《Radiotherapy Oncology》 2024年9月 16日在线发表荷兰、英国的P van Schie, R G Huisman , T Wiersma ,等撰写的《脑转移瘤患者立体定向放疗后的局部控制和毒性及新型全身治疗的影响。Local control and toxicity after stereotactic radiotherapy in brain metastases patients and the impact of novel systemic treatments》（doi: 10.1016/j.radonc.2024.110540. ）。
重点
•全身治疗结合放射治疗可提供更好的局部控制。
•使用免疫治疗或靶向治疗的患者毒性未增加。
•在放疗前后很快停止化疗和靶向治疗。
•脑转移瘤直径大不影响局部控制；但影响毒性。
背景和目的:
脑转移瘤患者的治疗方式包括手术、放疗和全身治疗，如免疫治疗和靶向治疗。虽然对单纯放疗和手术后脑转移瘤的局部控制已经了解很多，但对新的全身治疗的额外效果还需要更多的了解。我们的研究提供了关于不同局部和全身治疗策略对放疗脑转移局部反应的综合影响的真实数据。
新的全身治疗，如免疫治疗和靶向治疗，越来越多地用于治疗癌症患者。这些治疗方法，连同手术和放疗，已经成为治疗脑转移瘤(BM)的综合疗法。这是因为高达50%的BM患者有进行性全身转移。之前，我们提出了真实世界的数据，强调了预后评估在全身治疗方式背景下的重要性，强调了其在优先考虑局部脑转移治疗患者中的关键作用。
立体定向放射外科(SRS)治疗后，新兴的全身治疗方法对BM局部治疗的综合影响，以及它们的最佳给量时机，仍然是一个持续争论的主题。此外，有研究表明，给予全身治疗，如曲妥珠单抗-药物偶联物 (T-DM1)，可能会增加放射性坏死的风险。然而，来自其他研究的相互矛盾的发现对这一观点提出了质疑。
本研究的目的是利用真实世界的数据，评估全身治疗对BM患者SRS后局部控制和毒性的影响。
材料和方法:
我们对2018年6月至2020年5月在我院出现脑转移瘤的患者进行了一项回顾性连续队列研究，报告了单独放疗与放疗联合全身治疗对放疗脑转移瘤局部控制和毒性的影响。化疗和靶向治疗在放疗前后暂时停止。
这项回顾性队列研究包括2018年6月至2020年5月期间在荷兰癌症研究所(荷兰三级转诊综合癌症中心)使用GammaKnife接受SRS治疗BM 的所有18岁及以上连续患者。
排除原发性脑肿瘤患者或小肺细胞癌患者接受预防性颅脑放疗。SRS后未随访磁共振成像(MRI)的患者以及2018年6月前接受脑转移瘤放疗的患者被排除在研究之外。医院的机构审查委员会批准了这项研究(IRBd20-161)。
主要结局指标是每位患者的局部控制情况，定义为随访MRI显示，从SRS治疗到其中一个放疗的BM局部失效之间的时间(以月为单位)。MRI随访第一年每3个月一次，第二年每4个月一次，SRS治疗后第三、四、五年每6个月一次。根据RANO-BM分类评估局部控制，将患者分为“完全缓解”、“部分缓解”、“病情稳定”或“病情进展”。RH和PS进行了这项评估。在本研究中，局部控制被认为是建立在前三类。靶病灶的最长直径总和增加20%或更多被认为是进行性疾病和局部失效。
次要结局指标是症状性脑放射性坏死(sCRN)和总生存期(OS)。经多学科神经肿瘤学委员会讨论后，sCRN定义为随访期间MRI上出现放射性坏死，由专门的神经放射学家报告，并伴有神经系统症状，如恶化、头痛和恶心，需要地塞米松、贝伐单抗或手术治疗。
