《Journal of Neurosurgery. Case Lessons》杂志 2024 年9月9日在线发表美国加州Stanford University School of Medicine的Paul M Harary , Yusuke S Hori , Amit R L Persad ,等撰写的《KEAP1突变型非典型脑膜瘤:示范病例。KEAP1-mutant atypical meningioma: illustrative case》（doi: 10.3171/CASE24387. ）。
背景:
虽然肿瘤基因检测通常用作全身治疗选项，而在放疗脑癌方面的应用证据有限。最近的研究表明，Kelch样ECH相关蛋白1 (KEAP1)是细胞对氧化和亲电应力反应的关键调节因子，与多种癌症类型的辐射抵抗性有关（ Kelch-like ECH-associated protein 1 (KEAP1), a key regulator of cellular responses to oxidative and electrophilic stress, is associated with radioresistance in multiple cancer types.）。多项研究报道了KEAP1突变在脑转移瘤中的临床意义；然而，KEAP1突变对脑膜瘤放射反应的影响尚未见报道。
个体对放射治疗的反应根据特定肿瘤的遗传和分子特征而有显著差异。最近，包括PIK3CA、KRAS和MET在内的几个基因被证明与多种类型癌症放射治疗后的局部复发有关。此外，基于10个放射敏感性基因与48种癌细胞存活分数的相关性，建立了基于等级的放射敏感性指数。值得注意的是，该指数已成功应用于胶质母细胞瘤、胰腺癌、乳腺癌的现有数据集。然而，虽然基因组引导放射治疗仍然是一个值得关注的领域，但在将其纳入标准临床实践之前，可能需要进一步的证据。
最近的研究表明Kelch样ECH相关蛋白1 (KEAP1)及其靶标核因子红细胞衍生2样2 (nuclear factor erythroid-derived 2-like 2 ,NRF2)在癌症中通常发生突变。KEAP1-NRF2通路是细胞对氧化和亲电应力反应的主要介质，KEAP1作为转录因子NRF2的负调节因子。因此，KEAP1的功能缺失突变会导致NRF2的致病性积累和抗氧化反应基因的过度激活。
KEAP1突变已被证明与多种癌症类型的放射耐药有关。值得注意的是，最近对232例非小细胞肺癌患者的KEAP1变异的研究发现，致病性突变与放射耐药显著相关。此外，作者证明谷氨酰胺酶抑制是KEAP1突变细胞放射增敏的有效策略。总的来说，这表明KEAP1状态可能对促进个性化放疗治疗有价值。
据我们所知，在脑膜瘤的治疗中，KEAP1状态对立体定向放射外科(SRS)结果的影响尚未被研究。在此，我们描述了第一例KEAP1突变阳性的非典型脑膜瘤患者接受综合治疗，包括切除术后进行多模式放疗。
观察:
作者报告了一例40岁女性KEAP1突变阳性的非典型脑膜瘤，最初采用切除后调强放疗(IMRT)治疗。15个月复发，需要再次手术和辅助立体定向放射外科(SRS)。在SRS治疗后7个月观察到良好的治疗反应，报告的症状有所改善，尽管需要用贝伐单抗解决SRS治疗后2个月观察到的放射性坏死。
40岁女性，有儿童期髓母细胞瘤和WHO 2级非典型脑膜瘤的复杂病史。当她2岁时，她的后颅窝髓母细胞瘤接受切除术后的颅脑脊髓放疗和化疗治疗。她的病程因肿瘤复发和术后脑积水而变得复杂，需要放置脑室-腹膜(VP)分流术。在35岁时，进行了多次VP分流修复。值得注意的是，此时，在外部机构进行的计算机断层扫描(CT)成像未显示除脑积水外的任何异常。由于先前的治疗，尽管没有残留的髓母细胞瘤的证据表明，她的基线有认知障碍(三年级阅读水平)。
