《Acta Neurochir (Wien)》杂志 2024 年9月13日在线发表秘鲁Universidad Nacional Mayor de San Marcos的Juan E Basilio-Flores , Joel A Aguilar-Melgar , Henry Pacheco-Fernandez Baca等撰写的《操作因素对栓塞脑动静脉畸形后放射外科治疗结果的影响:系统综述和比例荟萃分析。The role of procedural factors on the outcomes of embolization followed by radiosurgery for the treatment of brain arteriovenous malformations: systematic review and proportional meta-analyses》(doi: 10.1007/s00701-024-06266-w.)。
背景:
脑动静脉畸形(bAVM)的栓塞后立体定向放射外科(E + SRS)多模式治疗显示出不同的结果。与其他治疗方式相比，它的益处受到了质疑。本系统综述的目的是确定与这种治疗策略的治愈率和并发症发生率相关的因素。
脑动静脉畸形(bAVM)是一种异质性病变，需要有针对性的治疗策略。不适合显微手术切除的病例可采用血管内栓塞后立体定向放射外科(E+SRS)的多模式治疗[48]。与单模治疗相比，联合治疗的治愈率高于栓塞，但低于SRS治疗，并发症发生率相当;因此，一些作者认为先前的栓塞会降低立体定向放射外科(SRS)的疗效。然而，考虑到bAVM的特征可能会影响分配的治疗策略，并且与手术相关的因素可能在治疗组和系列之间存在差异，因此需要进一步分析这种异质性，以确定最佳治疗方法和既往栓塞的作用。为了确定与接受E+SRS治疗的bAVM患者的治愈率和并发症发生率相关的因素，我们对已发表的文献进行了系统综述。
方法:
检索Medline和Global Index Medicus自成立至2023年10月的文献。研究报告了接受E + SRS治疗的bAVM患者的相关结果数据。收集了几个与患者、病变和手术相关因素的数据。栓塞目的分为靶向性(具有高危特征)、断流性(供血动脉栓塞/减少血流量)和闭塞性(意图治愈，栓塞畸形血管巢)[Targeted (of high-risk features), Devascularizing (feeder embolization/flow reduction) and Occluding (intent-to-cure, nidus embolization).]。主要观察指标为闭塞率。次要结局是SRS治疗后出血(PSB)、栓塞后神经系统并发症(PENC)和SRS治疗后神经系统并发症(PSNC)。亚组分析包括栓塞剂、栓塞目的和放射外科类型。进行了比例荟萃分析和荟萃回归。
该系统评价的方案已在国际前瞻性系统评价登记册(PROSPERO)上注册。方法和结果按照系统评价和荟萃分析(PRISMA)声明指南的首选报告项目进行报告。
文献检索和研究选择
在Medline (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)和Global Index Medicus (globalindexmedicus.net)上进行电子文献检索，检索策略为“动静脉畸形”、“栓塞”和“放射外科”。数据库从成立到2023年10月31日进行了检索。此外，通过电子检索对相关系统评价的参考文献进行资格检查。
纳入标准为:1)血管造影诊断为bAVM的患者，接受血管内经动脉栓塞治疗(≥1个疗程)，随后接受1个疗程的SRS治疗(包括单次疗程和分次SRS，无论是容积分期还是剂量分期)，并按此顺序进行手术，且无手术切除或重复SRS治疗史;2)报告至少1个手术相关因素的数据和至少关于闭塞率的结果数据;3)观察性设计，前瞻性或回顾性设计。
如果报告的结果数据少于10例，则排除符合条件的论文。核实有关中心/城市和研究期间的数据，以确定重复或重叠的人口。在这种情况下，有更大的人口或更好的数据的研究被纳入审查。
两位审稿人根据标题/摘要独立筛选所有确定的论文。然后，对可能相关的文章进行全文审查。在这一阶段被排除的论文被记录下来，并说明排除的原因。如有需要，可与高级研究员讨论或达成一致意见来解决差异。
数据提取
