《Clinical Neurology and Neurosurgery》杂志 2024 年9月11日在线发表美国、意大利的doi: Samuel R Daly , Jose M Soto , Sarah Mc Gonzalez ,等撰写的《立体定向放射外科治疗难治性非病灶性癫痫:基于病例的放射外科学会(RSS)实践综述。Stereotactic radiosurgery for medically refractory non-lesional epilepsy: A case-based Radiosurgery Society (RSS) practice review》（10.1016/j.clineuro.2024.108550.）。
在约30%的癫痫患者中发生药物难治性癫痫(MRE)，对他们可用的治疗方案随着时间的推移而发展。颞叶内侧癫痫(mTLE)的经典治疗方法是前颞叶切除术(ATL)，但一项寻找较少侵袭性选择的倡议导致了神经调控、消融手术和立体定向放射外科(SRS)等治疗方法。SRS治疗是一种有吸引力的非侵袭性选择，在过去的几十年里，在文献中越来越多地出现。本文通过两个例子概述了SRS治疗MRE的概况，并讨论了最佳技术以及该治疗方案的优势、替代方案和风险。
简介：
约30%的癫痫患者在两次充分的抗癫痫药物(AED)试验后仍无法控制药物难治性癫痫发作。癫痫控制不充分会显著增加患者死亡和与癫痫相关损伤的风险，以及总体医疗成本。已经有大量研究证明了各种手术干预对难治性癫痫(MRE)患者的益处，包括手术切除致痫区(EZ)，这仍然是病变性MRE的金标准，以及微创消融手术和神经调控。难治性内侧颞叶癫痫(mTLE)的经典手术干预是前颞叶切除术(ATL)，包括切除杏仁核和前部海马，无癫痫发作率达到60 - 90%。与ATL相比，更有选择性地切除杏仁核和海马而不切除前颞叶(选择性扁桃体海马切除术，SAH)可能具有相似的癫痫控制率，且神经心理学结果明显更好。切除手术也是局灶性新皮质癫痫(即由于神经元迁移障碍)和继发性病灶性癫痫的一种选择。在现代，仔细选择癫痫患者进行切除手术包括各种先进的影像学、视频脑电图监测和神经心理测试，以及更多的侵袭性方法，如颈动脉内淀粉样蛋白试验和皮层电成像。尽管美国神经病学学会和美国神经外科医师协会发布了强有力的证据和联合实践参数，建议在AED失败后转诊到癫痫手术中心，但癫痫手术在美国仍未得到充分利用。这可能部分是由于对手术风险的担忧，这引发了一种对癫痫手术治疗的微创选择的运动，包括消融手术和神经调节。
癫痫的消融治疗包括磁共振引导的激光间质热疗法(MRgLITT)、射频热凝(RF-TC)和聚焦超声(FUS)。MRgLITT使用立体定向放置的光纤激光探针，利用热能破坏致痫灶。该技术使用磁共振成像(MRI)的实时数据来确定消融区的大小，因此需要术中MRI套件或与设施的标准MRI部门密切合作。它可用于病变性和非病变性癫痫，据报道癫痫发作控制率约为60%。MRgLITT的侵袭性比ATL或SAH小，并且可能与神经心理恶化率降低有关。然而，它显著增加了成本，仅与略高的质量调整生命年相关，可能具有类似的视觉损害风险，并且需要大量的资源利用。
RF-TC是另一种微创消融手术，治疗mTLE的结果差异很大，但可能是治疗结节性异位的有效选择。
第三种新兴的消融技术是FUS，目前正在进行多项临床试验。这项技术最近在两名患者的I期研究中被证明是安全可行的，但由于技术限制，FUS只能应用于深部靶点。
