《World Neurosurgery》杂志 2024年9月12日在线发表土耳其安卡拉Gazi University Faculty of Medicine的Alperen Sozer  , Mustafa Caglar Sahin , Batuhan Sozer等撰写的 《放射神经调节伏隔核治疗成瘾:首次动物研究。Radioneuromodulation of Nucleus Accumbens for Addiction: The First Animal Study》（doi: 10.1016/j.wneu.2024.09.043.）。

目的:

即使这种情况最初是由成瘾引起的，当负面事件或关系引发渴望时，成瘾是一种严重的恶性循环。伏隔核(NAcc)被认为是参与成瘾行为神经通路的重要中枢。这种结构的刺激先前被证明对成瘾有益，但直到今天才对放射神经调控进行了研究。本研究旨在调查放射神经调控伏隔核是否对酒精成瘾有任何影响。

成瘾虽然通常与药物滥用有关，但也包括行为成瘾，它们具有类似的强迫性寻求行为模式。除了物质特异性成分外，还有一种共同的神经生理通路被定义为成瘾。

有三个主要的区域参与了这个循环，它们分别调节着成瘾的一个重要方面。基底神经节负责沉迷于成瘾事件后的愉悦体验。延伸的杏仁核在戒断期间调节消极影响。前额叶皮层启动强迫性寻求行为，获取成瘾物质重新启动循环。伏隔核(NAcc)是一个非常重要的中枢，位于所有这些结构的中心，与所有这些结构都有重要的联系。

在DSM-V中，使用酒精障碍被定义为有至少一年令人烦恼的使用酒精。尽管DSM-V将每种物质使用障碍分别分类，并避免使用“成瘾”一词作为诊断术语，但“尽管有负面影响，仍持续滥用”的标准在其“物质相关和成瘾障碍”诊断类别4中始终保持不变。

在目前的文献中，NAcc的射频损伤(Radiofrequency lesioning，RF)和深部脑刺激(DBS)已被证明对不同的物质成瘾有益，本文稍后将详细讨论。然而，尚无研究调查定向行为测试或立体定向放射外科神经调控(SRS)的效果。在这项研究中，研究人员首次证明，在酒精成瘾的Long-Evans大鼠模型中，NAcc双侧伽马射线照射在存在厌恶刺激(所提出的酒精溶液中掺入奎宁)的情况下，降低了酒精偏好。行为测试也首次在此设置中实施，并证明没有不良影响，并且暗示在某些可能与正在治疗的成瘾有关的区域的功能略有改善。

方法:

36只Long-Evans大鼠(雌雄各18只)采用双瓶间歇接触法建立成瘾模型，实验组双侧NAcc接受100 Gy 伽马射线（γ）照射。对大鼠进行了另外15周的随访。采用多组行为测试、4周戒断期和掺杂奎宁挑战（quinine adulteration challenges）来评估反应。

本研究得到了Kobay实验动物伦理委员会的许可(协议号:561)。本研究使用Gazi大学实验动物和实验研究中心的Long-Evans大鼠(获得了该大学动物伦理委员会的额外伦理委员会批准)。样本量是根据之前的研究和随机对照试验的样本量计算器确定的，假设66%的暴露者和17%的未暴露者的结果是基于人类报告的针对伏隔核的结果，以及酒精成瘾的自然过程。7周龄大鼠36只(雄雌各18只)送入中心，经过1周的隔离和适应期后开始实验。图1列出了各项应用程序和已确定的研究阶段时间表。

动物被单独饲养在欧洲III型笼子中，在标准条件下保持标准的12小时明暗循环(早上8点开灯)，并可以随意使用自来水和标准鼠粮(3千卡/克)。一般人道终点定义为体重减轻20%和严重神经功能障碍。每周开始称量大鼠体重，每个光循环开始时通过测量剩余量获得食物、水和酒精摄入量。

