《Neurooncology Advances》 2024 年7月29日在线发表加拿大、德国、波兰的Rachel W Chan , Wilfred W Lam, Hanbo Chen , 等撰写的《脉冲饱和转移是否足以区分脑转移灶中的放射性坏死和肿瘤进展?Is pulsed saturation transfer sufficient for differentiating radiation necrosis from tumor progression in brain metastases?》（doi: 10.1093/noajnl/vdae132.）。
要点
-磁化转移和化学交换饱和转移MRI可以区分放射性坏死和肿瘤进展。
-使用连续波方法获得足够的射频饱和是必要的。
用于脑转移瘤治疗的定向放射外科(SRS)提供高剂量的辐射，具有良好的局部控制，但也有放射性坏死(RN)的风险，其很难与肿瘤进展(TP)区分开来。
磁化转移(MT)和化学交换饱和转移(CEST)是一种对肿瘤代谢和微观结构敏感的技术，可用于区分脑转移瘤中的RN和TP。
先前的研究表明，二维连续波MT/CEST方法具有很高的精度。本研究将之前的研究扩展到3D，使用不同的序列设计，结合脉冲饱和MT/CEST方法，以确定其与灌注MRI一起区分脑转移中RN和TP的能力。
脉冲饱和方法也可能允许转译意义与更广泛的临床应用RN/TP分化。结果表明，与标准MRI方法相比，MT/CEST联合灌注MRI有助于确定脑转移瘤预后。
背景:
立体定向放射外科(SRS)治疗脑转移瘤提供高剂量的辐射，具有良好的局部控制，但存在放射性坏死(RN)的风险，这很难与肿瘤进展(TP)区分开来。磁化转移(MT)和化学交换饱和转移(CEST)是区分放射性坏死(RN）与肿瘤进展的有前途的技术。以前的研究使用了二维连续波(即块射频[block radiofrequency，RF]饱和)MT/CEST方法。本研究的目的是探讨三维脉冲饱和MT/CEST方法与灌注MRI区分脑转移瘤的RN和TP。
立体定向放射外科(SRS)提供高剂量的辐射治疗脑转移瘤(BM)。尽管改善了颅内控制，但仍有一部分患者可能出现肿瘤进展(TP)，或高达5-25%的患者出现放射性坏死(RN)。RN的病变强化与TP相似，仅基于标准MRI扫描(即钆剂前/后T1加权、T2加权和/或液体衰减反转恢复[FLAIR])，在没有至少几个月的随访的情况下，很难区分RN和TP准确和及时的诊断TP或RN可能影响临床管理，有助于指导最佳治疗，包括是否需要切除和/或再程照射，或使用类固醇或抗血管生成治疗。
过去，使用PET和SPECT来区分TP和RN。这些技术的优点是对新陈代谢敏感，但空间分辨率较低。早期的研究包括弥散磁共振和磁共振波谱(MRS)。灌注MRI有希望评估肿瘤病变，并已证明在胶质瘤和脑转移瘤中区分RN和TP的不同疗效。在30例既往接受SRS治疗的脑转移瘤患者中，Kuo等证明了动态敏感性对比(DSC)灌注有希望的结果。然而，为了使这些技术在临床环境中完全实施，还需要更多的研究。
最近，连续波饱和转移MRI，包括化学交换饱和转移(CEST)和磁化转移(MT)， 已经能够在BM患者中高精度地区分RN和TP。CEST MRI能够在低浓度下间接检测可交换质子，包括内源性蛋白质和肽中存在的酰胺基团。MT/CEST已在中枢神经系统肿瘤的许多应用中显示出前景，包括肿瘤分级，预测与遗传特征的相关性，和治疗反应评估。在胶质瘤中，与灌注MRI相比，酰胺质子转移(APT) CEST在识别模拟高级别肿瘤的低级别肿瘤以及在胶质母细胞瘤中区分TP与治疗相关效应方面提高了准确性。另一项结合灌注、扩散和MRS对既往放疗的胶质瘤患者的研究表明，与质子MRS或弥散相比，灌注成像对TP和RN的鉴别更可靠除了几项针对脑转移瘤病变的研究和一项同时涉及胶质瘤和脑转移病变的研究外，上述CEST研究均仅针对胶质瘤。
