《Journal of the Pakistan Medical Association》杂志2024年3月刊载[74(3 (Supple-3)):S159-S167.]Hafiza Fatima Aziz  , Naureen Mushtaq, Fatima Suleman ,等撰写的《中低收入国家脑干和弥漫中线胶质瘤治疗的共识指南。Consensus guidelines for the management of brain stem and diffuse midline glioma for low- and middle-income countries》（doi: 10.47391/JPMA.S3.GNO-19.）。

近十年来，对脑干胶质瘤和弥漫中线胶质瘤的认识有了显著的提高。然而，管理范式仍然是一个难题。关键位置是决定结果的最重要因素。神经肿瘤学领域的最新进展正在推动发达国家最佳医疗的界限，然而，中低收入国家(LMICs)的战略需要根据资源进行调整，以改善结果。这些准则的目标是提供一种基于算法的管理计划，以应对中低收入国家医疗保健提供者所面临的挑战。

引言

脑干胶质瘤是神经胶质瘤，在解剖学和临床上分为弥漫性固有脑桥(DIPG)、外生性延髓、顶盖、颈髓延髓和局灶性胶质瘤（divided anatomically and clinically into diffuse intrinsic pontine (DIPG), exophytic medullary, tectal, cervicomedullary, and focal gliomas）。基因组学研究表明，这些肿瘤大致可分为3个分子群，即:1)H3K27M突变组蛋白突变肿瘤，2)IDH突变肿瘤，3)H3野生型和IDH野生型肿瘤。高达2/3的DIPG和非脑桥弥漫中线胶质瘤(dmg)含有组蛋白H3基因突变，其中赖氨酸27被蛋氨酸(H3K27M)取代。他们的进袭性行为、较差的预后和常见的突变是将其归类为一个单独实体的正当理由。幕下/脑干IDH突变胶质瘤不太常见，但由于诊断困难，可能报告不足，因为大多数具有非典型IDH突变(无法通过IDH免疫染色识别)。

脑干胶质瘤仅占成人恶性中枢神经系统肿瘤的1-2%，但在儿童中更为常见。DMG主要发生在脑桥，但也可发生在任何中线结构，包括脑干、脊髓、小脑和丘脑。

组织学上，脑干胶质瘤可分为1-4级，但最近的研究表明，分子组(H3K27M, IDH突变型或H3 -野生型/ IDH-野生型)是临床行为的较强预测因子。1级局限于局部肿瘤，没有组织学或放射影像学证据表明浸润周围脑。体征和症状可能从颅神经损伤到长呼吸道症状，以及肢体和躯干共济失调，这取决于部位和弥散程度。世界卫生组织将DMG列为4级，其生存期甚至不到一年。

预测预后的因素包括低分化结构、大尺寸、肿瘤持续时间超过3个月、年龄40岁或以上、低Karnofsky一般表现状态量表(KPS≤70)与预后较差相关。治疗方案主要包括最大限度安全切除、化疗和/或放疗，然而，特别是在成人中，我们仍然在文献中找到讨论治疗这些肿瘤的最佳方法的空间。大多数关于脑干病变的文献来自高收入国家，因此治疗模式不适用于中低收入国家(LMICs)，在这些国家，有限的资源需要与结果相一致。在这里，我们依据中低收入国家的支持证据和工作动态，制定了脑干和弥漫中线胶质瘤的指南。

方法

于2023年3月在PubMed、Google Scholar、Scopus、Embase等数据库中对脑干和中线胶质瘤的高质量数据进行文献检索。对最相关的和高质量的研究进行分析，以制定基于证据的建议。召集了一个由神经肿瘤学领域的专家和主要专家组成的专家小组，以确定巴基斯坦在脑干和中线胶质瘤的诊断和管理方面的差距。该小组的任务是确定最佳做法建议，并在巴基斯坦作为中低收入国家的背景下加以应用。就效用和基于证据的做法对建议进行了整理、审查和辩论，这一过程在以前已经详细介绍过。