记录以下特征:性别，年龄(≤65岁或> 65岁)，原发肿瘤类型(NSCLC(非小细胞肺癌)，乳腺癌，黑色素瘤或其他)，Karnofsky一般表现评分(KPS) (<70 vs≥70)，以及BM诊断时颅外转移(ECM)状态(分层为进展性疾病，稳定性疾病，退行性疾病或无ECM存在)。
在单一疗程中治疗的SRS治疗被归类为“单次分割”。
接受单次放疗的患者，肿瘤体积< 1 cm3时为25 Gy，体积1 - 10 cm3时为22 Gy，体积10-15 cm3时为20 Gy，体积超过15 cm3时为18 Gy。
分阶段放疗以2-4周为间隔，每段放疗采用新的MRI和治疗方案。分阶段放疗方案为2x15 Gy(对于被认为放射敏感性较低的肿瘤(如黑色素瘤))或3x10 Gy(由主治医师决定)。分阶段放疗的标准包括肿瘤直径超过2.5 cm和/或体积超过8 cm3。当肿瘤位于危及器官(如视交叉通路或脑干)附近或内部时，也可进行分阶段放疗。BM手术切除后接受SRS的患者被归类为“术后”。没有应用页边距。
在BM诊断时，系统治疗方案的状况分为5类:
1.“首次全身治疗（ST）”:如果患者同时出现原发肿瘤和骨髓转移，并开始了一线全身治疗。
2.“持续ST”:在异时性BM患者中，如果在BM诊断后继续进行相同的全身治疗；
3.“切换ST”:在异时性BM患者中，如果在BM诊断后切换了全身治疗类型；
4.“没有ST，但有选择”:如果患者有异时性BM，没有ECM，没有全身治疗的指征；
5.' No options for ST （无法ST）':如果没有进一步的系统治疗方案可用。
如果在放疗前或放疗后切换全身治疗，则分析新的全身治疗。
针对可靶向突变的治疗被定义为“靶向治疗”。包括黑色素瘤中间变性淋巴瘤激酶(ALK)、表皮生长因子受体(EGFR)、人表皮生长因子受体2 (HER2)和BRAF的靶向突变。给予的靶向治疗有:阿法替尼、阿勒替尼、柯比美替尼、克唑替尼、达非尼、厄洛替尼、吉非替尼、洛拉替尼、派姆单抗、奥希替尼、曲美替尼和曲妥珠单抗(afatinib, alectinib, cobimetinib, crizotinib, dabrafenib, erlotinib, gefitinib, lorlatinib, pembrolizumab, osimertinib, trametinib, and trastuzumab.)。在肺癌中使用的免疫疗法包括针对程序性死亡配体1 (PD-L1)、细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4 (CTLA4)的抗体，或这些抗体的组合。放疗与全身治疗不在同一天进行。根据化疗或靶向药物的类型，最后一次给药和重新开始全身治疗之间的时间被单独评估。一般来说，免疫治疗和激素治疗没有停止。最后一次随访是在2023年8月22日。
统计分析
Kaplan-Meier分析评估辐照后BM的局部控制。采用Cox回归法计算单因素和多因素分析的风险比。采用点双列相关性来确定肿瘤体积与随访期间有无放射性坏死之间的关系。组间比较采用卡方检验或Fisher精确检验。采用IBM SPSS Statistics for Windows, version 28 (IBM Corp.， Armonk, n.y.， USA)进行统计分析。
结果:
262例连续治疗的患者纳入研究。放疗后脑转移瘤局部失效的中位时间为18个月(IQR 9-34)，中位总生存期为20个月(IQR 10-36)。211例(81%)患者接受了全身治疗。乳腺癌患者的局部控制较差(HR 2.3, 95% CI 1.0-5.0, p = 0.038)，未接受任何全身治疗的患者也是如此(HR 2.1, 95% CI 1.1-4.3, p = 0.034)。36例(14%)患者出现症状性放射坏死。直径> 2.5 cm与较高的放射性坏死风险相关。全身治疗联合局部放疗与症状性放射性坏死无关联。