酒精溶液和奎宁

采用间歇进入双瓶选择模型，在实验第2周大鼠9周龄时，给予乙醇溶液(20%，v/v)。除实验第21周至第24周的禁酒期外，在光照周期开始时在同一部位放置酒精瓶24小时，在下一个光照周期开始时取出酒精瓶24小时。在研究中使用了两种奎宁挑战;在这些挑战中，在酒精瓶中加入二水合盐酸奎宁(CAS-No: 6119-47-7, 145920-10G, Sigma Aldrich, USA)。预处理奎宁激发仅包括一个低剂量方案(酒精瓶中奎宁的最终浓度= 0.02 g/L)，而处理后奎宁激发包括一个低剂量方案周紧接着一个高剂量方案周(酒精瓶中奎宁的最终浓度= 0.1 g/L)。剂量方案源自先前的研究。C期的平均酒精偏好(提供酒精溶液的天数内“消耗的酒精溶液体积/总液体摄入量”的平均值)作为预处理前奎宁刺激的基线，G期作为处理后奎宁刺激的基线。

行为测试

在整个研究过程中，采用了7次行为测试。受试者之间的清理使用家用电解装置获得的次氯酸(HOCl)溶液，以避免使用酒精。所有试验[除了大理石掩埋试验(MBT)]使用ANY-mazeTM软件(版本7.16(64位)，Stoelting Europe, Dublin, Ireland)进行分析。

开场试验(OFT)在一个100x100cm的丙烯酸竞技场进行，持续5分钟。中间一个60x60cm的虚拟正方形被指定为中心，其余区域被视为外围。测量中心和外围区域的静止时间、花费时间和行进距离，以及到中心点的平均距离。方案源自现有的研究，也验证了重复和联合测试。

高架迷宫(EPM)测试在一个平台上进行，两个封闭和两个张开的手臂，站在60厘米的高度。所有手臂的长度为50厘米，宽度为10厘米。封闭的双臂有40厘米高的墙壁。测试时间为5分钟。测量了闭合和张开双臂的静止时间、花费的时间和移动的距离。方案来自现有的研究，也验证了重复和联合测试。

强迫游泳试验(FST)在25 × 25 cm的棱镜中进行，棱镜壁为100 cm，充满水至30 cm深。实际测试持续时间为5分钟，在测试首次应用前24小时进行15分钟的习惯会话。不动被定义为“除了保持漂浮所必需的运动外，不动”，并且测量了不动时间。方案源自现有的研究，也验证了重复和联合测试。

大理石掩埋试验(MBT)在一个类似于家庭笼子的笼子中进行，在床上放置15个相同的玻璃大理石，以3x5的网格排列。老鼠被放在笼子里15分钟，在这段时间结束时，埋到至少其高度的2/3的弹珠被视为被埋。方案来自现有的研究，也验证了重复测试14。新目标识别(NOR)测试在OFT领域进行，并且仅在研究结束时(最后一次测试前两天)使用一次。之所以选择这种方法，是因为没有研究报告重复测试或在同一天与其他测试一起应用的有效性。第一天，两个相同的物体对称放置，让老鼠自由探索。第二天，其中一个物体被一个大小相似的不同物体取代，老鼠再次被留下来自由探索。测量了每个对象以及第一个对象的兴趣持续时间和计数。方案从现有研究中导出，并使用获得的数据计算区分指数。

每个测试阶段(OFT, MBT, EPM, FST)遵循相同的测试顺序，并且从光周期开始以相同的顺序对大鼠进行测试。这个测试顺序是由研究团队决定的，从压力最小的测试开始，把压力最大的留到最后。第一次FST的习惯化阶段在试验第一天前24小时进行，第8周试验时不进行FST，以减轻幼龄大鼠的应激。

随机化，放射外科干预和假手术

在研究的第16周和第17周，当大鼠23-24周龄时进行放射外科干预。一名没有参与这项研究的实验室工作人员被邀请为每行和性别进行单独的抽奖，以分配小组。最终，每排的一半雄性和一半雌性被随机分配到试验组或对照组，以确保每排的对照组数量相等。在这两周内，负责管理行为测试、随访和动物护理的研究人员和工作人员没有参加任何活动，并且对小组分配不知情。