流行病学

大多数癌症登记集中在组织病理学上，真正的发病率是未知的，因为通常不推荐活检用于这些肿瘤的诊断。即使推荐(以区分GMG和DIPG)，由于关键位置，也很少执行大多数中低收入国家缺乏完善的脑肿瘤登记。根据美国中央脑肿瘤登记处(CBTRUS) 2019年的最新数据，脑干中发现了4.4%的胶质瘤。大多数儿童脑肿瘤死亡是由弥漫脑桥胶质瘤引起的。

分类

脑干胶质瘤根据解剖位置分为脑桥、延髓和中脑胶质瘤，根据影像学特征分为弥漫性和局灶性(小于2cm，无水肿)肿瘤。肿瘤的方向和大小、累及脑干的程度、生长模式(内生性或外生性)以及是否存在出血、坏死或脑积水可用于进一步对这些肿瘤进行分类。Choux等将其分为(1)弥漫性内生性或外生性;(2)局灶性内生性或外生性(囊性或实性);(3)背侧或外侧外生，起源于室管膜下区并生长到第四脑室;(4)颈髓，不包括沿延髓边界的颈髓肿瘤[ (1) diffuse intrinsic or exophytic; (2) focal intrinsic or exophytic, (cystic or solid); (3) dorsal or lateral exophytic, arising in the subependymal zone and growing into the fourth ventricle; and (4) cervicomedullary, excluding cervical cord tumours that respect the border of the medulla.]。

在2021年，DMG的分类从“DMG, H3K27M-突变”进一步更新为“DMG, H3K27M-改变”，以确保除了先前识别的H3K27突变外，还包括其他改变，如EZHIP蛋白过表达，这可以更好地解释这种实体。

初步评估

筛查和预防

虽然胶质瘤通常是散发性的，但它们可能与一些家族性疾病有关，包括Turcot, LiFraumeni, Lynch综合征和神经纤维瘤病I型。神经影像学仅在早期诊断检查中进行筛查。除非出现有利于颅内病理的新症状，否则不建议重复影像学检查。当对胶质瘤患者未受影响的亲属进行咨询和检测时，如果发现他们携带与胶质瘤发生相关的种系突变，应咨询临床遗传学家。然而，神经胶质瘤的生长并不能以任何已知的方式停止。在中低收入国家进行昂贵的胶质瘤筛查成像时，谨慎使用是很重要的。

临床表现

患者的病史和检查有助于确定局部体征和症状以及识别神经系统恶化的警告信号。一般来说，神经系统体征和症状的进展可以作为神经胶质瘤生长的估计，快速生长的肿瘤在发现前几周就会出现症状，而缓慢生长的肿瘤需要数年才能诊断出来。症状持续时间比症状本身更能决定预后。

症状取决于肿瘤的位置和范围。非特异性表现包括疲劳和头痛。弥漫性脑胶质瘤，通常称为弥漫性脑桥内生胶质瘤(Diffuse Intrinsic Pontine Gliomas，DIPG)，是一种进袭性肿瘤，可引起广泛的脑干水肿。他们经常出现脑干综合征，包括颅神经障碍、共济失调和长束体征（long tract signs,），单独或联合出现。一些患者在发病时也可出现脑积水和肿瘤内出血。弥漫中线胶质瘤H3K27M突变体是最具进袭性的亚型。症状与邻近结构如中脑、脑桥或丘脑受压有关。

局灶性肿瘤通常为低级别肿瘤，在诊断前病程较长。动眼肌功能障碍或小脑体征主要见于上部脑干肿瘤，而下部脑干肿瘤主要表现为后组颅神经障碍和长束表现。顶盖肿瘤可扩张和压迫脑脊液导水管，这时它们会产生继发于梗阻性脑积水的神经系统症状。被盖性脑积水和动眼肌轻瘫伴或不伴长束病变。在延髓受累的病例中，患者可能出现后组颅神经功能障碍(声音嘶哑、吞咽困难或由微量吸入[micro-aspirations]和共济失调引起的反复胸部感染)。

颈髓脑干胶质瘤进展缓慢。两种主要综合征，髓系综合征和颈髓综合征，已被描述。髓质功能障碍可能表现为由于恶心、呕吐或吞咽困难、上呼吸道感染、构音障碍和睡眠呼吸暂停而导致的发育不良（Medullary dysfunction may manifest as failure to thrive due to nausea, vomiting, or dysphagia, upper respiratory tract infection, dysarthria, and sleep apnoea.）。慢性颈痛、颈髓病伴无力和痉挛是颈髓功能障碍的症状（Chronic neck pain, cervical myelopathy with weakness and spasticity are the symptoms of cervical cord dysfunction.）。