研究共纳入262例患者。放疗后BM局部失效的中位时间为18个月(IQR 9-34)。中位总生存期为19个月(IQR 10-36)，中位随访期为22个月(IQR 10-37)。人口统计学特征总结如[表1]。123例(47%)患者的原发肿瘤为NSCLC, 41例(16%)患者为乳腺癌，50例(19%)患者为黑色素瘤，48例(18%)患者有其他原发肿瘤。子类型如表1所示。从原发性癌症的初始诊断到BM的首次SRS治疗的中位时间，非小细胞肺癌患者为5个月(IQR 1-13)，乳腺癌患者为45个月(IQR 26-85)，黑色素瘤患者为43个月(IQR 24-87)。
表1 262例SRS治疗脑转移瘤患者的人口学特征，以及局部失效的风险比。缩写:ALK=间变性淋巴瘤激酶，BM=脑转移瘤，ECM =颅外转移，EGFR=表皮生长因子受体，ER+ =雌激素受体阳性，HER2+ =人表皮生长因子受体2,NSCLC=非小细胞肺癌，KPS=Karnofsky表现评分，PR+ =孕激素受体阳性，SRS=立体定向放射手术，ST=全身治疗，TT=靶向治疗，IT=免疫治疗
在SRS期间，41例(16%)患者接受了化疗，68例(26%)患者接受了免疫治疗，62例(24%)患者接受了靶向治疗，32例(12%)患者接受了化疗与靶向治疗或免疫治疗的联合治疗，59例(22%)患者未接受全身治疗。在123例NSCLC患者中，101例(82%)接受了全身治疗。39例(95%)乳腺癌患者、42例(84%)黑色素瘤患者和29例(60%)其他类型肿瘤患者都是如此。在采用SRS治疗BM之前，28例(68%)乳腺癌患者、30例(24%)非小细胞肺癌患者和22例(44%)黑色素瘤患者的全身治疗发生了改变。采用卡方独立性检验评估原发肿瘤与全身治疗适应症之间的相关性，χ2(自由度= 5,N=262) = 33.308, p < 0.001，表明乳腺癌患者在BM诊断后改变全身治疗的比例明显高于其他癌症患者。
247例(94%)患者局部控制BM超过12个月。不同系统处理之间局部控制的差异如图1所示。与未接受任何全身治疗的患者相比，接受某种形式的全身治疗的患者有更好的局部控制(HR 2.1, 95% CI 1.1-4.3, p = 0.034)。乳腺癌脑转移患者的局部控制较其他原发肿瘤的患者差(HR 2.3, 95% CI 1.0-5.0, p = 0.038)。单变量分析中与局部控制相关的因素见[表1]。在多变量分析中，与1个BM相比，只有≥10个BM与更多的局部失败相关。在BM≥10的患者组中，16例(55%)患有进行性颅外疾病，因此他们都改变了全身治疗。此外，15例(52%)患者的最大转移瘤直径> 2.5 cm。
图1照射后脑转移灶局部控制的Kaplan Meier分析。A.不同类型的原发肿瘤。B.接受全身治疗的患者与未接受任何全身治疗的患者。C. BM直径≤2.5 cm vs > 2.5 cm。BM=脑转移瘤，ST=全身治疗。
与直径> 2.5 cm的BM相比，直径≤2.5 cm的BM不影响局部控制。以脑转移瘤直径定义的组间临床差异见[表2]。在脑转移瘤直径> 2.5 cm组中，50例(57%)患者接受了分阶段放疗，而另一组为12例(7%)。BM直径≤2.5 cm组59例(34%)患者接受了免疫治疗，直径较大组13例(15%)患者接受了免疫治疗。
表2脑转移瘤直径≤2.5 cm组与> 2.5 cm组临床差异。