在本次就诊前2年，患者出现精神错乱、头痛和步态不稳。头部CT显示左侧幕上大肿块，尺寸为8.7 × 5.1 × 6.4 cm(图1A)。随后的T1加权磁共振增强成像(MRI)证实了不均匀增强和存在出血性肿瘤(图1B)。她在外院接受了外科开颅手术和次全切除术。术后扫描显示中下侧部分切除肿块(图1C - E)。病理符合非典型脑膜瘤，WHO 2级。在切除术后4个月完成辅助调强放射治疗(IMRT)(54 Gy，30次分割，照射瘤腔和带边缘的残余肿瘤)。IMRT后12个月的随访MRI显示残留肿块尺寸为6.9 × 3.9 × 4.5 cm(治疗前为7.5 × 4.3 × 5.3 cm)，结果提示放射性坏死。值得注意的是，沿神经轴还有其他较小的脑膜瘤，其生长缓慢，表现出符合WHO I级肿瘤的行为。
图1。图像是在本文发表前2年所获得的。轴位CT (A)显示左侧幕上大肿块，尺寸为8.7 × 5.1 × 6.4 cm。增强后T1加权MRI (B)显示非均匀强化和出血性肿瘤。术后轴位(C)、冠状位(D)和矢状位(E) MRI显示在中下侧肿块部分切除。
患者在完成外院IMRT后1年3个月来到我院。她出现头痛、尿频增加、嗜睡，在急诊科就诊时不能听从命令。对其进行全面的神经学检查。观察到有一次持续2分钟的癫痫发作，随后有两次额外的癫痫发作。头部CT检查显示肿瘤周围和脑室内出血(图2A)。脑MRI显示，在先前的IMRT视野内，前后侧均有不均匀增强的结节性灶。后侧肿块表现为实体瘤，灌注升高，而前侧肿块表现为放射性坏死，并延伸至运动皮质。此外，发现一个T1高信号区，代表出血。此外，观察到向右中线移位11毫米(图2B)。然后进行左顶骨再次开颅手术，切除位于后方的肿瘤肿块，结果病理符合非典型脑膜瘤，WHO2级。因此，这表明在先前的IMRT域中局部复发。考虑到靠近运动皮质和放射性坏死的发现，前部病变未被切除。
重要的是，Stanford Actionable Mutation Panel (STAMP)对切除脑膜瘤的检测显示KEAP1 (Q359*)过早停止密码子突变，表明可能失去功能。KEAP1功能的缺失可能导致NRF2的核积累和介导外源代谢、药物外排和氧化损伤反应的基因转录增加。此外，在神经纤维瘤病2型中发现了一种未知意义的变异。
术后MRI显示后部肿块大体全切除，左侧胼胝体/扣带回先前确定的放射性坏死的残余增强区域(图3A-C)。手术后，她接受了物理治疗和语言治疗，并出院到康复机构。此外，她的左乙拉西坦剂量从每天两次1000毫克增加到每天两次1750毫克。
图2。IMRT后1年3个月的轴位CT显示肿瘤周围和脑室内出血(A)。轴位对比后T1加权MRI (B)显示对比前(虚线箭头)和对比后(实线箭头)均有不均匀强化的结节。对比后T1高信号区为出血。
图3。术后轴位(A)、冠状位(B)和矢状位(C) MRI显示，除左侧胼胝体/扣带回残余病变外，大部分肿瘤已被切除(虚线箭头)。随访3个月的轴位(D)、冠状位(E)和矢状位(F) MRI显示先前切除的后部区域强化再生长(实箭头)，提示复发，而前部病变保持稳定(虚线箭头)。
三个月的随访MRI显示，先前切除的后部区域强化快速再生长(图3D - F)，提示局部快速复发，而前部病变仍与放射性坏死一致。虽然当时怀疑她患有右侧同向偏盲，但由于她的基本理解受损，视野测试很困难。注意到她有右侧无力(手动肌力测试3/5级)。患者在最近一次手术切除4个月后接受了后部局部复发病灶的CyberKnife SRS (Accuray Inc.)对治疗(图4)。按69%等剂量线，分5次分割给予30 Gy的剂量。在SRS治疗后2个月，MRI显示后结节增强成分的大小略有增加(图5A - C)， T2/液体减弱反转恢复血管源性水肿恶化，前后区总体灌注减少，提示治疗后放射性坏死增加。此外，患者出现认知恶化和步态不稳定。治疗小组随后决定，贝伐单抗可能在神经功能稳定性方面提供最大的益处。她在SRS治疗后5个月完成了5个周期的贝伐单抗治疗。SRS治疗后7个月的MRI显示，贝伐单抗治疗后，前部和后部残余增强的大小显著减少(图5D - F)，水肿减少。患者的整体临床状况和症状得到显著改善，包括在物理治疗的支持下，平衡能力和认知能力显著提高。