神经肿瘤神经学评估(NANO)量表可用于记录神经学检查，迷你精神状态检查(MMSE)可用于记录成人患者的神经认知状态。

延迟诊断已被证明会严重影响结果获得医疗保健的机会有限、转诊到影像学的时间延迟、费用较高以及医院距离较远，这些都是导致诊断延误的原因。然而，延误诊断的最重要变量是父母和医生对症状的认识延迟。另一个重要的延误发生在患者正确和早期转诊给神经学专家。肿瘤的特征和症状，如不常见的行为变化，往往被忽视。具有细微体征的低级别肿瘤经常被忽视，也不进行检查。因此，提高患者、家长和医生对症状的认识以及进行相应检查的必要性，是至关重要的。

脑干区域内的混淆病理可能被误认为脑干胶质瘤-影像学特征不明确的成年患者可能从进一步的检查中受益。脑脊液分析和全身成像可能有助于排除中枢神经系统转移或脱髓鞘病理。全球神经肿瘤学合作可以帮助小型医疗中心术前与神经放射影像学家或具有中枢神经系统成像经验的专家讨论病例，以优化临床方法。

诊断检查

首选的诊断方法是磁共振成像(MRI)，无论有无对比。浸润性T2/液体衰减反转恢复(FLAIR)高信号病变，至少占脑桥的三分之二，经常向外延伸至小脑，并垂直延伸至中脑和延髓，是典型的MRI图像。对比增强通常只占肿瘤体积的平均0 - 25%。囊肿不常见，但可出现坏死。

根据MRI和肿瘤的位置，Choux等将脑干胶质瘤分为四大类，Yin L.等进一步对其进行了修改，如表1所示。

表1:脑干胶质瘤的分类。

CT在发展中国家更常用，因为它更容易获得，成本更低;然而，需要磁共振成像区分组织和描绘肿瘤累及（tissue differentiation and delineating tumour involvement require MR imaging）。弥漫性脑干胶质瘤常表现为弥漫性增大，与脑实质等密度或密度较低，可表现为部分强化。局灶性胶质瘤可表现为外生性或扩张性病变，密度不均，强化明显。如果发现第四脑室移位和脑池受压，可进行早期诊断相比。与MRI相比，CT在发现和计划手术干预方面的敏感性明显较差。由于重复核磁共振成像显著增加了成本，患者经常不定期做磁共振成像，这可能导致漏诊或干预后错过复发CT扫描不建议随访，因为它的敏感性较差，可能会遗漏小的复发。

脑干胶质瘤的治疗

脑干胶质瘤的治疗需要多学科的方法，包括神经外科、内科肿瘤学、放射肿瘤学、神经放射影像学和神经病理学的专业知识，以及护理和支持性护理服务，以交流思想并确定最佳治疗计划。研究表明，它可以改善临床结果和患者满意度，因此强烈建议在开始任何治疗计划之前，在多学科神经肿瘤学肿瘤委员会会议上讨论每个病例。

脑干胶质瘤的外科治疗

谨慎的患者选择是成功治疗脑干胶质瘤的关键。手术的主要目的是:控制升高的颅内压，为组织病理学提供组织，减少最大可能的肿瘤负荷，以改善神经预后。

对于弥漫性脑干胶质瘤，不建议手术干预。肿瘤起源于脑桥腹侧中线，是弥漫性、不能手术的脑干胶质瘤的常见特征。T1-T2不平等(T1异常与T2信号在体积上不相等/不同)、穿越脑桥纤维的可见性和基底动脉的对称包膜是区分性的影像学表现[T1-T2 inequality (T1 abnormality is volumetrically inequivalent/differing from the T2 signal), visibility of crossing pontine fibers, and symmetric encasement of the basilar artery are distinguishing radiological findings]。