使用伽玛刀Perfexion®型(Elekta AB, Stockholm, Sweden)对双侧NAcc进行立体定向放射外科(SRS)。用氯胺酮50 mg/kg和噻嗪5 mg/kg肌肉注射使大鼠镇静，并将其放置在先前研究中使用的定制框架中。图2展示了放置老鼠的框架的图片。

使用3T MRI扫描仪(Siemens MAGNETOM Verio，德国)进行定位，获得T1加权MRI扫描。使用先前描述的基于放射影像学的和基于组织学的立体定向图谱，NAcc被确定为冠状缝线前方2mm，中线外侧1.2 mm，前囟下方7.5 mm（2 mm anterior to the  coronal suture, 1.2 mm lateral to the midline and 7.5 mm inferior to the bregma.   ）。然后使用可能被识别的其他结构，如嗅球和前连合（olfactory bulbs and anterior commissure）。

使用两个单独的矩阵和两个单独的4毫米靶点准直器，以100 Gy按100%等剂量线靶向双侧NAcc。图3给出了一个示范性的计划图像。通过系统摄像机连续监测大鼠，并在两个靶点之间人工评估麻醉深度。手术结束后，肌肉注射0.5 mg/kg甲基强的松龙，待大鼠恢复。每天，在麻醉125分钟时，使用与试验组大鼠相同数量的对照组大鼠接受相同剂量的麻醉和甲强龙，作为假手术。

组织改变评估

在研究结束时，对所有实验组大鼠和随机3只对照组大鼠进行对照MRI扫描，然后使用经心固定器灌注对这些大鼠实施安乐死，这种方法有许多不同的方案，如参考文献所报道。手术平面麻醉以高剂量氯胺酮(80 mg/kg)/噻嗪(10 mg/kg)混合物维持。打开胸腔，将大口径静脉插管经左心室置入主动脉;右心房被割开便于放血。从悬挂在大鼠身体上方150 cm的袋子(约110 mmHg)中连续注入250 ml肝素化生理盐水(5000 IU/l)和250 ml 10%福尔马林溶液(碳酸氢钠滴定至pH值7.4)。观察到固定震颤作为成功固定的一个指标。仔细提取大脑，将其置于相同的中和福尔马林溶液中，并置于摇晃平台上24小时。按照常规组织制备程序，从石蜡包埋块中获得切片，并用苏木精和伊红染色。然后检查载玻片是否有与辐射相关的变化。

生物效应剂量计算

虽然所有的治疗方案都是基于物理剂量，但考虑到越来越多的报告表明生物效应剂量(BED)在预测组织对SRS治疗反应中的重要性，也包括了生物效应剂量(BED)值的计算和报告。剂量方案从Leksell GammaPlan®(Elekta AB, Stockholm, Sweden)导出。先前发表的公式用Python编程语言编码，BED值使用常数:α/β = 2.47，短t1/2 = 0.19，长t1/2 = 2.16, c = 0.98计算。BED值记为Gy2.47，避免混淆物理剂量。这些常数基于对大鼠颈髓的研究，并在以前的文献中使用。

结果:

实验表明，与未辐照的对照组相比，干预降低了雌性大鼠在存在厌恶刺激时的酒精偏好，实验组在掺入高剂量奎宁下的酒精偏好率比基线下降了9.83个点，而对照组没有任何下降。此外，对雌性的体重控制和雄性的行为测试也有额外的好处。治疗未见明显不良反应。

研究小组和死亡率

在研究过程中，共有6个受试者死亡。在对照组中，一个雌性受试者死于假手术期间的麻醉并发症，4个雄性受试者死于原因不明，尽管进行了细致的尸检，但在研究的后半段不同时间死亡。在试验组中，1个雄性受试者在SRS程序后第17天死亡。尽管进行了彻底的尸检，但死因尚未确定，对大脑的仔细检查没有发现水肿、移位、疝或任何部位出血的迹象。在试验完成前死亡的大鼠的数据被排除在分析之外。对照组有13个(雌性8个，雄性5个)，试验组有17个(雌性9个，雄性8个)，共30个。在研究过程中，没有任何大鼠表现出神经功能障碍的迹象。