MRE的神经调控包括迷走神经刺激(VNS)术、深部脑刺激(DBS)术和反应性神经刺激(RNS)术，所有这些都已被证明可以安全降低癫痫发作频率。迷走神经刺激术是治疗难治性失张力发作的最古老的神经调控方式，在大约一半的患者中，迷走神经刺激术可使发作频率降低一半。DBS是一种较新的神经调控系统，丘脑前核(ANT)已被美国食品和药物管理局(FDA)批准为MRE的靶点。在SANTE的研究中，双侧ANT DBS导致癫痫发作频率总体降低56%，约10%的患者无癫痫发作。遗憾的是，ANT DBS也与抑郁和记忆问题有关。正在研究其他DBS靶点，包括丘脑中核、海马和小脑。RNS (NeuroPace, Inc)已被FDA批准用于成人致残性部分发作性癫痫。硬脑膜下网格或深度电极连接到RNS系统连续记录皮质电图数据。当检测到致癫痫模式时，该装置会短暂刺激两个致癫痫灶以中止癫痫发作。植入两年后，它似乎可以减少53%的癫痫发作频率，但它需要准确的(通常是侵袭性的)癫痫发作病灶定位。由于需要一种完全无创的解决方案，
立体定向放射外科(SRS)治疗MRE(尤其是mTLE)已被建议作为一种治疗选择。早期研究对SRS治疗mTLE疗效的结果好坏参半，可能与不同剂量和不同患者选择有关。ROSE研究发表于2018年，是一项随机、单盲、对照试验，涉及美国、英国和印度的14个中心。患者有资格接受开颅手术，并随机接受24Gy，按50%等剂量线的ATL或SRS治疗，靶区是内侧颞叶(杏仁核、海马前部2厘米和海马旁回)。脑干受照的最大剂量为10Gy。视神经/视交叉受照最大剂量可达8 Gy。58例患者纳入研究，其中27例随机接受ATL, 31例随机接受SRS治疗。与接受ATL的患者相比，总共52%的SRS患者获得了癫痫缓解，而接受ATL的患者为78%，并且该试验并未证明与ATL相比，SRS治疗具有非劣效性。然而，他们的招募率低，随访时间限制为3年，这一点值得注意，因为SRS治疗的有效性似乎随着时间的推移而逐渐增强。
虽然ROSE试验显示ATL在癫痫控制方面优于SRS治疗，但SRS仍然是治疗MRE的潜在工具。对于不能或不愿接受开放手术的患者，或者那些只有7T MRI才能检测到病变的患者，尤其如此。因为2018年美国有428个专用SRS系统，SRS也可能比上述更昂贵的技术(MRgLITT, RF-TC, FUS, DBS和RNS)更容易为患者所用。与微创手术方案(MRgLITT)相比，SRS治疗的总体无癫痫发作率相似，并发症发生率更低。因此，SRS治疗可以帮助缩小有资格接受进一步治疗的MRE患者与实际接受治疗的患者之间的差距。
病例:
我们提出了两例MRE患者，他们是有创手术治疗方案的不良候选人，并接受了SRS治疗。第一例患者为65岁女性，患有多种内科合并症，癫痫发作病灶局限于左侧颞叶;第二例患者为19岁男性，伴有蛋白C缺乏和颞叶内侧硬化。两例患者均对颞叶内侧内的靶点进行了SRS治疗，两例患者的癫痫发作频率和严重程度均有显著改善。
2.1. 病例1:难治性癫痫患者伴内科合并症
2.1.1. 病例描述