对于其他脑干胶质瘤，如局灶性脑干胶质瘤，手术的作用和手术进入点仍有争议。通常，在神经系统并发症发生前进行早期手术，并在术中使用神经监测进行最大限度的安全切除。

肿瘤最常在俯卧位时经后颅窝入路。由于局灶性中脑肿瘤通常是惰性的，因此通常采用保守治疗;如果发生脑积水，应进行内镜第三脑室造瘘术(ETV)。在中低收入国家，获得多学科团队和外科专业知识的专业中心进行ETV等专业手术的机会有限，应考虑脑室-腹膜(VP)分流等脑脊液分流，然后考虑紧急转诊。在转诊和转诊医生之间实施一对一的方法可以显著地减少延迟医疗的风险。特别是在缺乏结构化团队方法的中低收入国家，个人和个体化策略也适用于将专业医生与多学科团队联系起来。

如果肿瘤增大，或者肿瘤占据了中脑和松果体的很大一部分，切除是必要的。建议在肿瘤进展时进行活检，以最好地确定肿瘤复发的治疗方法。血清α胎蛋白、β人绒毛膜促性腺激素和胎盘碱性磷酸酶浓度可用于鉴别少数非生殖细胞瘤。在这种情况下，也可以在做ETV时进行活检。被盖的局灶性肿瘤也可以切除。对于有症状的轴外成分，可以考虑最大限度地安全切除局灶性或外生性脑桥、髓质和上颈椎肿瘤。除了局灶性良性胶质瘤需要慎重考虑手术干预外，脑干内生性病变通常不可手术，被认为是术后重要的致病率。

弥漫中线胶质瘤的外科治疗

脑干、丘脑和脊髓是至关重要的结构，这里的手术切除可能会导致不可逆转的神经问题。切除不是可行的选择，只有在放射影像学诊断不明确的情况下才考虑活检。

对于脑桥和脑桥外DMG，不同的建议和患者咨询可能适用。在MRI、神经导航和/或术中神经监测等先进设备的治疗下，丘脑肿瘤在最大安全切除后的生存结果得到改善。对于脊髓DMG，目标应该是实现最大程度的安全切除。丘脑和脊髓的DMG比脑桥的DMG预后更好，因此推荐采用MSR。弥漫脑桥中线胶质瘤手术禁忌。

第二次手术

如果肿瘤生长延迟，复发并出现新的神经系统症状，或者由于术中短暂的障碍而不得不在初次尝试时过早停止切除，则可以进行第二次手术。这些应该在一个多学科肿瘤委员会中讨论，权衡术前功能状态和患者的医疗目标。

病理评估

DMG可大致分为H3K27改变型、IDH突变型和组蛋白wt型、IDH-wt型星形细胞瘤。DMG通常用于组织学弥漫性星形细胞肿瘤，应与有边界的胶质瘤(如毛细胞星形细胞瘤)和胶质神经元肿瘤(如神经节神经胶质瘤)[ pilocytic astrocytoma, and glineuronal tumours such as gangliogliomas]以及其他肿瘤区分开来。组织学上，这些肿瘤可分为1-4级，1级保留针对局限/非弥漫性肿瘤。因为分子特征如存在组蛋白突变，往往胜过组织学分级，组织学分级的作用仍然存在争议。

1级病变(如毛细胞星形细胞瘤和神经节神经胶质瘤)不常见，为组蛋白和IDH野生型，其预后优于具有这些改变的弥漫性肿瘤。这些肿瘤可以发生在整个脑干，包括中脑顶盖，局部发生在脑桥内，或在颈髓交界处，在那里它们经常是外生的。根据增殖性指数，即存在有丝分裂和Ki67/ MIB1计数(2级vs. 3级)、坏死和微血管增殖(3级vs. 4级)，弥漫性肿瘤可分为2-4级。

替代免疫组织化学标志物可用于识别H3K27M、BRAF V600E和IDH1 R132H突变。没有这些改变的肿瘤需要更多的分子检测，这仍然是昂贵和困难的，因此在很大程度上是中低收入国家无法达到的。根据临床需要，选定的病例可能被送到具有分子分析能力的HIC中心。