以前的MT/CEST研究仅在单个MRI供应商中使用块RF饱和脉冲和2D方法证明了RN和TP的区别。为了确保足够的MT或CEST饱和，脉冲序列需要一个持续时间长到秒级的RF脉冲(即连续波)，脉冲在整个持续时间内使用所谓的矩形或“块”。然而，由于某些扫描仪中射频放大器的限制，这并不总是能够实现，而是使用“脉冲”(即开和关)方法，尽管会导致MT/CEST饱和度降低。使用脉冲饱和而不是块脉冲来区分RN和TP的能力可能会允许更广泛的临床应用，包括硬件不能长时间维持连续RF脉冲的扫描仪。目前的研究将我们对BM病变的初步研究扩展到另一家MRI供应商，使用脉冲RF饱和技术(即高斯脉冲序列)进行3D MT/CEST。据我们所知，这项研究是第一次在BM病变中结合定量(qMT)、CEST和灌注MRI来帮助区分RN和TP。我们用DSC灌注MRI获得的相对脑血容量(rCBV)测量值来评估qMT/CEST，以收集用于开发预测模型的补充信息。对73例患者的qMT和CEST参数进行了评估，并对其中49例患者的DSC-MRI rCBV进行了评估，以区分RN和TP。
方法:
本研究纳入了73例MT/CEST MRI扫描的患者，这些患者之前接受过SRS或分次SRS治疗，出现强化病变，诊断不确定是RN或TP。73例患者中49例获得灌注MRI。临床结果通过至少6个月的随访或通过病理确认(20%的病变)确定。
研究设计
本研究已获得机构研究伦理委员会(reb# 2621)的批准。获得知情同意。招募包括BM患者，以前接受过SRS或分次SRS治疗，RN和TP之间的病变不确定。临床结果由放射肿瘤学家在至少6个月的临床和放射有效学随访后确定，除非在MT/CEST成像后通过病理证实。如果病变需要切除(病理证实残留/复发肿瘤)或在MT/CEST扫描后再程放射治疗，则临床结果归类为TP。RN的诊断是基于病理证实RN无活动性肿瘤，或影像学随访显示病变稳定或收缩而没有再治疗。当有足够的证据表明病变实际上是肿瘤时，才能决定是否撤退——这需要组织病理学检查、明确确定肿块生长的连续MRI检查或高rCBV的灌注成像。在后续扫描中，病变大小的变化由视觉评估，也由神经放射科医生根据对比后的T1加权图像报告病变测量。神经放射科医生按照护理标准报告了所有诊断成像。然后，一个单独的观察者，一个有超过10年经验的放射肿瘤学家，利用神经放射影像学报告来确定TP或RN的结果。如果在连续随访中观察到对比增强病变增加，而没有明确的肿瘤复发或进展迹象，则在标准MRI上认为病变不确定。该队列的研究扫描是在2021年6月至2023年6月期间获得的。
MRI采集
使用原型MT/CEST序列在3T (德国埃尔兰根，MAGNETOM Prisma;西门子医疗，)。MT/CEST的饱和脉冲序列由10个持续时间为90 ms、脉冲间延迟为2.5 ms的高斯脉冲组成。MT/CEST扫描获得多个饱和B1振幅(qMT为2.5和3.5µT连续波功率等效;为更好地匹配CEST z谱磁化转移比(MTR)对比，CEST的z谱磁化转移比(0.625和2.5µT)比我们之前的工作略有增加。饱和度持续时间的选择大致与我们之前的工作相匹配这项研究是在2005年的一致建议发表之前开始的。对于MT，在3到300 ppm之间获得了11个对数间隔的频率偏移。对于CEST，在±6 ppm之间获得了27个偏移量(在±2.5和±4.5 ppm之间的酰胺/NOE峰附近的0.25 ppm间隔，以及在酰胺/NOE峰之外的0.5或1.0 ppm间隔)。参考扫描收集在783 ppm。频率偏移表见补充表1。结构序列包括3D对比前/对比后t1加权和对比前FLAIR扫描。如果可用，则使用患者临床检查的对比后扫描。进行B0/B1/T1/T2映射，支持模型拟合。总采集时间为51分钟。所有MT/CEST MRI扫描均为2毫米各向同性分辨率和全脑覆盖。
