《Cancers (Basel)》杂志 2024 年8月30日在线发表葡萄牙Unidade Local de Saúde de Santa Maria, Hospital de Santa Maria, 的Mariana Lopes-Pinto , Ema Lacerda-Nobre , Ana Luísa Silva, Pedro Marques 撰写的《PD-1/PD-L1抑制剂在进袭性或转移性垂体肿瘤中的治疗价值。Therapeutical Usefulness of PD-1/PD-L1 Inhibitors in Aggressive or Metastatic Pituitary Tumours》（doi: 10.3390/cancers16173033.）。
免疫检查点抑制剂(ICIs)已被实验应用于难治性垂体神经内分泌肿瘤(PitNETs)。我们回顾了PD-1/PD-L1抑制剂治疗PitNETs的已发表数据。评估了人口统计学、临床病理特征、治疗细节、放射影像学和生化反应以及生存率。在29例接受ICI治疗的PitNETs中，18例分泌促肾上腺皮质激素(ACTH)(62.1%)， 7例为泌乳素瘤(24.1%)，4例为无功能PitNETs。所有患者在ICI治疗前均接受了各种治疗。18例(62.1%)观察到放射影像学阳性反应(即部分/完全放射反应和疾病稳定)，其中10例为分泌ACTHPitNETs和4例为分泌泌乳素PitNETs。11例(64.7%)患者使用ICIs后激素水平下降或稳定。使用ICIs后的中位生存期为13个月。这些数据表明，ICIs在其他治疗方式难治性PitNETs患者中具有很好的作用。
对替莫唑胺难治的垂体神经内分泌肿瘤(PitNETs)的治疗选择很少。免疫检查点抑制剂(ICIs)，特别是程序性细胞死亡-1 (PD-1)途径及其配体(PD-L1)的抑制剂，已在实验中用于进袭性或转移性PitNETs。我们的目的是研究抗PD -1药物在进袭性或转移性PitNETs患者中的治疗作用。
我们回顾了已发表的PD-1/PD-L1抑制剂治疗PitNETs患者的病例和病例系列。评估患者的人口学资料、临床病理特征、既往治疗、药物剂量和病理学、最佳放射影像学和生化反应以及生存数据。我们确定了29例进袭性(n = 13)或转移性(n = 16) PitNETs，并使用PD-1/PD-L1抑制剂治疗。高分泌促肾上腺皮质激素(ACTH)PitNETs18例(62.1%)，泌乳素瘤7例(24.1%)，无功能PitNETs4例。所有患者在使用ICIs之前都接受了各种治疗。总体而言，29例患者中有18例(62.1%)放射影像学反应阳性(即部分/完全放射影像学反应和病情稳定)，其中10例为促肾上腺皮质激素(ACTH)PitNETs， 4例为泌乳素PitNETs。在17例有可用数据的正常PitNET病例中，有11例(64.7%)使用ICIs后激素水平降低或稳定。接受ICIs治疗的患者的中位生存期为13个月，两个分泌ACTH的PitNETs患者的最长生存期为42个月。在29例接受PD-1/PD-L1抑制剂治疗的PitNETs患者中，放射影像学和生化反应阳性率分别为62.1%和64.7%。
总之，这些数据表明，在其他治疗方式难治性进袭性或转移性PitNETs患者中，ICIs具有很好的作用。
1.引言
垂体神经内分泌肿瘤(PitNETs)通常是起源于垂体前叶的良性肿瘤。PitNETs通常生长缓慢，可以通过手术和/或标准药物治疗来治疗，而在某些情况下可能需要放射治疗来阻止肿瘤生长。然而，一小部分PitNETs可能出现进行性或复发性生长，无法通过反复手术、放疗和/或药物治疗加以控制，被称为进袭性PitNETs。
替莫唑胺已被用作进袭性或转移性PitNETs的一线治疗，因为它可在高达33%的病例中带来临床益处和放射反应，并可提高约5年的生存率。然而，并不是所有的PitNETs都有反应，即使是那些最初有反应的也可能随着时间的推移对替莫唑胺变得难治。
难治性PitNETs的治疗手段缺乏有效的选择。新的治疗方法，如酪氨酸激酶抑制剂、多种激酶抑制剂、mTOR抑制剂、贝伐单抗、肽受体放射性核素疗法和免疫检查点抑制剂(ICIs)已经在实验中使用，但缺乏关于它们在进袭性或转移性PitNETs患者中的有效性和安全性的可靠数据。