放射治疗

放射治疗(RT)的目的从缓解弥漫内生性胶质瘤的神经症状到对局灶性肿瘤次全切除后完全切除任何残留肿瘤。由于弥漫内生性脑桥胶质瘤不能进行手术治疗，因为化疗尚未显示出实质性的益处，放疗是主要的治疗方法。虽然可能会有一些神经系统的改善，但在病人的预后和生存方面没有任何明显的差异。常规放射治疗的中位剂量为50-55 Gy，使用每次分割1.8-2 Gy，每周连续5天。理想情况下，放射治疗应在诊断后一周内开始，在等待放射治疗开始的同时，类固醇可用于治疗危及生命的症状，特别是在中低收入国家，放射治疗可能需要更长的时间。

作为一般规则，放射野的治疗体积应包括所有疾病部位，称为总体积(GTV)加上1-2厘米(低级别肿瘤为1厘米，高级别肿瘤为2厘米)的边缘外扩，以纳入显微镜下的疾病。对于高级别胶质瘤，GTV通常包括MRI T1对比序列上可见的对比增强区域，对于低级别胶质瘤，GTV由MRI T2加权、FLAIR序列上可见的高信号区病变代表。重要的是要记住，由于肿瘤群体的异质性，在大多数情况下，MRI上都发现了这两种模式，因此，神经放射影像科医生的仔细检查对于充分描绘靶体积至关重要。此外，根据各个研究所的数据，需要有3-5mm的余量来考虑日常设置的变化。

常规地，分次放射治疗通常在6周内进行，总剂量为54-60 Gy, 每次分割1.8 - 2 Gy，采用3D适形或IMRT/ VMAT技术。此外，每一级放射治疗计划的同行评审是质量保证项目不可或缺的重要工具，文献表明它对临床结果和患者医疗有直接影响，因此强烈建议将其作为每一次放射治疗服务的一部分。

许多临床试验已经将常规放射治疗与改变了分割时间表的放射治疗(如超分割和大分割放射治疗)进行了比较，但是与常规放射治疗相比，它们没有显示出任何优势。然而，对于表现不佳的患者，大分割进度表作为一种替代方法出现，其临床结果相似，且没有明显的毒性。弥漫中线胶质瘤和弥漫脑干胶质瘤的放疗指南是相同的。在肿瘤复发或进展的情况下，再程照射是一个极具挑战性的情况，需要仔细选择患者和严格的放射治疗计划同行评审，应在具有专业知识和支持性医疗服务的中心考虑。立体定向放射外科在脑干胶质瘤治疗中的作用正在不断发展，由于我们没有大量关于放射治疗副作用的文献，因此只应在临床试验的背景下考虑。

化疗

根据大多数研究，化疗还没有被证明对脑干胶质瘤非常有效。大多数肿瘤不包含MGMT启动子甲基化，使得替莫唑胺和其他化疗药物无效。

手术后的管理

根据肿瘤的位置、切除的程度和手术技术，可能会出现术后神经损伤(暂时的或不可修复的)。

颅神经障碍随肿瘤位置的不同而不同。如果在脑桥内进行手术，可发生核间眼麻痹引起的短暂性复视（Transient diplopia due to internuclear  ophthalmoplegia ）。对于持续性复视，可能需要专门的眼镜棱镜眼科治疗(Ophthalmologic therapy with specialized eyeglass  prisms )。由于闭眼问题，面神经损伤可引起面瘫和角膜擦伤(facial palsy and corneal abrasions)。后组颅神经损伤可导致严重的吞咽困难、声带麻痹、呕吐和咳嗽反射丧失。因此可发生误吸和复发性肺炎。因此，正确的术后吞咽评估是必须的。如果肿瘤累及延髓，则患者要插管至少48-72小时，并在24小时稳定呼吸驱动后才拔管（Incase of medullary involvement of the tumour, the patient is left intubated for at least 48-72 hours and is only weaned off after 24 hours of stable respiratory drive.）。由于这些原因，这些患者通常计划气管造瘘术和放置鼻饲。

在中低收入国家，获得语言治疗师、职业治疗师、护理和康复护理等资源的机会有限，可能会严重阻碍患者术后护理。因此，在资源有限的环境中，为了提高生活质量，强调安全手术和保护神经功能的重要性再怎么强调也不为过。