图4。射波刀放射外科方案:轴位(A)、冠状位(B)和矢状位(C) MRI。勾画靶体积(红线)按69%等剂量线(绿线)，5次分割处方30Gy剂量。
图5.SRS治疗后2个月的轴位(A)、冠状位(B)和矢状位(C) MRI显示后结节增强成分(实箭头)的大小略有增加。内部坏死提示放射性坏死。前坏死区大小保持稳定(虚线箭头)。SRS治疗后7个月的轴位(D)、冠状位(E)和矢状位(F) MRI显示前后增强的大小均显著减小。
患者知情同意
在本研究中获得了必要的患者知情同意。
讨论
观察
在此，我们报告了第一例非典型脑膜瘤中KEAP1功能丧失的病例。特别是在肺癌、胰腺癌、食管癌、头颈癌中，KEAP1-NRF2通路突变已成为肿瘤学研究的焦点。例如，一项对232例非小细胞肺癌患者的研究发现，KEAP1和NRF2突变可预测放疗后局部复发。此外，该研究的作者在细胞系敲除模型中证明了通过谷氨酰胺酶抑制KEAP1突变细胞的放射致敏，从而增强了辐射诱导的DNA损伤。相比之下，在中枢神经系统恶性肿瘤中对这一途径的研究要有限得多。虽然有关胶质瘤中KEAP1-NRF2突变谱的临床报道，但许多研究仅使用体外胶质瘤模型进行。然而，总的来说，越来越多的证据表明KEAP1-NRF2在临床放射抵抗中的作用，这表明它可能对多种癌症类型具有预测价值。此外，该途径可能是提高放射治疗有效性的治疗靶点。
在我们患者脑膜瘤中发现的KEAP1突变具有非常高的致病性，因为它导致过早停止密码子，导致蛋白质截断。KEAP1缺失导致NRF2靶基因过表达，导致自由基清除能力增强。这减少了辐射引起的DNA损伤，潜在地赋予肿瘤细胞辐射抗性。例如，KEAP1-NRF2突变阳性的II期或III期肺癌患者有可能在放疗后复发值得注意的是，KEAP1-NRF2对活性氧(ROS)的调控也与化疗耐药有关，因为一些化疗药物通过降低ROS起作用。因此，这一途径的突变也与化疗耐药有关。总的来说，这表明对具有致病性KEAP1-NRF2通路突变的患者的最佳治疗可能包括在放化疗前进行手术切除，以最大限度地消除耐药克隆的可能性。
鉴于KEAP1- NRF2通路突变与治疗抵抗性相关的机制证据，KEAP1功能的丧失可能会增加复发的风险，而不仅仅是非典型组织学特征。然而，KEAP1-NRF2通路的突变已被证明与非典型脑膜瘤有关。一项关于神经胶质瘤和脑膜瘤中NRF2表达的研究报道，2级脑膜瘤的NRF2评分明显高于1级脑膜瘤有趣的是，作者还发现，相对于非肿瘤性脑，一级脑膜瘤患者的NRF2评分更高。然而，本研究的局限性在于，与1级脑膜瘤相比，12例非典型脑膜瘤的样本量较小。此外，最近的一项研究探索了KEAP1-NRF2通路的另一组分AURKA的突变，特别是在脑膜瘤的背景下临床前模型，包括细胞系和脑膜瘤小鼠模型，用于阐明该途径在恶性脑膜瘤表型中的重要性。此外，AURKA抑制剂的应用通过铁下垂导致肿瘤细胞死亡。为了更好地了解KEAP1功能丧失对不同组织学分类的脑恶性肿瘤放射反应的个体贡献，需要进一步的研究。
脑膜瘤颅内出血是一种罕见的事件，使我们的病人在IMRT后的肿瘤出血特别值得注意。例如，报道脑膜瘤出血的发生率约为0.5%-2.4%。重要的是，一项对173例接受伽玛刀放射外科治疗的脑膜瘤患者的研究发现，SRS治疗并没有导致治疗后出血率升高，这表明放射外科可能不是一个危险因素这一发现可能与我们患者的病程一致，其中IMRT而不是SRS治疗与出血相关。然而，可能存在与出血相关的其他因素，可自发或术后发生，限制了在本病例中可以得出的结论。