ICIs在癌症中的应用依赖于T细胞对恶性肿瘤细胞的免疫识别和破坏。抗程序性细胞死亡蛋白-1 (PD-1)单克隆抗体纳武单抗（nivolumab）和派姆单抗（pembrolizumab）通过抑制肿瘤细胞上表达的PD-1配体(PD-L1)被免疫系统识别为自身来促进肿瘤细胞的破坏，而伊匹单抗（ipilimumab）是一种单克隆抗体，可阻断T细胞表面的细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4 (CTLA-4)， CTLA-4是一种抑制T细胞不适当或延长激活的受体。近年来，人们对进袭性或难治性PitNETs患者使用ICI进行免疫治疗的兴趣越来越大，原因如下:(i) ICI治疗其他实体肿瘤(包括肾细胞癌、非小细胞肺癌和黑色素瘤)的疗效已得到证实;(ii) ICI继发垂体炎的发生，表明垂体可能是ICI的靶点，包括与PD-1/PD-L1或CTLA-4通路相关的通路;(iii) PD-L1是由PitNETs表达的，这可能揭示了免疫检查点相关通路在垂体肿瘤进展和进袭性中的生物学相关性，以及对ICI治疗的反应。抗PD -1药物已在进袭性或转移性PitNETs患者的说明书外使用，用于单药治疗，与其他药物或新疗法联合使用，并单独或在小系列病例中报道。在这里，我们回顾、汇编并集体分析了已发表的接受PD-1/PD-L1途径抑制剂治疗的PitNET患者的研究。
2. 材料与方法
2.1. 研究和病例报告的检索方法和选择
我们通过PubMed检索检索了有关使用抗PD-1药物治疗PitNET患者的文献:“垂体癌”、“垂体腺瘤”、“垂体肿瘤”、“垂体神经内分泌肿瘤”、“PitNET”、“PD-1”、“PD-L1”、“免疫检查点抑制剂”、“免疫治疗”、“抗PD-1”、“抗PD-L1”、“纳武单抗”和“派姆单抗”[ “pituitary carcinoma”, “pituitary adenoma”, “pituitary tumour”, “pituitary neuroendocrine tumour”, “PitNET”, “PD-1”, “PD-L1”, “immune checkpoint inhibitors”, “immunotherapy”, “anti-PD-1”, “anti-PD-L1”, “nivolumab”, and “pembrolizumab”. ]。对截至2024年5月已发表的英文索引稿件进行了审查和评价，包括各出版物参考文献列表中的相关文章。
2.2. 人口统计学、临床病理、生化和放射影像学特征
我们对所有接受PD-1/PD-L1通路抑制剂治疗的PitNET患者的病例报告和小的病例系列进行了全面分析。
收集人口统计学数据，包括性别、诊断PitNET时的年龄和临床病理特征，包括PitNET亚型、有无转移(分别为进袭性和转移性PitNET)和PD-L1表达状态。之前的抗PD-1药物治疗也被评估，每个病例的治疗顺序也被评估。仅考虑指定使用抗PD -1药物的病例，并在可用时收集有关药物形态和周期数的数据。我们还评估了每个病例在抗PD -1治疗后获得的最佳放射学和生化反应。当原发肿瘤完全缓解时，放射反应被认为是完全的;当肿瘤累及但疾病仍然存在时，放射反应被认为是部分的;当对治疗缺乏反应时，放射反应是渐进的;当没有明显反应或进展时，放射反应是稳定的;当抗PD -1在原发肿瘤和转移性沉积物中有相反的作用时，放射反应被认为是游离的。在部分/完全放射反应或稳定的疾病反应的情况下，被认为是积极的放射反应。
在功能正常的PitNETs中，最好的生化反应被描述为在开始抗PD -1治疗后，无论是否采用其他治疗方式，当激素水平达到正常水平时，完全缓解;当激素水平降低但保持超量时，部分缓解;当激素分泌在治疗后不增加或减少时，稳定。当治疗后激素水平保持稳定或下降时，假设PD-1抑制剂具有积极的生化作用。生存数据，以抗PD -1药物治疗开始和结束后的月数表示，也在可用时进行了回顾和集体分析。
2.3. 统计分析
分类变量以绝对数字和百分比表示，非正态分布的连续变量以中位数表示。