一位65岁的右利手女性自20岁起就患有复杂的部分癫痫。60岁时，癫痫发作对左乙拉西坦、丙戊酸和拉科沙胺（ levetiracetam, valproate, and lacosamide）治疗方案变得难治性，每月发作3 - 5次(Engel Class IIIA)。她的病史包括高血压、心力衰竭(射血分数40%)、慢性肾病(基线肌酐2.3 mg/dL)和慢性阻塞性肺病(需要2升家庭吸氧来维持足够的血氧饱和度)。她大脑的磁共振检查没有发现异常信号或肿块，但脑电图显示癫痫病灶位于左颞叶。
2.1.2. 治疗决策
这名癫痫病灶位于左颞叶的患者的MRE的金标准是切除手术;特别是左ATL或SAH。然而，患者的内科合并症使她面临手术的高风险。她的修正心脏风险指数为2，与10.1%的30天死亡、心肌梗死或心脏骤停风险相关，她的加泰罗尼亚手术患者呼吸风险评估(ARISCAT)评分为50，与术后42.1%的肺并发症风险相关。患者认为全身麻醉的风险是不可接受的，她选择继续接受SRS治疗。
2.1.3. 治疗
在仰卧位获得头部的薄层CT扫描，并与大脑的隐形MRI序列合并，以帮助绘制靶标体积的轮廓。由于左侧颞叶没有离散性病变和广泛的癫痫病灶，靶体积包括杏仁核、海马前部2厘米和海马旁回。伽玛刀(GK) SRS治疗的剂量为24 Gy，按单次剂量按54%等剂量线递送(图1)。对脑干和视交叉/视神经的剂量限制分别为12 Gy和8 Gy。
患者在SRS治疗后接受放射肿瘤学随访3年，每年进行脑MRI检查以评估放射性坏死和血管源性水肿。她也继续跟随神经病学治疗她的AED，治疗一年后，她达到了Engel IIC级。
2.2. 病例2:抗凝治疗下的顽固性癫痫患者
2.2.1. 病例描述
19岁右撇子男性，每周1-2次复杂部分性发作，对左乙拉西坦和拉科沙胺(Engel Class IV)治疗方案无效。病史包括蛋白C缺乏和多发肺栓塞，需要接受华法林治疗。脑MRI示右侧海马萎缩伴T2高信号，符合内侧颞叶硬化(MTS)。
2.2.2. 治疗
这个病人本来是切除手术的理想人选。然而，在围手术期使用华法林是必要的，这可能会导致危及生命的肺栓塞的重大风险。其他选择，如消融治疗或神经调节也需要在围手术期保持华法林。因此，对于这位不能安全停止抗凝治疗的患者，非手术治疗被证明是最好的选择，他选择继续SRS治疗。
2.2.3. 治疗及随访
在仰卧位获得头部的薄层CT扫描，并与大脑的隐形（stealth）MRI序列合并，以帮助绘制靶体积的轮廓。GK SRS以按54%等剂量线24 Gy的剂量单次递送到杏仁核、海马前部2 cm和海马旁回上(图1)。脑干和视交叉/视神经的剂量约束分别为12 Gy和8 Gy。患者在SRS治疗后接受放射肿瘤学随访3年，每年进行脑MRI检查以评估放射性坏死和血管源性水肿。他也继续跟随神经病学治疗他的AED，并在治疗后18个月达到Engel IC级结果。
图1。mTLE的SRS计划示例。MRI图像显示SRS靶体积(这里，左侧海马前部)被处方剂量(24 Gy, 单次，54%等剂量线)包围。在这些方案中，理想情况下，中脑和视觉器官结构受照的最大点剂量分别保持在12 Gy和8 Gy以下。
讨论:
在药物难治性mTLE中，SRS治疗通常被证明不如前颞叶切除术（ATL）可减少癫痫发作。然而，有一些癫痫患者也可以考虑SRS治疗，如有内科合并症的患者，手术风险高，在大脑皮层有癫痫灶的患者，对手术治疗无效的患者，选择不接受手术的患者，以及癫痫中心地理限制的患者。患者和他们的医生应该意识到SRS治疗并非没有风险。应告知患者潜伏期，并监测迟发性脑水肿、视野缺损和放射性坏死等风险。
3.1. 确定哪些癫痫患者符合SRS的条件需要考虑哪些因素?