两名审稿人从纳入的研究中提取数据。对所得数据进行了交叉核对，并通过讨论解决了差异。提取的数据包括:1)研究中心/城市、研究时期等研究特征;2)人群特征，如平均年龄、男性百分比、破裂表现百分比、栓塞前平均体积和SRS治疗前平均体积;3)与操作程序相关因素;4)主要结局数据及随访时间。本研究分析的手术相关因素包括栓塞相关(栓塞意图和栓塞剂)和SRS治疗相关(SRS治疗类型和平均边缘剂量)。根据栓塞的程度和目的，将栓塞目的分为靶向性（Targeted）(具有高危特征)、断流性（devasculizing ）(供血动脉栓塞/血流量减少)和闭塞性（occlusion） (意向性治愈，病灶栓塞)。这些术语用于对每个纳入研究的栓塞意图进行分类。当在已发表的论文中没有这些术语在手术描述中被报道时，栓塞意图被认为是“未报道”。如果报告了相应的条款，则允许多个栓塞意图[Embolization intent was considered “not reported” when none of these terms was reported in the description of the procedures in the published papers. More than one embolization intent was allowed if the corresponding terms were reported.]。
栓塞剂被描述为固体(线圈、微线圈、聚乙烯醇、丝线)、液体-氰基丙烯酸酯(正丁基- 2-氰基丙烯酸酯、2-辛基-氰基丙烯酸酯)和液体-共聚合物(乙烯基醇、沉淀疏水注射液体)[Embolic agents were described as Solid (coils, microcoils, polyvinyl alcohol, silk sutures), Liquid-cyanoacrylates (n-butyl-2-cyanocarylate,2-octyl-cyanoacrylate)and liquid -copolymers (ethylene vinyl alcohol, precipitating hydrophobic
injectable liquid)]。
SRS治疗类型被描述为直线加速器(LINAC)、射波刀(CK)、伽玛刀手术(GKS)和质子束放射手术。LINAC和CK归为x射线基辐射，GKS归为伽玛射线基辐射。主要结果是闭塞率，闭塞定义为不存在随访数字减影血管造影(DSA)或磁共振血管造影(MRA)可见的病灶。如果研究报告了基于MRA和DSA的闭塞率，则DSA获得的闭塞率包括在分析中。次要结局是:1)SRS治疗后出血(PSB)率，出血定义为在SRS手术后随访期间发生与AVM病灶相关的有症状或无症状的颅内出血;2)栓塞后神经系统并发症(PENC)率，其中神经系统并发症定义为术中或第一次栓塞和SRS手术之间的随访期间发生的任何神经功能障碍(症状);3) SRS治疗后神经系统并发症(PSNC)发生率，其中神经系统并发症定义为SRS治疗后随访期间出现的任何神经功能障碍(症状)，与颅内出血无关。当没有其他说明时，颅内出血事件被认为是症状。
质量评估和偏倚风险
两名审稿人独立评估纳入研究的方法学质量。鉴于本综述不涉及直接的研究内比较，因此纳入的研究被视为非可比性研究，因此使用卫生经济学研究所的质量评估清单进行评估。研究领域包括:研究人群、干预和联合干预、结果测量、统计分析和结果与结论。领域被评为低风险(所有的标准都满足了)，不清楚，或高风险(没有一个标准满足了)。总体研究偏倚风险被评为低(≥3/5个领域的低风险)、不清楚或高(≥2/5个领域的高风险)。如有需要，可与高级研究员讨论或达成一致意见来解决差异。
数据综合与分析
根据预期的数据分布，采用双反正弦(Freeman-Tukey)变换的随机效应比例荟萃分析合并结局率。为了评估异质性的可能来源和更好地分层转归率，进行了亚组分析。考虑到作为方法报告的定量变量不能形成离散的亚组，在亚组分析中仅评估以下定性程序相关因素:1)栓塞剂(液体-共聚合物，液体-氰基丙烯酸酯和液体&固体);2)栓塞意图(闭塞性、断流性、靶向性&断流性);3) SRS型(x射线型和伽马射线型)。此外，对每个结果进行荟萃回归分析，包括模型中所有这些变量。用带截距的模型估计β系数。由于比例荟萃分析的固有局限性，没有对发表偏倚进行定量评估。使用R软件的Meta和Metafor软件包[54]和CMA预测区间进行统计分析。
敏感性分析