放射外科治疗参数

对双侧伏隔核进行处方剂量100 Gy，按100%等剂量线照射，平均时间124.06(±2.32)min。治疗剂量率为1.41 - 1.42 Gy/min。施加的平均生物效应剂量(BED)为左侧2476.55 Gy2.47(±6.21)，右侧2476.15 Gy2.47(±8.50)。

酒精偏好率的变化

在总体均值方面，雌性受试者的酒精偏好(95% CI)为34.84%(32.81 - 36.87)，而雄性受试者的偏好为36.90%(34.82 - 38.98)。重复测量方差分析(RMANOVA)未显示性别和群体在研究阶段的偏好变化有显著差异，存在三向交互作用[F(3.433, 89.263) = 0.698, p = 0.574，偏η 2 = 0.026]。

掺杂奎宁的影响

预处理奎宁仅包括低剂量方案(0.02 g/L)，持续一周。与之前的研究阶段(基线)相比，在一个分裂的数据集中，雄性在酒精偏好方面没有表现出差异[F(1,11) = 1.774, p = 0.210偏η 2 = 0.139]。然而，雌性的平均(95% CI)为5.54点(2.65 - 8.43)，如表1所示，[F(1,15) = 16.657, p < 0.001偏η 2 = 0.526]。这一效应在两组之间似乎没有差别[F(1,15) = 0.031, p = 0.862，偏η 2 = 0.002]。治疗后奎宁激发，在治疗后12周开始，包括低剂量方案(0.02 g/L)一周，然后是高剂量方案(0.1 g/L)另一周，中间不中断。与基线(前周和后周的平均值)相比，在不分割数据集的情况下，奎宁挑战显著降低了酒精偏好，[F(2,49.718) = 4.935 p = 0.012偏η 2 = 0.160]，与群体和性别的双向和三向相互作用不显著。两两比较表明，与基线相比，高奎宁组显著降低6.85点(2.30 - 11.40)。对组间相互作用也进行两两比较，只有在平均变化和置信区间相同的试验组中差异才显著，如表1所示。

数据集按性别划分，并重复分析。雄性大鼠对奎宁的偏好率没有显著变化[F(1,11) = 0.403 p = 0.538偏η 2 = 0.035]，各组间的偏好率也没有显著变化[F(1,11) = 0.958 p = 0.349偏η 2 = 0.080]。通过两两比较获得的估计边缘均值与95% CI见图4。然而，在雌性大鼠中，当分别将基线与低剂量和高剂量刺激进行比较时，低剂量奎宁刺激显著改变了酒精偏好[F(1,15) = 5.718 p = 0.030偏η 2 = 0.276]。两组的估计边缘均值联合显示平均减少4.69点(0.51 - 8.87)(p = 0.030)。在这一阶段，尽管表1中两两比较存在差异，但由于RMANOVA显示[F(1,15) = 3.511 p = 0.081 Partial η 2 = 0.190]，没有证据表明组间存在显著差异。与基线相比，治疗后高剂量奎宁刺激显著降低了雌性大鼠对酒精的偏好[F(1,15) = 7.003 p = 0.018偏η 2 = 0.318]，这种影响在试验组和对照组之间差异显著[F(1,15) = 6.850 p = 0.019偏η 2 = 0.314]。采用Bonferroni校正的两两比较表明，实验组对高剂量奎宁的酒精偏好降低了9.83点(4.37 - 15.29)(p = 0.002)，而对照组几乎没有变化，见表1和图4。

行为分析

比较处理前后试验结果的平均值。实验组中的一只雄性大鼠在治疗前和治疗后的测试中都表现出奇怪的结果(好像患有重度抑郁症)，这只大鼠被排除在行为测试分析之外(剩余n = 29)。强迫游泳测试、大理石掩埋测试和升高迷宫测试在抑郁、焦虑或强迫行为相关的测量中分别没有显示出组间的任何差异。裸地试验结果显示，试验组雄性治疗后全身趋动性降低，估计边际平均降低2.7 cm (0.9 - 4.4) (p = 0.007)，对照组几乎无差异，组间效果差异显著[F(1,10) = 6.381 p = 0.030偏η 2 = 0.390]。