脑干和弥漫中线胶质瘤治疗的基石是多学科的方法，因为所有脑肿瘤都要这样做。为了正确诊断和有效管理这些疾病，神经外科医生、内科和放射肿瘤学家、儿科肿瘤学家、组织病理学家和放射科医生在肿瘤委员会上合作。虚拟肿瘤委员会会议已在一些中心采用，可以帮助在业务量较小或资源有限的中心管理复杂的跨学科病例。这可能有助于显著减少管理不善和治疗延误。在中低收入国家，虚拟肿瘤委员会可能会彻底改变这些复杂病例的管理模式，而不会增加重大的经济负担。

预后及随访

儿童的预后比成人差。儿童大多患有高级别胶质瘤，而成人则患有低级别胶质瘤。弥漫内生性低级别胶质瘤的平均生存期在4.9 - 7.3年之间，是缓慢且渐进的。高级别胶质瘤，尤其是弥漫内生性胶质瘤，预后极其糟糕，平均寿命不到2年。在脑室-腹膜分流和某些情况下的聚焦放疗后，局灶性顶叶胶质瘤与延长总体寿命(超过10年)有关。其他脑干胶质瘤也有良好的预后。与脑桥胶质瘤相比，丘脑和脊柱的这DMG预后更好，生存期更长。除了肿瘤的预后外，中低收入和国家缺乏明确的治疗方案、资金有限、转诊延迟、财政限制以及难以获得医疗保健，这些因素进一步导致了总体预后比发达国家的更差。遗憾的是，这些延迟的诊断和转诊对术后立即的预后有重大的负面影响。神经导航和立体定向活检技术在减少手术并发症方面取得了进展。在推荐治疗方案之前，需要对当地和患者的具体财政状况进行评估，并考虑进一步随访、检查和支持性护理的需要。

术后3-6个月定期随访观察，观察术后神经功能障碍的发展情况。如果出现新的神经系统症状，必须进行重复脑对比增强MRI随访。

神经系统疾病患者明显受益于康复护理，而这在许多中低收入国家明显缺乏。术后脑神经功能障碍、共济失调、不协调和其他神经功能障碍限制了患者的功能。对于这些患者来说，通过反复练习集中任务来进行运动学习是促进可塑性和获得最佳表现的有益策略。

知识差距

手术治疗有了显著的改善，立体定向进入中脑，减少了活检的并发症发病率。弥散张量成像(DTI)在中脑白质纤维束中的应用仍有争议，需要对该区域内的复杂连接进行更深入的分析。H3组蛋白基因的突变分析为儿童脑干胶质瘤与典型成人胶质瘤的生物学和形态学分化提供了更深入的了解。

H3K27的整体低甲基化被认为是DIPG胶质瘤形成的重要表观遗传驱动因素。该基因的H3.3和H3.1变异可能是脑干胶质瘤的致癌驱动因素，但尚不清楚其起源。其他体细胞突变如ACVR1、PDGFRA、ATRX和TP53正在研究中，以寻找它们在发育和增殖中的作用。恢复H3K27甲基化基线水平的潜在疗法可能是一种解决方案;在临床前模型中，去甲基酶抑制剂GSKJ1已被证明可以增加癌细胞凋亡。

同样，免疫检查点抑制也正在被研究作为一种解决方案。在正在进行的抗PD1单克隆抗体临床试验的回顾性分析中，抗PD1药物尚未显示出显著的益处。临床前和疗效试验也在研究CAR-T细胞治疗脑干胶质瘤。

尽管高收入国家(HICs)在脑干胶质瘤的治疗机会方面取得了重大进展，但这些益处并不容易转化为神经肿瘤服务资源有限的国家。更多地采用新疗法可能会导致价格降低和成本有效的解决方案，然而，目前很难确定未来的影响。

结论

这些指南是基于宝贵经验的实用路线图(表2和图1)，是为在资源有限的环境中工作的医生设计的。它们的实施在改善重点成果方面具有巨大潜力，其目的是在巴基斯坦等中低收入国家更加重视培养多学科医疗。

图1:脑干和弥漫中线胶质瘤的处理算法。

表2:脑干和弥漫中线胶质瘤的建议总结。