为了评估研究结果的稳健性，我们对主要结局进行了以下敏感性分析:1)对结局数据进行logit转换，而不是双反正弦转换;2)限制研究平均随访时间长(≥3y);3)对低偏倚风险研究的限制。此外，对所有结果进行留一分析，以评估个别研究对总体估计的影响。
结果:
共纳入41项研究。合并闭塞率为56.45% (95% CI 50.94 - 61.88)。荟萃 -回归分析显示，共聚合物（Copolymers）的栓塞率较高，断流栓塞的栓塞率较低。合计SRS治疗后出血(PSB)、栓塞后神经系统并发症(PENC)和SRS治疗后神经系统并发症(PSNC)率分别为5.50%、13.75%和5.02%。荟萃 -回归分析显示，分别使用断流栓塞、液体和固体栓塞剂以及靶向和断流目的的SRS治疗后出血(PSB)、栓塞后神经系统并发症(PENC)和SRS治疗后神经系统并发症(PSNC)的发生率较高。
文献检索及纳入研究的特点
筛选和选择研究的过程总结在图1所示的PRISMA流程图中。电子和其他来源检索得到1190条记录，从中选择72条进行全文评估。在全文评估后，我们排除了30篇报道:5篇缺少相关数据(2篇关于研究因素，3篇关于结局)，4篇文章纳入了既往手术治疗的样本，10篇文章报告了样本规模不足的数据，11篇文章纳入了与已纳入研究重叠的样本。最终纳入42篇文献，共41项研究。纳入研究的特征总结于表1。被排除的研究详见在线资源。
纳入研究的质量评价
23项研究的总体偏倚风险为低(56.1%)，3项研究的偏倚风险为高(7.3%)。高偏倚风险研究按领域划分为:研究人群占21.9%，干预和联合干预占17.1%，结局测量占0%，统计分析占0%，结果和结论占0%。详细信息请参见在线资源。
闭塞率
从所包含的41个中获得的汇总闭塞率为56.45% (95% CI 50.94% - 61.88%)。I2=87%， Q检验p<0.01，预测区间为47%至66%)(图2)。仅在栓塞意图方面，计划亚组分析中观察到显著差异(p=0.01)。闭塞率的亚组分析结果汇总在表2中(详细数据参见在线资源)。多元元回归模型包括11项研究(低偏倚风险:11项中的10项)。观察到2个栓塞相关变量的显著相关性，与共聚合物相关的闭塞率较高(与液体和固体栓塞剂相比，p=0.008)，与断流栓塞相关的闭塞率较低(与闭塞相关，p=0.050;与靶向性（Targeted ）&断流性（ devasculizing）相比，p=0.015)(表2)。所使用的模型占数据异质性的99.96%。敏感性分析显示，改变结局数据转换方法、限制随访时间长、限制偏倚风险低的研究后，显著相关性一致。“留一”分析显示，没有对任何亚组有影响的研究(见在线资源)。
次要结果
合并SRS治疗后出血率为5.50%(24项研究，95% CI 3.44 - 7.92,I2 =65%， Q检验p<0.01，预测区间4% - 8%)(图3A)。计划亚组分析仅在栓塞意图上观察到显著差异(p < 0.01)。表3总结了PSB率的亚组分析结果(详细数据参见在线资源)。多变量元回归模型包括9项研究(低偏倚风险:9 / 9)。仅在栓塞意图方面观察到显著相关性，较高的PSB率与断流栓塞相关(与闭塞相关，p=0.003)(表3)。所使用的模型占数据异质性的99.93%。“留一”分析显示，没有对任何亚组有影响的研究(见在线资源)。合并栓塞后神经系统并发症发生率为13.75%(12项研究，95% CI 8.28 - 20.24, I2 =83%， Q检验p<0.01，预测区间8% - 23%)(图3B)。鉴于该程序是在PENC发生后进行的，因此未对SRS类型进行亚组分析。栓塞剂(p<0.01)和栓塞意图(p<0.01)差异均有统计学意义。PENC率的亚组分析结果总结在表3中(详细数据参见在线资源)。多元元回归模型包括7项研究(低偏倚风险:7中有5项)。仅栓塞剂有显著相关性，液体和固体剂的PENC率较高(与氰基丙烯酸酯相比，p=0.043)(表3)。所使用的模型占数据异质性的99.97%。遗漏分析显示，共聚合物亚组只有一个有影响的研究(见在线资源)。
只有2项研究符合这一亚群(Huo 2015和Nerva 2018)。鉴于Nerva 2018的样本量较小，对这一亚群的汇总估计与Huo 2015的大致相似。合并SRS治疗后神经系统并发症发生率为5.02%(20项研究，95% CI 2.36 - 8.42, I2 =77%， Q检验p<0.01，预测区间3% ~ 90%)(图3C)。计划亚组分析仅在栓塞意图上观察到显著差异(p<0.01)。表3总结了PSNC率的亚组分析结果(详细数据参见在线资源)。多变量元回归模型包括7项研究(低偏倚风险:7 / 7)。仅在栓塞意图方面观察到显著相关性，较高的PSNC率与靶向和断流意图相关(与闭塞相比，p=0.004)(表3)。所使用的模型占数据异质性的100%。“留一”分析显示，没有对任何亚组有影响的研究(见在线资源)。