36例(14%)患者在SRS后的随访期间发生了需要治疗的sCRN。在这些患者中，24例(66%)接受地塞米松治疗，11例(31%)接受贝伐单抗治疗，1例(3%)因症状轻微而不愿接受治疗。SRS和sCRN之间的中位时间为8个月(IQR 5-12)。与直径较小的BM相比，直径>2.5 cm的BM与较高的sCRN发生率显著相关(HR 1.9, 95% CI 1.0-3.7, p = 0.050)[图2]。肿瘤总体积与放射线坏死呈负点双列相关，差异有统计学意义(rpb = -0.153, n = 262, p < 0.05)。仅有2例患者因肿瘤靠近视交叉，肿瘤体积< 5 cm3接受分阶段放疗。1例肿瘤体积> 20 cm3，未接受分阶段放疗(单次放疗18 Gy)。该患者在SRS治疗后16个月出现放射性坏死。由于本组人数较少，因此未进行单独分析。
图2放射性坏死Kaplan Meier分析。A.接受任何形式的全身治疗的患者与未接受任何形式全身治疗的患者。B. BM直径≤2.5 cm vs > 2.5 cm。sCRN =症状性脑放射性坏死，ST=全身治疗。
接受全身性治疗的患者与未接受全身性治疗的患者之间的sCRN发生率无显著差异。此外，与未接受全身治疗的患者相比，接受免疫治疗(HR 1.6, 95% CI 0.3-3.5, p = 0.984)或靶向治疗(HR 0.8, 95% CI 0.3-2.3, p = 0.723)的患者的sCRN发生率无显著差异。在发生sCRN的患者中，16例(22%)接受了免疫治疗，相比之下，6例(12%)未接受全身治疗。此外，sCRN与原发肿瘤类型之间无显著相关性。
讨论：
本研究提供了一组连续接受SRS治疗BM患者的局部控制和毒性的真实数据，以及全身治疗的影响。全身治疗的加入改善了局部控制而不增加毒性。重要的是，化疗和靶向治疗在放疗当日或前后停止。到局部失效的中位时间为18个月(IQR 9-34)， 95%的患者在12个月时实现了放射BM的局部控制。这一数字或略高于文献中的其他研究。接受任何形式的全身治疗的患者比未接受全身治疗的患者有更好的局部控制。既往研究表明，免疫治疗和靶向治疗在脑转移中的渗透性优于化疗，因此可能更有效地实现局部控制。然而，在我们的研究中，在多变量分析中，不同类型的全身治疗在局部控制方面没有发现显著差异。在多变量分析中，只有10个或更多BM与较高的局部失效风险相关。这可以解释为这些患者中超过50%患有进行性颅外疾病，所有病例均改用全身治疗。此外，超过50%的患者最大病变直径> 2.5 cm。另一种解释可能是我们评估了每个病人的局部控制，而不是每个病变。因此，随着患者在SRS开始时有更多的病变，发生局部失效的风险可能会增加。有文献表明，SRS治疗后血脑屏障通透性增加，改善化疗脑内递送。免疫治疗和靶向治疗在不同类型原发癌脑转移患者中均显示出良好的颅内反应。例如，接受厄洛替尼或吉非替尼等酪氨酸激酶抑制剂(TKI)治疗的NSCLC和EGFR突变患者颅内反应率(即病情稳定或减轻)为74%。此外，新一代ALK TKI药物阿莱替尼（alectinib）的颅内缓解率为75%。在乳腺癌患者中，人表皮生长因子受体2 (HER2)单克隆抗体，如曲妥珠单抗和拉帕替尼，在大约80%的患者中显示出颅内效应。BRAF突变的黑色素瘤患者和先前未治疗的BM患者在接受达非尼单药或与曲美替尼联合治疗时，颅内反应率高达59%。此外，合并BM的黑色素瘤患者可以接受免疫治疗方案，如纳武单抗（nivolumab）和伊匹单抗（ipilimumab），它们具有相当的颅内反应率。有文献表明，与未接受免疫治疗的患者相比，同时使用SRS和免疫治疗可以改善NSCLC BM的局部控制。
