高级别胶质瘤是导致儿童和青少年癌症相关死亡的主要原因之一。目前针对这类癌症的有效靶向治疗手段有限，仅约五分之一的患儿能够存活超过五年。其中，H3G34R/V突变型弥漫性半球胶质瘤（DHG-H3G34）作为高级别胶质瘤的一种亚型，通常发生在青少年群体中，约占儿童高级别胶质瘤的30%。在此之前，人们普遍认为这些肿瘤起源于胶质细胞，且其为大脑中信号传递的神经元提供了支架。

在此背景下，来自美国丹娜-法伯癌症研究所和英国伦敦癌症研究所的研究团队对DHG-H3G34的起源进行了探究，并成功识别出相关潜在治疗靶点。最新研究结果于2024年9月9日以“GABA能神经元谱系发育决定了弥漫性半球胶质瘤（H3G34突变型）中的临床可干预靶点”（doi：10.1016/j.ccell.2024.08.006）为题，发表在《Cancer Cell》（IF：48.8）。

研究人员对191例高级别胶质瘤患儿的肿瘤样本进行了分析，并对其中9例DHG-H3G34肿瘤样本进行了单细胞转录组分析。通过这种高分辨率的技术，研究人员揭示了肿瘤细胞的异质性，并识别出沿着神经中间神经元谱系发展连续体的不同细胞状态，而这一现象惊人地模拟了正常人类胚胎中间神经元发育中的转录特征和空间结构。

为了探究肿瘤的治疗脆弱性，研究人员对这些神经元样的肿瘤细胞进行了CRISPR筛选，在筛选过程中，逐一沉默人类基因组中的基因，以确定对肿瘤细胞存活至关重要的基因。结果显示，CDK6在DHG-H3G34肿瘤细胞中展现出了作为潜在药物靶点的前景。CDK6是一种调节细胞分裂周期的基因，在细胞分化过程中能够决定细胞命运。

值得注意的是，临床上已有数种CDK4/6抑制剂被批准用于治疗乳腺癌等其他癌症。接下来，研究人员在患者来源的肿瘤模型中，对三种能够穿透血脑屏障的CDK4/6抑制剂——瑞博西尼（ribociclib）、帕博西尼（palbociclib）和阿贝西利（abemaciclib）进行了评估。结果显示，瑞博西尼展现出了多重优势，它不仅在较高浓度下具有更好的耐受性，而且对CDK6表现出更高的特异性。总的来说，瑞博西尼的治疗减缓了肿瘤生长并延长了生存期。随后，研究人员对一名复发2次的儿童患者实施了瑞博西尼治疗，其癌症停止进展了18个月。

共同通讯作者、美国丹娜-法伯癌症研究所Mariella G.Filbin博士表示，“我们正逐步见证针对各类脑癌的更多靶向疗法的诞生，这恰恰是我们的患者迫切需要的。当前，我们正处于一个初步观察到药物积极成效的阶段，类似于几十年前，白血病治疗药物的疗效尚十分有限。然而，随着我们开始采用多药联合治疗的策略，如今白血病的治愈率已显著提升，这正是我们所寄予的希望。”