讨论：
调查结果摘要
总体而言，栓塞相关因素与E+SRS的疗效最为相关。放射外科类型与结果无关。值得注意的是，在荟萃回归模型中包含这3个变量占数据异质性的>99%，这意味着它们是最相关的。用共聚合物栓塞(在纳入的研究中仅报道了乙烯乙基醇- EVOH)的闭塞率最高，断流栓塞的闭塞率最低。对于栓塞术后并发症，栓塞后神经系统并发症(PENC)是最常见的，当栓塞材料包括固体栓塞剂和闭塞栓塞时，其发生率最高。在整个随访期间，仅采用断流栓塞术时颅内出血发生率更高。与放射外科治疗相关的并发症在接受栓塞的患者中更为常见，包括靶向性意图（Targeted intent.）。
主要的结果
E+SRS的多模式治疗在两种情况下使用:1)新辅助栓塞后SRS，其中栓塞用于减少病变体积(断流性)或出血风险(靶向性);2)不完全意图治愈性(闭塞性)栓塞，然后进行SRS治疗，目的是完全闭塞。因此，病变和操作特征可能因环境而异。一些综述表明，如果先前进行过栓塞治疗，SRS治疗的疗效会降低，然而，这一发现并不一致。我们的研究结果表明，这种(负面)影响可能与操作因素有关。当只使用断流性栓塞时，观察到的疗效降低可以解释为:1)与靶向栓塞相比，部分栓塞后产生的缺血促进了血管生成活性;2)由于栓塞物质造成的伪影和病变分隔阻碍了SRS治疗的靶向，而靶向性栓塞的发生程度要小得多;3)与闭塞性栓塞相比，因近端闭塞使未栓塞区域在血管造影中隐匿而错过SRS治疗的未栓塞区域再通，而闭塞性栓塞是指血管造影不可见的区域，因为它们充满了栓塞剂，因此有望真正栓塞。[ 1) the elicited angiogenic activity promoted by the resulting ischemia after partial embolization , compared to Targeted embolization; 2) hindered SRS targeting due to artifacts from embolic material and lesion compartmentalization, which is expected to occur in a much lesser extent with the Targeted embolization；and 3) recanalization of not embolized regions missed by SRS because proximal occlusion turned them angiographically occult, compared to Occluding embolization, in which the nidal regions not visible by angiography are expected to be truly embolized because they are filled with embolic agent. ]
关于栓塞剂的作用，EVOH的使用通常被认为优于其他物质。虽然一些研究没有发现EVOH在E+SRS治疗中的优势，但其他研究确实发现，在更广泛的适应症中，EVOH与氰基丙烯酸酯正丁酯(n-BCA)相比，在bAVM栓塞中使用EVOH的闭塞率较高。与其他液体栓塞剂(氰基丙烯酸酯)相比，非粘性共聚物(包括EVOH)具有较好的畸形血管巢穿透效果[Better nidus penetration]。此外，固体栓塞剂通常被认为是显示再通后复发率较高。因此，我们的亚组分析表明，可以预期共聚物合栓塞比其他药物更有效。
次要结果