在已发表的文献中，用SRS治疗最常见的癫痫类型是mTLE。这些研究中纳入的mTLE患者通常是对至少两次AED治疗难治的复杂部分性癫痫发作的成年人。患者通常还接受常规术前检查，包括MRI、v-EEG和神经精神评估。大多数研究要求将EZ限制在具有MTS影像学特征的单侧颞叶，但一项研究报告了3名无MTS患者的Engel I级结局。值得注意的是，如果EZ延伸到内侧颞叶之外，SRS治疗在降低癫痫发作频率方面就不那么有效了。在文献中，颈内动脉阿巴比妥试验通常被用作术前检查的一部分，以确定致癫痫的内侧颞叶是否与语言优势半球同侧。然而，并没有一致的证据表明，向语言优势半球内侧颞叶进行SRS治疗的神经心理结果比向非优势半球内侧颞叶进行SRS治疗的神经心理结果更差。mTLE患者如果有明显的内科、精神或神经系统共存病，则被排除在SRS治疗研究之外，其他排除标准包括医疗依从性差、积极滥用非法药物、怀孕、使用氨己烯酸（ vigabatrin,）或MRI异常超出MTS。
ROSE试验显示mTLE的SRS治疗不如ATL，因此患者除了符合SRS治疗的条件外，也不应接受开颅手术。不适合开颅手术可能与高龄、内科合并症(如严重的心肺疾病)、必要使用抗凝或抗血小板药物，或全身性凝血病。
病人也可能因为个人喜好而不适合开颅手术。然而，这些患者应该被适当告知SRS的相对有效性、与SRS相关的独特风险、SRS治疗后的潜伏期(对于一些严重癫痫发作的患者可能不安全)以及保险的潜在后勤问题。
在上述情况下，SRS治疗通常被用作切除手术的替代方案，但如果切除手术后癫痫发作没有改善或复发，也可以使用SRS(见3.5节)。也有初步证据表明，SRS可能对靠近重要功能区皮层的癫痫灶或仅通过7 T MRI检测到病变的患者有益(见第3.4节)。
在美国各地，SRS已经成为一种更容易获得的资源，在适当的情况下，或者当地理限制阻止获得更尖端的技术时，它可以被视为一种潜在的工具。SRS治疗的理想候选者似乎是患有复杂的部分性癫痫发作的成年人，这些癫痫发作不能用AED充分控制，并且局限于与MTS相关的单侧颞叶。
3.2. SRS控制MRE发作的速度有多快?
虽然有少数病例报道患者在SRS治疗后立即实现无癫痫发作，但立即反应很少，几乎所有患者都有潜伏期。潜伏期可短至3个月，长至2-3年，重要的是，它可能与先兆增加和复杂的部分性癫痫发作有关。在ROSE试验中，只有6%接受SRS治疗的患者在头三个月内实现了癫痫发作缓解，但在SRS治疗后36个月，74%的患者实现了短期缓解。早期的研究显示了类似的趋势，癫痫发作减少最显著的时期往往发生在SRS治疗后10-20个月。值得注意的是，这也是在磁共振成像(MRI)上看到辐射变化通常所需的时间。对比增强，高T2信号)，这与长期预后相关。这表明，辐射引起的缺血和神经元坏死，随后发生脑软化症是SRS治疗癫痫发作的机制。在SRS失效后，ATL样本的组织病理学上观察到不同程度的辐射变化，这可能为该机制理论提供进一步的支持。
术前对SRS治疗的延迟疗效和潜在的短期发作频率增加进行全面的咨询是必要的，可以为患者设定适当的期望，并有助于制定最佳治疗方案。例如，在严重致残或危及生命的癫痫发作患者中，潜伏期可能是不可接受或不安全的，因此SRS治疗是不合适的治疗选择。
3.3. 难治性mTLE中SRS治疗的最佳剂量、分割方案和靶点是什么?
在ROSE试验中，GK-SRS以按50%等剂量线，24 Gy的剂量的单次分割递送至内侧颞叶(杏仁核、海马前部2厘米和海马旁回)。这一治疗剂量是基于一组类似的研究人员早期的研究，他们将患者随机分配到同一靶区受照20或24 Gy的治疗。他们发现，与受照20 Gy的组(59%)相比，接受24 Gy的组(77%)无癫痫发作率有所提高，他们后来报道，较高的剂量与放射影像学反应和3年治疗反应有关。另一组来自法国的研究人员报道了SRS治疗mTLE患者的短期和长期结果。患者被处方以剂量为24gy，达到50%等剂量线，并将其传递到内侧颞叶的类似靶区，他们观察到60 - 65%的Engel I级结果率。文献中已有多例mTLE患者接受剂量低于24 Gy的SRS治疗的报道。在这部分研究中，处方的剂量范围为13至21Gy，它们未能达到与前面提到的研究相同的成功率。
分割立体定向放疗(SRT)尚未被证明优于SRS治疗，尽管值得注意的是，大多数SRT已经用直线加速器进行了研究，而SRS已经用GK进行了研究。2018年发表的一篇关于SRS和SRT的综述文章支持这样的观点，即在22.3 Gy至25 Gy的剂量范围内，SRS获得了最可靠的结果。结合这些结果和ROSE试验的结果，似乎最有效的治疗方案与ROSE试验中描述的一致。多种系统可用于放射外科计划，保持足够的依从性试验。
3.4. 除了内侧颞叶外，MRE中SRS还有其他靶点吗?