总静止时间(以秒为单位)在研究的治疗后部分显著增加[F(1,25) = 71.677 p < 0.001偏η 2 = 0.741]。预处理和后处理部分的估计边际均值分别为132.84(120.35 ~ 145.33)和185.58(168.53 ~ 202.62)。平均差异为52.73(39.90 ~ 65.56)，差异有统计学意义(p < 0.001)。这一变化仅在雄性大鼠组间存在显著差异[F(1,10) = 21.473 p < 0.001偏η 2 = 0.682]。两组比较显示，对照组雄性大鼠增加95.47(69.84 ~ 121.09)秒，试验组只增加25.69(4.04 ~ 47.34)秒(Bonferroni校正p < 0.001, p = 0.025)。禁欲期结束时的行为测试结果已经单独与其他时期的结果进行了比较，但没有产生显著的结果。

记忆和高级执行功能

新目标识别测试只在试验结束时应用一次。一名对照组雄性和一名试验组雄性被排除在这些分析之外，因为他们在习惯化和试验过程中对任何物体都没有表现出任何兴趣(剩余n = 27)。第一个被检查的对象(旧的和新的)独立于性别，但不独立于群体，正如Fisher的精确检验所表明的(p = 0.687和p = 0.022分别)。实验组有12只大鼠(80.0%)首先对新物体感兴趣，对照组有4只(33.3%)。单独分析性别，差异仅在雄性中显著。雄性中，试验组83.3% (n = 5)的大鼠先观察新物体，对照组大鼠均先观察旧物体(p = 0.048)。在雌性中，77.8%的试验组(n = 7)和50%的对照组(n = 4)首先对新物体表现出兴趣(p = 0.335)。经Mann-Whitney U检验，两组间差异无统计学意义(U = 101, z = 0.960, p = 0.337)。

控制体重

在整个研究过程中，大鼠体重和食物摄入量作为后续参数和动物健康指标进行了跟踪。虽然需要特殊的笼子和专门的研究设计来报告关于体重控制效果的结论性结果，但本研究的其他发现是谦虚地（ humbly ）提出的。

研究分为7个阶段(A、B、C为前处理阶段，D、E、F、G为后处理阶段)，每个阶段持续数周，详见方法部分。这些阶段每周体重测量的平均值使用方差分析进行了调查。时间*性别*组三者交互作用不显著[F(2.924,76.035) = 0.907 p = 0.440]。偏η 2 = 0.034]。而时间*性别[F(2.924,76.035) = 7.302 p < 0.001偏η 2 = 0.219]和时间*群体[F(2.924,76.035) = 3.975 p = 0.012]的双向相互作用。偏η 2 = 0.133]具有显著性。两两比较显示，差异在治疗后早期(D和E)开始形成，并在治疗后后期(F和G)变得显著，如表2所示。估计的边际均值显示，在整个研究过程中，雄性平均比雌性重124.02(113.98 - 134.06)克。性别分裂分析未显示雄性组间差异[F(2.567,28.242) = 1.649 p = 0.205]。偏η 2 = 0.130]，但雌性差异显著[F(4.172,62.575) = 4.703 p = 0.002]。偏η 2 = 0.239]。虽然两两比较的平均差异显示出与所有受试者分析相似的模式，有利于对照组在治疗后后期更重，但Bonferroni校正的p值在仅雌性分析中没有达到显著性。在整个研究过程中，雌雄群体的体重差异如图5所示。计算了总卡路里摄入量(来自食物的卡路里+来自酒精的卡路里)，但两组之间的总卡路里摄入量和体重调整后的卡路里摄入量都没有显示出显著差异。作为身体活动的衡量标准，使用了野外测试中行走的总距离。所有野外试验的平均值和仅处理后试验的平均值在组间均无显著差异。然而，重复先前的分析，将这些变量作为协变量一个接一个地添加。这些协变量都没有改变先前报告的结果，因为它们要么不显著，要么显著，如前所述，这意味着试验组观察到的显著较低的体重与开放现场测试中卡路里摄入量或平均总距离无关[为了更好地可读性，省略了F统计数据]。