描述性统计分析采用SPSS软件(26.0版，IBM, New York, NY, USA)。
3. 结果
3.1. 人口统计学、临床特征、PD-L1表达状态和既往治疗史
我们确定了29例进袭性PitNETs (n = 13)或转移性PitNETs (n = 16)患者，他们接受了抗PD -1药物单药治疗或与其他非PD -1 ICIs联合治疗(表1和图1a)。29例患者中有9例为女性(31%)，诊断时的中位年龄为43岁。18例(62.1%)患者有分泌ACTH的PitNET，其中10例为转移性;7例(24.1%)患者有泌乳素瘤，其中3例为转移性;还有1例进袭性NF-PitNET和3例转移性NF-PitNET病例(图1b)。
图1。29名PitNETs患者的分期、肿瘤亚型和PD-1抑制剂治疗反应数据显示肿瘤分期为转移性PitNET与进袭性PitNET (a)、PitNET亚型(b)、最佳放射反应(c)和最佳生化反应(d)。结果以n(%)表示。关于最佳生化反应(d)， 25个功能肿瘤中只有17个具有生化反应数据。ACTH，分泌促肾上腺皮质激素PitNET;CR:完全缓解;DR:解离反应(免疫检查点抑制剂在原发性肿瘤和转移性肿瘤中的相反作用);NF:无功能PitNET;PD:进行性疾病;PD-1:程序性细胞死亡蛋白1;PitNET:垂体神经内分泌肿瘤;PR:部分反应;PRL:分泌泌乳素PitNET;SD:病情稳定。
在29例PitNETs中，23例评估了PD-L1表达状态，其中7例(30.4%)为阳性:2例NF-PitNETs(1例转移性)，3例泌乳素瘤(1例转移性)和2例acth分泌PitNETs[4,11,15,35,36]。所有患者均行神经外科手术，平均2.5次手术(最小:1次，最大:4次)。采用不同的联合治疗，包括卡麦角林、帕西罗肽、替莫唑胺、帕唑帕尼、贝伐单抗、放疗、转移手术放疗、肽受体放射性核素治疗(PRRT)(表1)。25例患者采用替莫唑胺单药作为全身化疗，中位数为9个周期(最小:3个，最大:46个)。其中一例替莫唑胺与卡培他滨联合使用[37]。在18例acth分泌PitNETs亚组中，9例(3例侵袭性PitNETs和6例转移性PitNETs)行双侧肾上腺切除术(表1)。
表1。29例已发表的PitNET患者对PD-1抑制剂的放射影像学和生化反应
3.2. 抗PD-1药物及其在进袭性或转移性PitNETs中的作用
在29个已发表的PitNET病例中，有25个报告了ICI选择和病理方面的数据。在17例患者中，纳武单抗与伊匹单抗联合使用，其中12例患者随后使用纳武单抗进行维持治疗(表1)。在2例ACTH PitNET患者中，采用纳武单抗加伊匹单抗的顺序治疗方法(表1)。不同的纳武单抗剂量包括每3周1mg /kg、每3周3mg /kg、每2周240 mg和每4周480 mg。6例患者单药使用派姆单抗（Pembrolizumab） (200mg)。1例为非转移性PitNET，最初无症状，但在随访中转为分泌ACTH的PitNET, 5例为转移性PitNET(2例NF-PitNET, 2例分泌ACTH, 1例泌乳素瘤)。除帕唑帕尼外，也有1例使用派姆单抗（Pembrolizumab）。在4例纳武单抗治疗的PitNETs和2例派姆单抗治疗的PitNETs中，PD-L1表达阳性。
3.3. 抗PD -1药物的放射反应
29例PitNET患者对抗PD -1药物的放射反应各不相同(表2)。最佳放射反应为1例完全(3.4%)，7例部分(24.1%)，10例稳定(34.5%)。9名患者(31%)在抗PD-1治疗后病情进展，使用PD-1抑制剂后，两个PitNETs出现解离反应(n = 2, 6.9%)(图1c)。
表2。根据进袭性或转移性行为，29名发表的PitNET患者对PD-1抑制剂的放射影像学反应
在分泌ACTH的PitNETs中，50%的转移性PitNETs(10例中有5例)和62.5%的非转移性PitNETs(8例中有5例)在使用ICI后获得了放射影像学上的益处(表3)。在4例转移性分泌ACTH的PitNETs(2例如图2a-f所示)中，ICI后获得了部分缓解，而其他转移性病例或表现为病情稳定(n = 1)，或表现为治疗后病情进展(n = 4)，在非转移性分泌ACTH的PitNETs中，4例病情稳定，1例完全消退，3例无反应。唯一报道完全缓解的病例是一名患有非转移性分泌ACTH的PitNET的男性患者，在伊匹单抗和纳武单抗双重治疗之前，接受手术、放疗和3个周期的替莫唑胺治疗，随后接受10个周期的纳武单抗治疗。