多个颞外部位被认为是癫痫患者SRS的靶点，包括重要功能区皮质、胼胝体、岛叶皮质、结节异位和下丘脑(即下丘脑错构瘤)[ eloquent cortex, the corpus callosum, insular cortex, nodular heterotopias, and the hypothalamus (ie. hypothalamic hamartomas).]。其中，下丘脑错构瘤的治疗是最有希望的，国际立体定向放射外科学会报道，在SRS治疗这些病变中存在2级证据。最近的一份出版物报道了10例下丘脑错构瘤患者中有8例接受了单次SRS (16-18 Gy)的Engel I-II级结果，并且没有患者出现神经系统并发症。Bostrom等人报道了一组6例癫痫发作局限于大脑皮层的患者，他们接受了低剂量SRS 治疗(13 Gy, N=4)或大分割SRT(12次36 Gy, N=2)。在接受大分割SRT的两名患者中，一名患者实现无癫痫发作，另一名患者癫痫发作频率没有变化。在接受SRS治疗的4例患者中，1例患者在2个月时无癫痫发作，1例患者在6个月时癫痫发作频率有所改善，2例患者癫痫发作无变化。已经对SRS胼胝体切开术治疗跌倒发作（drop attacks）进行了评估，其结果可能与外科胼胝体切开术相当，但还需要更大规模的研究。也有人提出用SRS治疗局限于岛叶皮质的癫痫，有3例患者的病例系列观察到癫痫发作减少，但这3例患者都需要继续使用AED。对于结节性异位患者，SRS治疗也是一个不错的选择，但缺乏相关研究。
随着7 T MRI的广泛应用，SRS治疗新皮质癫痫正在成为一个令人感兴趣的领域。作为致痫灶的皮质发育不良和神经胶质瘤很难通过皮层脑电图和低场强MRI检测到，但可以通过7 T MRI检测到。这些皮质/皮质下病变的SRS治疗可能被证明是有效的，并允许患者避免大面积切除。
虽然SRS治疗在颞外叶癫痫(特别是重要功能区皮质)中理论上优于开颅手术，但目前没有足够的证据支持其常规应用。
3.5. 如果手术治疗不能改善癫痫发作，SRS治疗是否可以作为第二选择?
关于ATL后持续或反复发作的患者接受SRS治疗的报道有限。Kim等最近的一项研究纳入了18例ATL后Engel III级和IV级预后的患者，这些患者随后接受了SRS (24 Gy)。至少66%的患者获得了“良好的癫痫控制”，但大多数患者无法减少他们的AED治疗方案。Yen等报道了4例成人患者的病例系列，他们接受了不完全ATL，但癫痫发作没有改善，随后接受SRS (24.5-25 Gy)治疗残余内侧颞叶结构。
在SRS治疗后24个月，所有4例患者的癫痫发作频率均有所降低，但没有一例无癫痫发作。另一项研究报道了SRS治疗 (24-25 Gy)对12例既往接受ATL合并杏仁核海马切除术患者的疗效。12例患者中有4例术后出现复发性癫痫发作，8例术后未能好转。患者在SRS治疗后随访4-8年，12例患者中有6例达到Engel I级预后。也在一小部分手术干预后的患者中对SRT治疗进行了评估，但它并没有显示出与前两项研究相当的癫痫控制率。
治疗mTLE的金标准仍然是ATL，但并非所有患者都能实现无癫痫发作、，有些患者会反复发作。如果重复进行标准的术前检查以排除额外的致痫灶并确保治疗目标，并且患者对第二次切除手术有禁忌症，则残余组织的SRS治疗可能是一种考虑的选择。
3.7. 脑干和视神经的剂量约束是多少?