治疗后放射影像学和组织病理学评价

遗憾的是，由于硬件的限制，治疗后放射影像学评估的质量不足以确定所研究的啮齿动物大脑中是否存在辐射引起的变化。然而，在一些图像中，T2W在目标部位观察到类似水肿的高信号改变。肉眼或苏木精-伊红染色玻片检查未见任何标本或玻片明显坏死。一些载玻片显示与靶区(NAcc)照射一致的变化，如:血管周围微出血，小血管闭塞伴透明物质或血管毛细血管扩张，但这些发现的发生和一致性不足以进行系统或定量评估。这些放射学和组织病理学改变，当存在时，仅限于目标区域。对所有标本都进行了彻底检查，以确定类似的变化，以确定靶向的潜在问题，但没有观察到这样的发现。

观察到的变化的例子在补充材料1中给出。9只雌性试验组大鼠中有6只和8只雄性试验组大鼠中有6只出现了上述至少一种变化。最常观察到的变化是前联合纤维空泡化，血管远端扩张和FLAIR高信号。虽然缺乏识别并不一定排除放射神经调控效应的存在，但在排除了5只试验组大鼠(n = 25)后，主要结局测量(奎宁掺假下的酒精偏好)再次受到质疑。所得结果与先前的研究结果一致。与未分离数据集的基线相比，高剂量奎宁刺激显著降低了酒精偏好，[F(1,21) = 19.569 p < 0.001偏η 2 = 0.482]，与组的双向交互作用[F(1,21) = 7.172 p = 0.014偏η 2 = 0.255]，与组和性别的三向交互作用[F(1,21) = 4.432 p = 0.047偏η 2 = 0.174]也显著。两两比较表明，与基线相比，高奎宁组显著降低5.41点(2.88 - 7.99)。数据集按性别划分，并重复分析。有证据表明，高剂量奎宁攻毒后，雄性大鼠的偏好率发生了显著变化[F(1,9) = 5.627 p = 0.042偏η 2 = 0.385]，但这种影响在各组之间似乎没有差异[F(1,9) = 2.708 p = 0.743偏η 2 = 0.013]。雌性大鼠对高剂量奎宁的酒精偏好发生了显著变化[F(1,12) = 16.792 p = 0.001偏η 2 = 0.583]，这种影响在试验组和对照组之间差异显著[F(1,12) = 16.487 p = 0.002偏η 2 = 0.579]。采用Bonferroni校正的两两比较表明，实验组对高剂量奎宁的酒精偏好降低了11.82点(7.05 - 16.59)(p <0.001)，而对照组几乎没有变化。

讨论：

靶向人类NAcc治疗

通过NAcc干预治疗成瘾已有大约20年的历史。第一批研究报道了使用射频消融NAcc治疗阿片类药物成瘾。由于研究本身及其进行环境的法律问题，停止了这些研究。第一个脑深部刺激(DBS)报告是一个偶然的发现，靶向NAcc的目标是削弱广场恐怖症，尽管他们的广场恐怖症没有明显受到影响，但患者失去了喝酒的冲动。病人自己将饮酒量减少到轻度水平，没有任何有针对性的努力。同样的研究小组后来报告了使用DBS靶向NAcc 成功治疗酒精使用障碍，治疗成瘾是主要目标。2021年的一项系统分析共确定了359例报告病例(346例RF, 13例DBS -总共只有18例酒精成瘾患者)，其中NAcc是治疗成瘾的靶点，结论是有希望的结果，但由于缺乏前瞻性研究，结果并非结论性的。最近(2023年)的一篇综述也提到了其他靶点和伏隔核聚焦超声靶向的病例报告。到目前为止，文献中还没有任何使用SRS治疗任何类型成瘾的患者或动物试验的报道。