图2。3例转移性PitNETs患者抗pd -1治疗效果显著。病例1:转移性ACTH-PitNET在ICI治疗前(a,b)和治疗后(c,d)对伊匹单抗和纳武单抗-脑和肝脏MRI有放射学和生化反应。黄色箭头指向在ICI治疗前后中枢神经系统和肝脏的主要肿瘤转移。病例2:转移性ACTH-PitNET在ICI治疗前(e)和后(f)对派姆单抗- MRI有放射影像学和生化反应。灰色箭头指向肿瘤扩展到蝶窦和筛后空气细胞;白色箭头表示肿瘤延伸到左侧颞叶的前部和下部。病例3:转移性NF-PitNET，对派姆单抗有放射影像学反应，主要肿瘤缩小>70%，脊柱转移复发- ICI治疗前(g,h)和1年后的MRI (i,j)。黄色箭头表示治疗前后的原发性PitNET，肿瘤明显缩小;带有“m”字母的黄色箭头描绘了ICI治疗前的脊柱转移，这涉及到派姆单抗治疗。。ACTH，分泌促肾上腺皮质激素PitNET;FGFR:纤维母细胞生长因子受体;
关于分泌泌乳素的PitNETs，在非转移病例中，4例中有2例的放射影像学反应是稳定的，而3例转移病例的放射影像学反应不同:有1例出现明显的部分反应，并伴有完全的激素控制，而在其他2例中，观察到疾病稳定，随后进展，无反应(表3)。
在纳入的7例PD - L1阳性PitNET中，2例是转移性的，5例在使用ICIs后显示出放射影像学上的益处:PD - L1阳性转移性NF-PitNET显示出部分但几乎完全的局部缓解(图2g-j)，而转移性泌乳素分泌PitNET对伊匹单抗和纳武单抗有显著的反应，此前曾接受卡麦角林、神经外科手术、放疗和43个周期的替莫唑胺治疗。其他非转移性PD-L1阳性病例病情稳定(n = 3)， 2例进展。
总体而言，在接受ICI治疗的29例进袭性或转移性PitNETs患者中，29例患者中有18例(62.1%)观察到放射影像学阳性效果(即部分或完全放射反应，或疾病稳定)(表2)。
3.4. 抗PD -1药物的生化反应
在报告的29例PitNET患者中，25例肿瘤功能正常，17例可获得生化反应数据(表4)。17例患者中有11例(64.7%)报告了对ICIs的阳性生化反应;ACTH PitNETs 8例，泌乳素瘤3例。23.5%的病例(n = 4)被认为是完全性的，35.3%的病例(n = 6)被认为是部分性的，1个病例被认为是稳定的(图1d)。在接受ICI治疗的6例PitNETs中，4例接受了伊匹单抗和纳武单抗，2例接受了派姆单抗。在2例转移性PitNETs中实现了完全的生化反应;两名患者均接受伊匹单抗和纳武单抗的双重治疗以及额外的纳武单抗单药治疗(长期48个周期，短期3个周期)。伊匹单抗（ipilimumab）和纳武单抗（nivolumab）以及派姆单抗（pembrolizumab）的显著生化反应如图2a-f所示。在PD- L1阳性表达的4个功能性PitNET中，有3个有生化反应数据:(i)转移性泌乳素瘤对伊匹单抗和纳武单抗有完全反应，(ii)非转移性泌乳素瘤在进一步进展之前对伊匹单抗和纳武单抗有短暂反应，(iii)分泌ACTH的PitNET对伊匹单抗和纳武单抗没有反应。
表4。抗PD -1药物对17个功能性PitNETs的生化反应
3.5. 生存数据
开始ICI治疗后的中位生存期为13个月，其中2例转移性分泌ACTH的PitNET患者在开始29个周期的派姆单抗或伊匹单抗和纳武单抗联合治疗13个周期之前接受了广泛的治疗，最长生存期为42个月。
尽管使用ICIs治疗，但仍有4例患者死亡:(i)一名患有进袭性非转移性催乳素瘤的男性患者，尽管使用伊匹单抗和纳武单抗进行了双重治疗，但病情仍在恶化;(ii)一名患有转移性分泌ACTH PitNET的女性患者，接受伊匹单抗和纳武单抗治疗，随后接受纳武单抗维持治疗，尽管转移复发，但放射影像学反应与原发肿瘤的局部进展分离，随后疾病进展;(iii)女性转移性泌乳素瘤对派姆单抗无效;(iv) 1例男性NF-PitNET伴PD -L1阳性表达，接受伊匹单抗和纳武单抗治疗，最初病情稳定，随后局部生长。