内侧颞叶的SRS治疗计划需要密切关注周围的关键结构。特别重要的是脑干、视束、视交叉和视神经。在ROSE试验中，脑干受照的最大递送剂量为10 Gy，视神经和视交叉受照的最大递送剂量为8 Gy。没有关于这些剂量限制的不良反应的报道，并且观察到一个可接受的治疗反应率。实现这些剂量限制是可行的，保持这些关键结构的安全最终应优先于完全覆盖靶标。
3.8. SRS治疗mTLE的短期和长期风险是什么?
在短期内，风险包括辐射诱发的症状、基于框架的SRS治疗的固定钉处的感染以及癫痫发作频率的增加。辐射诱发的急性症状在文献中并不常见，但可以通过支持性护理进行管理。固定钉处感染也不常被报道为结果指标，但在ROSE试验中，27例接受SRS的患者中有一例(风险为3%)。SRS治疗的另一个短期风险是癫痫发作频率的暂时增加，这在潜伏期是一个有充分证据的现象，可能与致痫性辐射诱发的变化有关。在此期间有癫痫持续状态和因持续癫痫发作而死亡的报道，患者需要接受适当的咨询。
从长期来看，存在迟发性脑水肿、视野缺损和放射性坏死的风险，以及罕见的血管性和囊性病变的报道。头痛通常在SRS治疗后延迟发生(10-27个月)，可能是由于脑水肿的发生。皮质类固醇可以成功治疗脑水肿，但可能需要监测患者的进展和颅内压升高的症状。Barbaro等报道了一名患者因颅内压升高而出现视乳头水肿，需要进行颞叶减压切除术。放射性坏死并不常见，但可在SRS治疗后数年发生，可能与更大的靶体积有关。2018年的一篇综述文章包括三篇报道放射性坏死的研究，如果出现症状，可能需要手术切除。视野缺损，特别是上斜视，是ATL的一个已知危险因素，在SRS治疗mTLE后也可以看到。最近的综述文章指出，视野缺损的风险在14%至59%之间，风险增加可能与辐射剂量增加有关。在长期随访中，也有罕见的病例报告患者出现血管和囊性病变。在一份报告中，20例接受SRS (24 Gy)治疗mTLE的患者中，有3例在治疗约7年后发生海绵状血管畸形。三名患者中的两名在手术切除海绵状血管畸形后癫痫发作缓解。也报道了一例放射诱发的毛细血管瘤，该患者因mTLE接受24 Gy的SRS治疗后7年出现癫痫复发。2018年发表的一篇综述文章中，有四篇文章报道了在长期随访中需要切除的囊性病变。虽然这些病变并不常见，但应考虑长期连续MRI检查。
在SRS治疗mTLE的研究中，神经认知测量通常被视为次要结果，但认知能力下降的趋势并不一致。相反，患者似乎在认知、记忆和智力方面有改善的趋势。一些研究表明，SRS治疗非显性颞叶与神经认知测量的更强有力的改善有关，但这不是一个一致性的发现。
SRS是治疗MRE的一种无创工具，大多数患者能够在当天出院，恢复所有日常生活活动。然而，这并不是一个无风险的手术，有较高的再住院率，短期和长期的并发症都必须得到监测。
结论：
对mTLE患者最有效的治疗选择是ATL，但SRS在治疗癫痫方面确实有作用。它可以用于难治性mTLE患者，如果他们有内科合并症，切除手术的风险很高，如果他们有明显的癫痫中心地理限制，或者如果他们在ATL后复发癫痫发作并有证据表明残留的致痫组织。特别是随着高场强MRI的广泛应用，SRS治疗在脑皮层病变、结节性异位、下丘脑错构瘤和皮质发育不良患者中也有潜在的应用前景。虽然这是一种有吸引力的非侵袭性选择，但SRS治疗并非没有风险，患者需要得到适当的咨询，并监测短期和长期并发症。