我们的患者既往因小儿髓母细胞瘤而接受颅脊髓放射治疗的病史，以及成年后在整个颅脑脊髓神经轴上发展了许多脑膜瘤，提示她的脑膜瘤是放射引起的。脑膜瘤已被观察到是最常见的辐射诱发肿瘤之一，特别是在儿童中。此外，放射诱发的脑膜瘤(RIM)可以在放疗后几十年被发现，正如我们的患者所见，并且具有更积极的表现值得注意的是，RIM的基因组分析显示19号染色体是一个常见的基因突变位点。鉴于KEAP1位于19,40染色体的短臂上，这与我们患者的放射诱导脑膜瘤一致。此外，有报道称RIM的复发率高于自发性脑膜瘤进一步的研究可能揭示复发率增加的分子机制。
值得注意的是，到目前为止，我们对SRS反应的随访评估仅限于7个月，尽管反应强烈。最近有报道称，SRS治疗2级和3级脑膜瘤后的中位进展时间为30个月，这表明我们的病例需要更长的随访时间.此外，WHO2/3级脑膜瘤首次复发时接受5次分割放射治疗的患者的中位边际剂量为25 Gy，而我们患者的中位边缘剂量为30 Gy。虽然迄今为止关于SRS用于脑膜瘤的大多数证据都集中在其作为一种先期治疗的应用上，但目前正在进行一项I/II期临床试验，以调查复发情况具体而言，该试验将评估SRS再照射，联合或不联合伊匹单抗治疗复发性2/2级脑膜瘤的治疗效果。重要的是，考虑到需要再程治疗的可能性增加，在复发环境中使用SRS治疗可能与放射抵抗性恶性肿瘤的方法特别相关。患者7个月的随访扫描显示SRS治疗反应良好，尽管放射坏死恶化需要使用贝伐单抗。与IMRT后较差的局部反应相比，这可能表明在某些临床情况下，SRS治疗更适合治疗KEAP1突变阳性脑膜瘤。此外，越来越多的证据表明，为了对2级脑膜瘤进行适当的局部控制，IMRT需要将剂量增加到60Gy或更高。这一发现可能与亚完全切除病变特别相关，就像我们的病例一样。然而，我们的患者先前的颅脑脊髓放疗史和相关的神经认知影响可能有助于决定避免在外部医院进行剂量增加的IMRT，而是继续进行30次分割54 Gy的剂量。在这种临床情况下，复发性肿瘤的SRS治疗可能允许更安全的剂量递增。
根据我院治疗既往放疗后复发性脑肿瘤的经验，选择了5次分割方案。此外，科学文献报道了这种情况下的这种方法，结果支持使用30Gy剂量和5次分割计划治疗抵抗性疾病。此外，我们的患者需要很大的治疗体积来覆盖切除瘤腔，这非常适合多次分割的治疗。这也可能降低由于先前的放射治疗而升高的放射性坏死的风险。
本报告的一个重要局限性是只纳入了1例患者。我们认为，本病例的观察结果补充了文献，并可能产生假设，特别是考虑到临床证据将KEAP1突变与其他肿瘤类型的放射抵抗性联系起来。然而，需要更大规模的研究来更全面地了解这一途径中突变对治疗结果的贡献。
经验教训:
鉴于越来越多的证据表明KEAP1-NRF2通路在放化疗耐药抵抗性中起作用，肿瘤相关突变的基因组谱分析可能揭示放化疗反应的预测性生物标志物，并增强患者分层。在RIM或非典型中枢神经系统恶性肿瘤病例中，这可能是一个特别重要的考虑因素。本例患者脑膜瘤的KEAP1功能缺失状态与对IMRT的不良反应是一致的，而SRS在治疗KEAP1突变的肿瘤方面仍然有效。这表明KEAP1分析可用于指导治疗决策。此外，KEAP1-NRF2突变的途径导向治疗可能是增加放射反应的一种手段。这包括该途径成分的小分子抑制剂以及谷氨酰胺酶抑制剂。脑膜瘤放射反应生物学机制的进一步研究可能为精确放疗提供支持。
据作者所知，这是第一次报道KEAP1突变脑膜瘤，包括其综合治疗后的临床病程。值得注意的是，治疗包括多模态放疗，IMRT和SRS。在7个月的随访中，SRS治疗导致了极好的治疗反应。然而，两种放疗治疗后都发生了放射性坏死，这表明放射治疗对KEAP1突变患者是有益的。https://thejns.org/doi/10.3171/CASE24387。