E+SRS对术后出血/再出血的影响不能从本研究的结果中辨别出来，因为没有评估与自然病史的直接比较。然而，可以认为，如果考虑2 - 3年的随访，3.4-7.9%的合并致病率与报道的bAVM自然史的年致病率2.2-4.3%，没有显著差异。栓塞意图与SRS治疗后出血(PSB)率相关。尽管差异不大，但断流性栓塞的发生率最高。当靶向性栓塞与断流目的一起使用时，观察到PSB率降低，与闭塞性栓塞的相当。因此，既往研究表明，靶向血管造影危险因素确实可以降低随访期间的出血风险。闭塞性栓塞术中观察到的PSB率降低可能与其保护作用有关，这是在单一治疗时观察到的。在这种情况下，已经观察到闭塞栓塞降低了破裂的bAVM延迟再出血的风险，而靶向栓塞在未破裂的bAVM中具有这种保护作用。有研究认为，血管造影风险特征在bAVM破裂中的不明确是栓塞而非闭塞预防再出血效果不理想的原因之一。与栓塞相关的并发症是考虑放射外科治疗前栓塞的一个非常相关的问题，因为高发生率可以抵消任何有益的效果。关于栓塞剂的类型，固体(颗粒)和液体栓塞剂的比较在文献中并不一致，并且很少在E + SRS的背景下进行评估，可能是由于固体栓塞剂的使用越来越少。因此,在本综述中，因为目前很少使用颗粒栓塞剂，同时使用固体栓塞剂和液体栓塞剂时观察到有较高的栓塞后神经系统并发症(PENC)率可能没有什么临床相关性。另一方面，虽然闭塞性栓塞与较高的闭塞率相关，但在亚组分析中，它也显示出最高的栓塞后神经系统并发症(PENC)率，这与报道的意图治愈性栓塞作为单一治疗的合并发生率相似。然而，荟萃回归分析并没有证实这种关联，这表明栓塞剂的不同使用与观察到的栓塞意图差异有关。先前的栓塞与bAVM患者SRS后放射性改变的发生率降低有关。然而，栓塞意图作为SRS治疗后并发症的危险因素的作用尚未被研究。栓塞剂作为辐射屏障对辐照组织具有保护作用，这意味着靶向性和断流性栓塞的SRS治疗后神经系统并发症(PSNC)风险较高，而栓塞率较低，因此，栓塞剂填充畸形血管巢的量的差异可以解释从闭塞到靶向和断流的栓塞意图中观察到的PSNC发生率增加。
研究的局限性
本研究有一些相关的局限性。首先，由于定量变量的研究间重叠，一些相关因素的作用无法评估，包括年龄、畸形血管巢体积、栓塞百分比、边缘剂量和随访时间。其次，相关变量的不一致报告限制了一些综述分析的统计能力，特别是荟萃回归。第三，SRS治疗靶向的相关特征，如用于立体定向配准的血管造影技术和靶向畸形血管巢区域(整个vs残余)，由于已发表的论文对这些信息描述不充分，无法评估。第四，比例荟萃分析中亚组分析固有的偏倚限制了本综述结果的可推广性。然而，考虑到评估栓塞意图等技术特征的研究缺乏，比例荟萃分析将是目前解决这一问题的最佳方法。最后，由于很少报道该亚组的结果，因此无法确定单独靶向栓塞的作用，因此无法进行统计分析。然而，靶向和断流亚组可以被认为是靶向亚组的一个不足的代理，可以认为，如果仅评估靶向栓塞，该亚组与仅断流亚组之间观察到的差异将更大。
对实践和研究的启示
虽然在bAVM管理中执行的不同程序的一些技术特征可能会影响其结果，但这种影响的经验证据很少。本综述的结果将有助于更好地决定bAVM患者接受E+SRS的栓塞意图和栓塞剂。基于本研究的结果，使用EVOH作为栓塞剂进行闭塞或靶向目的的放射外科治疗前栓塞有望产生最佳的疗效和安全性结果。
为了证实本综述的发现，需要进一步的研究，包括在接受E+SRS的bAVM患者中关于栓塞意图和栓塞剂以及其他技术特征的头对头比较。同样，其他因素的作用，如年龄、畸形血管巢体积、栓塞百分比和边缘剂量，应该在这一人群中得到解决，这将与改善治疗结果有关。SRS治疗的其他技术细节很少被提及，但对结果有潜在影响，包括靶区范围(整个畸形血管巢vs残余畸形血管巢)、配准技术(MRA、DSA)和等中心数目。在未来的研究报告中一致地报告所有这些特征，包括其相应的集中趋势和变异性的测量，是有必要的。在整个文献中，治疗结果的报告也是异质的。我们采用的分类方法可用于指导今后研究中相关安全事件的综合报道。
结论:
栓塞剂和栓塞目的是影响E + SRS治疗bAVM患者疗效的程序性因素。疗效和安全性倾向于共聚合物作为栓塞剂，而不赞成作为栓塞目的的断流剂。
所有研究都观察到E+SRS结果的高度多变性，本综述发现，解释这种异质性的最相关因素是与栓塞相关操作因素（ procedural embolizationrelated factors）。闭塞性栓塞具有较高的闭塞率，较低的SRS治疗后出血(PSB)率、和SRS治疗后神经系统并发症(PSNC)。断流性栓塞和靶向性栓塞的栓塞率相当，但SRS治疗后神经系统并发症(PSNC)率较高。单纯以断流为目的的栓塞术具有较低的闭塞率和较高的SRS治疗后出血(PSB)率。
因此，无论从疗效还是安全性来看，单独进行断流性栓塞都是不可取的。考虑到这种对断流性栓塞的不利影响，可以认为靶向性和断流性亚组可能低估了单独靶向栓塞的有益作用。因此，不能确定闭塞优于靶向栓塞的明显优势。至于栓塞剂，综合考虑疗效和安全性，共聚合物(EVOH)是风险-收益最好的栓塞剂。