虽然BM直径是公认的局部失效的危险因素，但在我们的人群中，它并不影响局部控制。这可能是由于在本院BM>2.5 cm的患者中，分阶段放疗优于分次放疗或全脑放疗(WBRT)。分阶段放疗是局部治疗大BM的有效方法，12个月时局部控制率为87%。我们认为，在接受SRS治疗的BM患者中，不同的全身治疗对局部控制的可能增加价值应该作为未来研究的主题。
虽然我们的队列中只有一小部分患者患有乳腺癌脑转移，但这些患者的局部失效发生率较高。在这个亚组中，在BM诊断后，在SRS之前切换全身治疗的患者数量明显更多。我们之前的研究发现，BM诊断后切换全身治疗与较差的OS相关，并且也可能影响局部控制。此外，乳腺癌患者从原发性癌症的初始诊断到SRS治疗BM的中位时间为45个月，明显长于NSCLC患者的5个月。这表明我们的队列中的乳腺癌患者可能在其病程中较晚发展为BM，从而使可用的全身治疗选择较少。此外，在我们的研究中，相当一部分乳腺癌患者具有三阴性受体状态，与非三阴性乳腺癌相比，这对全身治疗具有挑战性，并且与BM的更快进展有关。
sCRN的总发生率为14%，与其他研究的发生率相当。中位随访时间约为2年，被认为足以对sCRN的发生率进行有代表性的评估。
在本研究中，我们评估的是sCRN，而不是放射影像上的放射性坏死(radiological radiation necrosis, RN)，这可能导致了对RN病例的低估。然而，目前尚不清楚无症状放射影像学RN是否具有临床相关性，因为MRI上的这些脑病变也可以自发消退。与先前的研究一致，接受免疫治疗的患者发生sCRN的几率几乎是未接受全身治疗的患者的两倍(22%对12%)，尽管在我们的研究中这种差异并不显著。
先前的研究表明，同步给予BRAF抑制靶向治疗与SRS治疗可能与更多的放射性坏死有关。其他研究也发现了使用免疫疗法的类似结果。我们的研究发现，在BM联合SRS和全身治疗的患者和未接受全身治疗的患者之间，sCRN的发生率没有差异。
脑转移瘤直径大于2.5 cm与较高的sCRN发生率显著相关。相反，与未接受全身治疗的病例相比，接受全身治疗与更好的局部控制相关。虽然其他研究也证实了颅脑直径与RN之间的相关性，但这些研究中辐照病变的直径似乎小于2 cm。然而，在我们的研究中，超过一半的BM直径大于2.5 cm的患者接受了分阶段SRS治疗，与单次分割SRS相比，这可能会降低较大BM发生sCRN的风险。
本研究强调全身联合SRS治疗对BM患者实现高度局部控制的意义。我们的研究发现全身治疗与脑转移瘤照射相结合可以改善颅内局部控制。我们建议，对于接受SRS且有开始全身治疗指征的BM患者，不应延迟或推迟对颅外疾病的全身治疗。此外，我们的研究结果并未表明SRS和全身治疗联合治疗会增加sCRN。
优势与局限
据我们所知，这项研究代表了最大的患者队列，也是第一个使用SRS对BM进行实时数据的研究，其中放射BM的局部控制与全身治疗有关。
应该解决一些限制。首先，虽然队列规模相当大，但每个亚组的患者数量相对较低。其次，本研究没有报告脑转移瘤体积，这是RN的已知危险因素。我们使用肿瘤直径，因为我们认为这是日常实践中可获得的参数。第三，免疫治疗和靶向治疗的不同亚组相对较少，阻碍了对这些亚组中sCRN发生率的适当比较。
结论:
立体定向放射治疗脑转移瘤后，接受任何形式的全身治疗均可获得较好的局部控制。我们没有发现全身治疗与放射性坏死发生率之间的关联。
总之，我们的回顾性研究表明，与未接受任何全身治疗的患者相比，接受某种形式的全身治疗的患者对放射影像脑转移瘤的局部控制更好。根据全身治疗的类型，在放射治疗的当天或前后，它被暂时停止。此外，我们发现与未接受任何全身治疗的患者相比，接受免疫治疗或靶向治疗的患者的sCRN发生率没有增加。然而，需要进一步的研究来阐明sCRN与个体类型靶向治疗之间的关系。