4. 讨论
本文回顾了单独的病例报告和小的病例系列的PD-1抑制剂治疗的PitNET患者，支持特别是当其他治疗方案失败时，PD-1抑制剂在进袭性或转移性PitNETs的治疗算法中的潜在作用。在29例既往治疗后使用抗PD -1药物治疗的进袭性或转移性PitNETs队列中，我们发现62.1%的病例(3.4%完全缓解，24.1%部分缓解，34.5%疾病稳定)出现了总体有益的放射影像学反应，而高达64.7%的功能性PitNETs实现了总体阳性生化反应。
到目前为止，抗PD -1药物的实验使用突出了免疫治疗在晚期PitNETs中作为一种补救方法的有希望的作用，因为此类病例通常具有很强的进袭性和其他治疗的难治性。大多数已发表的病例有几种治疗方法，包括多次手术、放疗、替莫唑胺和/或其他实验性药物，在这种情况下，ICI治疗后的部分缓解或稳定的发病率为24%和35%。事实上，我们发现超过60%的病例有明显的临床益处，在几乎没有其他治疗方案的患者中，反应率超过25%。关于ICI治疗进袭性或转移性PitNETs患者的疗效，特别是与其他已使用的实验性疗法(如贝伐单抗或PRRT)相比，我们的综合结果令人鼓舞。
我们的综合分析表明，超过60%的功能正常的PitNETs可以实现生化反应，其中完全和部分生化反应分别发生在23.5%和35.3%的ICI治疗的功能正常的PitNETs中。因此，除了与ICIs相关的放射影像学反应(反映其抗增殖作用)外，抗PD -1/PD-L1药物在控制激素高分泌方面具有有用的特性，特别是在进袭性或转移性分泌ACTH-和PRL-的PitNETs中，这通常伴随着肿瘤体积的缩小。有趣的是，在两个转移性分泌ACTH的PitNET和一个非转移性分泌ACTH的PitNET中报道了完全的生化反应，这三个病例都伴有放射反应。
在我们的合并队列中，我们观察到肿瘤对抗PD -1药物的反应存在明显的异质性，从使用ICIs后的完全缓解到疾病的快速进展，这可能与几个因素有关。
首先，使用当前的放射影像学工具，例如RECIST标准，评估肿瘤对免疫治疗的反应存在一些困难，它可能已经开始定义哪一个更好地应用(以及如何更好地应用它)到PitNETs领域。其次，在晚期PitNETs患者中使用了几种ICI治疗方案，包括不同的周期数、不同的剂量和药物组合，这限制了对治疗结果的解释。第三，放射反应评估的时机，作为早期放射评估尤其重要，可能导致对反应的误解和不适当的过早终止ICI。第四，对PitNETs微环境的不完全了解(这可能是对ICIs反应的关键)，以及缺乏预测PitNETs患者对ICIs反应良好的生物标志物(包括垂体肿瘤细胞中PD-L1的阳性表达)，可能导致接受此类治疗的患者选择不足。因此，定义标准化的ICI治疗和影像学随访方案，以及适当的患者选择和个性化的管理方法，不仅对于最大化ICI对进袭性或转移性PitNETs患者的有效性至关重要，而且对于确保充分评估其有效性和安全性也至关重要。
最初对ICI的良好反应可能随后是治疗逃逸和疾病进展。一例无症状转移性泌乳素细胞PitNET患者接受伊匹单抗和纳武单抗，然后用纳武单抗维持治疗，部分缓解持续了8个月，之后尽管进行了ICI治疗，但肿瘤再次进展。这种逃逸现象在其他癌症的免疫治疗中也有发现。
另一个需要解决的关键问题是，免疫治疗是单独使用更有效，还是与放疗或PRRT等其他治疗方式联合使用更有效。事实上，免疫治疗和基于放射的治疗可能是协同或互补的，正如一个多次治疗的转移性促皮质性肿瘤的报道病例所证明的那样，该肿瘤对伊匹单抗和纳武单抗有反应，但最终逃脱了。
5.结论
综上所述，超过一半的对其他治疗方式难治性的进袭性或转移性PitNETs患者，可能对包括抗PD -1药物(派姆单抗和纳武单抗)在内的ICIs治疗有良好的放射影像学反应。此外，垂体激素超量的控制可能发生在相当数量的功能性PitNETs患者中。这些积极的结果，可以在大量病例中观察到，转化为亚组患者的临床益处，选择非常有限，并支持特别是当其他常规治疗失败时，在进袭性或转移性PitNETs中尝试使用ICIs免疫治疗的作用。
