘤的化疗方案。
在开始治疗前，应获得具有差异计数的全血细胞计数(CBC)，并观察绝对中性粒细胞计数(ANC) >1000和血小板计数>100,000。也应检查总胆红素水平、谷丙转氨酶和天冬氨酸转氨酶水平。总胆红素<1.5 mg/dl, AST和ALT <正常上限的2.5倍方可开始治疗。此外，还应监测血清肌酸和GFR。血清肌酸<1.5 mg/dl, GFR > 50 ml/min/m2。还应获得听力图来评估耳毒性。一个全面的代谢小组可以提醒医生注意任何其他代谢紊乱。
放射治疗
髓母细胞瘤的放射治疗(RT)包括颅脑脊髓轴照射(CSI)，然后增强到原发部位。基于3D图像的RT治疗计划和计算机控制的传递系统(适形放射治疗)改善了儿童脑肿瘤的疾病控制和功能结局。给药方法包括三维适形放射治疗(3D- CRT)、调强放射治疗(IMRT)和颅脑脊髓放射治疗。
使用IMRT的指南和要求
放射治疗应在最终手术后四周内开始，不应延迟超过7周。手术7周后开始放疗的患者被认为是高风险的，需要较高剂量的36 Gy的颅脑脊髓照射。
在直线加速器上使用光子进行放射治疗，光子能量应小于6 MV。所有患者应进行基于CT的计划。术前和术后MRI扫描可主要用于(与CT计划数据共同登记)或辅助治疗计划过程。对于颅脑脊柱和后颅窝照射，患者可采用俯卧位或仰卧位进行治疗。在全身麻醉下治疗的病人最好仰卧位。还建议使用固定装置，如头部支架或定制模具。一般鼓励对幼儿进行深度镇静或全身麻醉。在治疗计划中，应考虑关键结构的屏蔽。
化疗和放疗期间的支持性护理
应每周进行血常规检查。发热超过38.5°C的患者应评估是否有中性粒细胞减少和感染。ANC<500/μl或留置导管的患者需要血培养和经验性抗生素治疗。粒细胞集落刺激因子(G-CSF)也可以根据机构指南考虑。
建议维持血小板计数> 30000 /μL。应使用经辐照和Pall过滤的血液制品。当血红蛋白低于9克/分升时建议输血。首选止吐药是昂丹司琼。如果可能，应避免使用皮质类固醇作为止吐剂。
患者应开始使用甲氧苄啶/磺胺甲恶唑(TMP/SMX)，剂量为5mg/kg/天，剂量为2-3次/周，或根据初级保健机构的卡氏肺囊虫预防方案。
对任何体重减轻超过10%的患者都应通过肠内或中心静脉导管提供营养支持，并伴有肠外高营养。
所有患者应在每个周期前检查镁含量。应在诊断、放疗结束、治疗结束后6个月进行内分泌评估，除非另有说明，否则每年进行一次。
结论
在考虑小儿髓母细胞瘤时，这些指南提供了一些建议，以填补医疗保健方面的空白(表4和图2)。为了确保完整的治疗，个体医生和医生团体都应该认识到对此类患者进行适当评估和随访的必要性。当基础设施可用时，应考虑“可选优先”的指南。
然而，我们的指南首先强调关键的建议，以弥合作者在这些患者的护理中发现的差距。在所有利益攸关方达成共识的情况下，提供这些综合建议具有更大的价值，以鼓励更多地关注巴基斯坦等中低收入国家的多学科医疗。
图2:髓母细胞瘤的治疗算法。
表4:小儿髓母细胞瘤的建议摘要。