以NAcc为靶点治疗成瘾的动物研究是DBS治疗研究。其中一组使用单侧刺激NAcc，而事先没有接触过这种物质（without any prior exposure to the substance），与假手术组相比，受治疗组的吗啡部位条件反射较弱（reported weaker place   conditioning with morphine in the treated group）。另一项针对海洛因成瘾的研究表明，NAcc核心刺激比NAcc壳刺激更有效地抑制视觉线索的寻求行为。四项研究调查了NAcc刺激对酒精成瘾大鼠的影响。三项研究报告了在NAcc刺激下自愿饮酒偏好的减少，与本研究的结果相似。相比之下，一项研究报道，NAcc刺激可能通过增加NAcc 的多巴胺分泌而引发复发。然而，这项研究与其他三项研究(以及本研究)的不同之处在于，它的治疗前暴露阶段时间(1年)较长，并且包括长时间和不规则的强制戒断期。这些研究都没有调查在存在厌恶刺激时的偏好。

相邻的靶点

NAcc体积小，难以正确识别和选择性照射。终纹床核和中央杏仁核（ Bed   nucleus of stria terminalis and central nucleus of amygdala）在大鼠药物寻求行为中发挥作用。这些结构与大鼠的NAcc非常接近，可能受到辐射的影响，影响程度未知。由于本研究的局限性，没有对这些结构的个别剂量参数进行研究。尽管目前关于人类和本研究的文献主要集中在NAcc上，但在解释这些研究或设计未来的研究时，也应考虑到这些其他结构。

掺杂奎宁

本研究的成瘾模型和奎宁挑战方面受到一项研究的启发，该研究报告说，3-4个月断断续续地接触两瓶酒精会导致奎宁耐药性，表明成瘾。在本研究中，雌性 Long-Evans大鼠在12周的间歇两瓶接触方案后，对掺杂奎宁的酒精偏好仍下降了5个点。然而，在治疗后的奎宁刺激中，试验组对低剂量和高剂量方案的偏好分别下降了约8.36和9.83点，而对照组对两者均无明显变化。在目前的研究中，为什么这些影响只对雌性有意义，这仍然是个谜。一个可能的原因可能是雄性中控制组的意外和无法解释的损失。高剂量方案在全受试者分析中的显著差异支持了这一解释。作为这项研究的一个局限性，无法解释的雄性对照组大鼠的缺失可能影响了该亚组的结果。这些结果特别令人好奇，因为通常雌性大鼠在出现厌恶刺激时表现出更多的结果抵抗性饮酒模式，特别是具有较高的奎宁抗性。奎宁本身被证明会增加大鼠的药物寻求行为，这是由于它的令人厌恶的味道引起的压力，而不是与NAcc相关的潜在机制的物质。雄性试验组对低剂量奎宁的反应有轻微的、不显著的增加，这可能与这种效应有关，可能因为厌恶刺激与成瘾物质相结合而减弱。

这些结果表明，在存在厌恶刺激时，放射神经调控NAcc降低了物质偏好。这可能仅仅取决于当物质与厌恶刺激相关联时控制的改善，或者也可能是压力诱导的寻求行为减少的贡献。未来先进的神经生理学研究可能会解释确切的机制。

行为变化

在现有文献中，没有研究调查过接受NAcc靶向治疗成瘾的大鼠的行为变化。只有一项研究，没有任何成瘾相关因素，调查了神经调控NAcc的行为变化，并报告说核心刺激减少了冲动。作为本研究的一个优势，使用无线电神经调控允许进行各种广泛的行为测试，由于大鼠没有与DBS应用相关的任何附件，因此具有更大的灵活性。本研究研究的大多数参数在治疗前和治疗后的测试中都有显著差异，但这可能是由于时间的流逝、大鼠的衰老和持续成瘾所致。因此，在这一预期进展中，研究并报告了组间差异。虽然是推测性的，但雄性试验组的趋动性和静止时间的减少可能表明这些大鼠对环境更感兴趣，更活跃。在同一组中，对新物体的识别能力的提高支持了这一解释，并可能意味着这一组较少专注于与物质相关的思想。然而，根据目前的数据不可能作出明确的判断。为什么这些影响只对雄性有意义，尽管失去了其对照组，并且缺乏明显的物质偏好改变，原因尚不清楚。