DSC灌注成像采用回波平面成像(EPI)读出。大多数灌注扫描作为单独诊断检查的一部分进行。对于钆造影剂注射，以预加载的形式进行泄漏校正，其中一半的总重量剂量(0.1 mmol/kg)在灌注扫描之前立即给予，其余剂量在扫描的第六期开始时给予。大多数灌注扫描(47/49)是作为患者临床检查的一部分进行的(即，在与MT/CEST扫描不同的成像阶段，中间间隔为6周)。两次灌注扫描与MT/CEST在同一时段进行。MT/CEST/DSC灌注的影像学参数汇总于补充表1。
图像处理
在增强区域和任何中心低信号区域上绘制肿瘤感兴趣区域(ROI)。HD - BET脑提取后，用FSL FAST43进行脑白质(WM)自动分割对比后T1加权(T1C)扫描与MT/CEST图共同注册。
对于49例患者(91个病灶)进行DSC灌注扫描，扫描仪生成的rCBV图与MT/CEST图共同注册，并归一化为同一患者的正常深部WM区域。选择具有一致ROI大小(5 × 5 × 5体素)的WM区域，并选择在病变的对侧(或在大脑的未受影响的区域)。由于上下方向的DSC覆盖范围有限，因此在rCBV量化中省略了板外的病变。
统计分析
仅支持MT/CEST参数
对每个参数进行韦尔奇双样本t检验。单变量和多变量分析用于评估MT/CEST参数预测RN与TP。使用R软件(v4.3.1x64: R Core Team, Vienna, Austria)进行统计分析。
单变量logistic回归得到AUC和Akaike信息准则(AIC)。AIC衡量模型拟合，同时惩罚过拟合，并且对于比较不同的模型很有用，AIC越低表示性能越好。
所有可用的数据被用来训练最终的多变量逻辑回归模型。采用双向(前向和后向)逐步参数选择方法，以AIC为选择标准，生成最精简的多变量logistic回归模型，并计算交叉验证的auc。为了解决逐步选择可能出现的过拟合问题，通过10次交叉验证生成竞争模型，并选择交叉验证后性能最好的模型作为最终模型。在整个队列中计算最终模型的性能统计数据。p值低于0.05被认为具有统计学意义。对于重复扫描的患者，选择1次有代表性的扫描(例如，在时间上最接近且在病理之前)以减少相关病变值的偏差。为了解决某些预测变量组显示高组内相关性的问题，主成分分析(PCA)应用于这些组内的降维。使用主成分而不是来自这些组的单个预测变量进行单独的多变量逻辑回归，以观察主成分是否具有更好的预测能力。
使用R中的“gmish”软件包(v4.3.1x64: R Core Team, Vienna, Austria)生成交叉验证后性能最佳的多变量逐步AIC模型(无PCA和有PCA)的校准图和净效益图。模型的净收益被定义为正确治疗的患者减去错误治疗的患者的比例，其中后者由选择治疗的风险阈值(也称为阈值概率)的几率加权，由总样本量归一化45这是根据风险阈值绘制的。
MT、CEST、相对脑血容量灌注参数
由于仅对一小部分患者进行灌注，因此使用R (v4.3.1x64: R Core Team, Vienna, Austria)中的多个imputation或“小鼠”包，使用20个imputation数据集填充数据，然后结合MT/CEST参数进行分析。应用主成分分析(PCA)减少每个表观交换相关松弛(AREX)和MTR参数以消除共线性。进行单变量和多变量分析。其他分析包括30个组织病理学证实为RN和TP的病变亚群。
结果:
单变量logistic回归结果显示，定量MT参数1/(RA·T2A)变量显著，RN为5.9±2.7,TP为6.5±2.9。使用MT/CEST参数的多变量logistic回归模型获得最高AUC为75%，其中CEST参数包括AREXAmide,0.625µT (P = 0.013)， AREXNOE,0.625µT (P = 0.008)， 1/(RA·T2A) (P = 0.004)和T1 (P = 0.004)。灌注rCBV参数未达到显著性。
86例BM患者(185个病灶)在术前SRS或分次SRS治疗后进行MT/CEST扫描，获得临床结果。共有13例患者(36个病变)因以下原因被排除:随访不足(2例，3个病变);扫描问题(7例);预后不确定的病变(3例患者，3个病变);仅出血性病变1例(1例，30个病变)。排除后，共有73例患者(149个病灶)纳入分析，如图1所示。
图1。病人流程图。患者特征显示了纳入分析的患者。N表示患者数量。
149例病变中，103例(69%)归为RN, 46例(31%)归为TP。30例(20%)病变经组织病理学证实为TP或RN。在91个(61%)DSC灌注病变中获得rCBV值。患者特征见表1。
表1.病人的特点。
图2显示了TP和RN代表性患者的参数图。这些包括(i)结构图像(即t2加权FLAIR图像以及对比前和对比后的T1加权图像);(ii)从定量制图中观察到的T1和T2;(iii) MTRAmide,0.625µT和MTRAmide,2.5µT地图，由MT/CEST/T1/ t2加权混合组成;(iv) MTRAsym,0.625µT和MTRAsym,2.5µT，这是由MTRNOE图中MTRAmide的体向相减得到的，相当于CEST文献中常用的APT图;(v) R·M0B/RA的qmt拟合图(与半固体分数M0B成正比);(vi) 1/(RA·T2A)和T2A，与直接效应相关，(vii) AREXAmide,0.625µT和AREXAmide,2.5µT，从MT和直接效应中分离CEST效应MTR和AREX的核检修效应(NOE)图未在图2中显示，但已包含在分析中。DSC灌注的rCBV图显示TP例为高信号，RN例为低信号。
图2。参数映射，例如患者。以肿瘤进展(上)和放射性坏死(下)的患者为例，显示结构图像(对比前和对比后的T1加权和FLAIR)和qMT、CEST、T1和T2映射以及DSC灌注图。ROI覆盖显示了每个患者的整个肿瘤轮廓。患者既往有SRS，辐射剂量为16 Gy / 1次(上)，25 Gy / 5次(下)。
图3显示了每个(RN或TP)结果和参数的小提琴图，中位数和四分位数范围(IQRs)列在表2中。单变量分析MT/CEST参数(表2)显示，定量MT拟合的1/(RA·T2A) qMT参数差异显著，其中RA为1/T1, T2A为自由池的T2 (RN为5.9±2.7,TP为6.5±2.9,P =)。t检验，P =。024为单变量逻辑回归)。紧随其后的是低功率MTR不对称(RN为- 1.6±0.9%，TP为- 1.3±0.7%，P =。t检验，P =。单变量logistic回归(P = 0.68)和观察到的T1松弛时间，T1 (RN为2.0±0.5 s, TP为1.9±0.4 s, P = 0.68)。t检验，P =。11单变量logistic回归)，呈现趋势，但logistic回归未达到显著性。每个参数的c统计拟合优度和Brier分数如补充表3所示，其中Brier分数越低，介于0到1之间，表明预测的校准越好。
表2。单变量分析
图3。肿瘤进展和放射性坏死组定量MRI参数小提琴图。小提琴图显示了每个参数的肿瘤进展(TP)组和放射性坏死(RN)组。点表示病灶ROI中值。中位数和四分位数范围(IQRs)见表3。TP组和RN组单变量逻辑回归的显著差异用星号和方框表示。
PCA应用于MTR (amide和NOE)和AREX参数组，因为每个参数的第一个主成分能够解释数据中的大部分变异性，表明这些参数高度相关。由于MTR (amide和NOE)和AREX参数组之间存在较高的相关性，因此PCA仅应用于这些参数组。MT/CEST参数之间的相关性热图如图1所示。将PCA应用于MTR和AREX组酰胺和NOE的4个参数，并没有导致组合参数的额外显著参数。