控制体重

在人类研究中，一份病例报告描述了一名患者在接受脑起搏器治疗重度抑郁症的NAcc时体重进一步减轻。然而，该患者在DBS之前曾接受过减肥手术，并报告体重减轻，同时暴食规模也有所减少。一项初步研究将DBS与NAcc与减少饮食失控联系起来。这两份报告实际上都将体重减轻与热量摄入联系起来，而本研究报告的结果似乎与此不同。

在一项动物研究中，DBS靶向NAcc被证明可以控制暴食行为;但研究结果并没有提到对体重控制的影响。另一项研究，调查立体定向放射外科靶向下丘脑内侧(36 Gy按90%等剂量线)的影响，报告肥胖大鼠体重减轻，但对正常体重的大鼠没有影响。这项研究提到食物消费没有异常，但没有提供数字数据。虽然这项研究暗示的结果与本研究相似(体重控制而热量摄入没有变化)，但本研究中的大鼠并不肥胖。另一项研究调查了对室旁核的DBS，并报告了棕色脂肪组织的产热增加。然而，这项研究并没有提到这种增加的能量消耗是否真的导致了体重减轻。

作为对这一问题的研究限制，本研究的目的不是确定和解释任何与体重控制相关的影响，也不是回答与之相关的代谢问题。此外，使用放射神经调控使相邻结构接受小剂量辐射，防止作者推断发现的任何效应完全归因于神经调控NAcc。虽然这一区域的放射神经调控有明显的体重控制作用，但确切的机制和相关参数应该在专门的研究中进行调查，以产生明确的结果。

缺乏一致的组织变化所存在的影响

低至30Gy的剂量，预计不会引起组织变化，已证明在癫痫模型中有效，而不会出现任何此类变化。这表明，产生毁损病变并不是通过放射神经调控达到效果的先决条件。另一项研究使用了与本研究类似的磁共振成像扫描仪，报告了150 Gy按100%等剂量线下有充分记录的坏死变化。虽然与目前的研究相比，处方的物理剂量有50%的差异，但实际上两种治疗方法之间的差异更大，因为在目前的研究中，两个非常接近的靶点是分开照射的，而且两次照射之间存在相互作用。假设本研究的剂量率，本研究应用的生物效应剂量为5115.54 Gy2.47，是本研究应用的两倍以上，如果给大鼠以更高的剂量率，则应用的生物效应剂量会更高。其他关于放射神经调控效应的研究表明，这种现象有许多其他早期因素(钠通道抑制，突触传递效率降低，位置发射断层扫描信号改变)，然而，可见的结构改变(T2信号改变，可见坏死)通常在过程的后期出现，如即使使用如120Gy的较高的剂量，晚至9个月 。本研究缺乏一致的变化，根据所讨论的文献表明，以这种方式应用100 Gy(大约2小时，使用两个相互作用的靶点)可能不足以在4个月内产生可靠的可识别毁损灶。然而，没有这样的毁损灶或存在可识别的毁损灶并没有改变研究结论。如果证明可靠的变化(组织学或放射影像学)对这些研究至关重要，则在设计未来研究时应考虑这些信息。

结论:

本研究表明放射神经调控伏隔核虽然对基线摄入量没有显著影响，但当涉及到厌恶刺激时，会减少摄入量，这意味着自我控制能力的提高。

在一个酒精成瘾的雌性长寿大鼠模型中，尽管存在相关的厌恶刺激，但放射神经调控NAcc，有效地降低了对成瘾物质的偏好。人们还认为它对控制体重也有影响，但要得出确切的结论还需要专门的研究。在行为测试中，放射神经调控NAcc未引起任何明显的副作用或干扰;事实上，在行为测试中，雄性大鼠甚至可能有轻微的改善。