图2显示了组织病理学证实为RN和TP的30个病变子集的图。虽然这些参数在这个子集分析中都不显著，但RN组和TP组之间的参数值变化方向反映了整个队列的变化方向。具体而言，与RN相比，TP的1/(RA·T2A) qMT参数的中位数MTR不对称性更高，这在30个病变的组织病理学亚群和149个病变的整个队列中都被发现。推测没有达到统计学意义的原因是，与块射频方法相比，使用脉冲射频方法导致TP和RN值之间有更大的重叠，特别是当应用于该亚群中相对较少的病变时。
多变量logistic回归模型结果如表3所示。仅对于MT/CEST参数，逐步AIC模型得出四个参数显著:AREXAmide,0.625µT (P = 0.013)， AREXNOE,0.625µT (P = 0.008)， 1/(RA·T2A) (P = 0.004)和T1 (P = 0.004)，所得AUC为75%，AIC为178.95。当PCA应用于MTR和AREX amide/NOE参数组时，MTRAsym、0.625µT和1/(RA·T2A)是显著变量，AUC为71%，AIC为178.94。在对缺失的rCBV数据进行多重输入后，rCBV被纳入多变量分析。rCBV在多变量步进AIC模型中未达到显著性(P = 0.077)，但定量MT参数1/(RA·T2A) (P = 0.012)、观察T1 (P = 0.028)和低功率CEST AREXAmide,0.625µT (P = 0.047)和AREXNOE,0.625µT (P = 0.026)参数具有显著性。采用PCA时，只有变量1/(RA·T2A)显著，P = 0.017。仅使用MT/CEST参数进行多变量分析，而不使用PCA, AUC最高(75%)。
表3。多变量分析。
表3中第1行和第2行多变量模型的校准图和净效益图分别见补充图3和补充图4。交叉验证后性能最好的两种逐步AIC模型(不含PCA和含PCA)在预测概率和观测值之间都表现出良好的一致性(补充图3)。交叉验证后性能最好的逐步AIC模型(不含PCA)在所有阈值概率交叉验证后，与含PCA的最佳逐步AIC模型相比，提供了相同或更高的净效益(补充图4)(没有PCA)的0.045-0.06的阈值概率大约在0.4和0.5之间。
讨论：
目前的研究使用了具有全波谱的MT/CEST的3D实现。总扫描时间为51分钟(MT为6分钟3秒，CEST为10分钟51秒，每个饱和振幅)，同时产生全脑覆盖，各向同性体素大小(2 × 2 × 2 mm3)，密集的z谱采样约为±3.5 ppm。单变量和多变量logistic回归的结果显示，BM患者的TP与RN的区分是有希望的。
我们研究的患者数量与我们之前对BM病变的研究相似然而，本研究的主要差异包括3D MT/CEST实现(而不是单片)，RF饱和的高斯脉冲序列(而不是块脉冲)与RF破坏，在数据集中添加DSC灌注MRI，从整个病变轮廓中排除出血区域，以及更多的病变经组织病理学证实。
由于MTR (amide和NOE)参数只是半定量的，与我们之前的研究相比，该队列中缺乏显著的差异可能与脉冲序列差异导致MT, CEST和直接饱和效应的不同贡献有关。为了比较使用酰胺或NOE MTR的研究，很可能需要对每个序列实现(例如，脉冲序列或块饱和)的信号进行完全建模，作为通过Bloch方程传播信号的未来工作的一部分。
MTR不对称是APT研究中常用的度量标准，我们观察到TP值高于RN(与高胶质瘤分级相关的高值一致)，该参数在单变量或多变量分析中没有达到显著性。这可能是由于该参数的固有噪声比其他参数高。
AREX的目的是消除MTR中T1的影响。在PCA之前的多变量步进AIC逻辑回归模型中，AREX是预测因子之一，这表明像之前的BM研究一样，包括AREX参数可以帮助区分RN和TP。然而，在单变量分析中，该参数的AUC要低得多(Amide 0.625µT、Amide 2.5µT、NOE 0.625µT和NOE 2.5µT的AREX auc分别为0.55、0.51、0.51和0.50，而Mehrabian等的AUC为0.81、0.68、0.72和0.62)。这可能是由于当前研究与Mehrabian等人的研究之间存在以下差异:
1饱和射频脉冲设计:由于这些研究是在不同的MRI供应商获得的，因此MT/CEST射频脉冲存在固有差异。虽然之前使用的是块脉冲，但我们目前的实现需要脉冲方法，主要的进步是3D序列的扫描时间与之前的研究相似。
2 RF破坏:仅在本研究中使用了连续TR之间的破坏，这是推荐的Mehrabian等人没有使用破坏，除了MT/CEST/rNOE之外，还可以使MTR酰胺/NOE对比类似于SSFP (T1/T2)加权。
3.重复扫描同一病变:两项研究都包含了多次扫描的患者。然而，对同一病变进行多次扫描，如果在分析中作为单独的病变处理，可能会导致偏倚，因为信号不能被认为是独立的。在这里，每个重复病变只分析一个实例，以尽量减少偏倚。
与Mehrabian等相比，当前研究的结果表明，需要更多的CEST饱和度(即使用块RF方法)才能进行准确的区分。与脉冲序列时间相等的块脉冲应具有更大的MT/CEST效应，从而具有更大的对比度。与之前的研究相比，当前研究中的其他改进(包括3D采集、射频破坏、不计算重复病变)被认为是次要的，不太可能影响鉴别的准确性，因为与射频脉冲差异相比，这些改进只影响队列中的少数患者。
本研究通过纳入DSC灌注，扩展了我们之前在BM中的研究。rCBV值可用于61%的分析病变。然而，由于只有一小部分病变的数据可用性，在将rCBV值与其他MT/CEST参数纳入多变量分析之前，必须在统计分析中使用多重设算（imputation）。虽然rCBV参数无显著性差异，但TP组rCBV较高(TP组为1.7±1.6，而RN组为1.6±1.3);这个方向与胶质瘤的文献一致，在胶质瘤中，rCBV较高的病变更可能是肿瘤对序列的改进可以集中在减少DSC-MRI序列中使用的EPI读出的空气组织界面的敏感性伪影上，这些伪影在某些情况下会降低图像质量。其他方法，包括动脉自旋标记，以获得灌注指标，可以在未来探索
MT/CEST相对较长的扫描时间是这项工作的一个限制。未来可以通过收集MT/CEST频率偏移的子集而不是整个光谱来加快采集速度，或者通过采用快速成像方法，如压缩传感和并行成像与CEST相结合。由于缺少DSC采集，39%的患者使用多次输入是该研究的另一个局限性。虽然多重插值是填补缺失数据的一种常用方法，但它可能人为地减少数据的变化或夸大数据中的多变量关系。参见补充表2，对91个病变子集进行了额外的分析，没有多次输入，灌注和MT/CEST数据可用。如方法部分所述，没有执行多次测试。一个主要的限制是变量在Bonferroni校正后不再显著。使用AIC逐步选择参数会导致较差的建模和过拟合;其他方法，如LASSO，也可以探索，但需要更多的数据。另一个限制是，结论来自整个队列，包括不同的患者特征(例如，病变类型或SRS分级)，可能会降低准确性。未来的工作将涉及解决模型公平性和具有更统一病变特征的亚群分析;然而，每一个子组都需要更高的数字。预测模型将需要使用更大的数据集并根据严格的预测建模要求进行验证
MT和CEST是在BM中区分RN和TP的很有前途的技术，但对于更高的AUC来说，足够的RF饱和度可能是必要的。本研究探讨了DSC灌注后的rCBV。虽然rCBV值反映了文献的趋势，但结果显示MT/CEST参数比rCBV更有效地区分BM中的RN和TP。总之，脉冲饱和转移足以在BM病变中实现75%的多变量AUC来区分RN和TP。然而，与先前使用块射频脉冲方法的工作相比，当前研究中使用的脉冲射频方法具有更低的AUC。
结论:
脉冲饱和转移足以实现75%的多变量AUC来区分脑转移瘤的RN和TP，但与先前使用块射频（RF）方法的研究相比，AUC更低。
