儿童动脉缺血性脑卒中的分型（2024）

卓秀伟¹ 李久伟¹ 孟令丙² 熊晖¹ 方方¹ 邹丽萍³ 于泽谋¹

¹国家儿童医学中心 首都医科大学附属北京儿童医院神经内科，北京 100045；²北京清华长庚医院心脏内科 清华大学临床医学院，北京 102218；³解放军总医院儿科医学部解放军总医院第一医学中心儿科，北京100853

通信作者：于泽谋，Email：yuzemou@163.com

【摘要】儿童动脉缺血性脑卒中的病因复杂，识别其病因是优化治疗和预防卒中复发的关键。关于儿童动脉缺血性脑卒中的分型方法，目前多参考国外研究数据，但尚未达成统一。本文梳理了现有的分型方法及其亚型定义，并指出了存在的一些疑问和歧义。在此基础上，结合北京儿童医院收集的中国儿童动脉缺血性卒中的数据，根据病因和发病机制，提出了新的分型方法（COIST分型方法），即：炎症性（I）、血管结构异常（S）、易栓症（T）、心脏疾病（C）、其他可确定病因（O）、原因不能确定；并列出了各亚型疾病。希望这一新的分型方法能引起国内同行的关注和讨论，以期进一步完善，从而方便临床医师更好地了解和快速识别儿童缺血性卒中的病因。

【关键词】卒中；脑；动脉缺血；儿童；病因；分型

基金项目：国家自然科学基金（82304864）

DOI：10.3760/cma.j.cn112137-20240408-00816

儿童动脉缺血性卒中（arterial ischemic stroke，AIS）可长期影响儿童的生活和发展，造成严重的家庭及社会负担^［1‑3］。我国暂无儿童AIS流行病学数据，国外报道年发病率为1.28/10万^［4］。近20年来，有关儿童AIS的研究越来越多。其分型包括危险因素分型、病因分型及解剖学分型，不同的分型各有利弊；部分亚组疾病难以归类为其中1种分型，可能同时归类于2个或多个亚型。根据病因及发病机制进行分型，更有助于指导急性期治疗和二级预防。因此，本文主要讨论现有儿童AIS的分型方法，分析其利弊，并结合本中心数据提出新的病因分型，即COIST分型。

一、儿童AIS的定义

2019年，美国心脏协会（American Heart Association，AHA）/美国卒中协会（American Stroke Association，ASA）更新了儿童卒中管理指南，提及成人卒中的定义同样适用于儿童^［1］。将“缺血性卒中”定义为由于脑、脊髓、视网膜血管病变导致的局灶性梗死，引起神经功能障碍，症状持续超过24h或致死，需具有神经影像学、病理学和（或）其他客观证据证明有局灶性缺血性损伤^［5］。本文主要讨论“缺血性脑卒中”。术语“儿童AIS”中“儿童”的定义，多指非新生儿^［6‑7］；部分定义也包括新生儿^［8‑9］。“AIS”的定义，国内既往多参考成人2018年《中国急性缺血性脑卒中诊治指南》中的诊断标准^［10］，即：（1）急性起病；（2）局灶性神经功能缺损（一侧面部或肢体无力或麻木、语言障碍等），少数为面神经功能全部缺损；（3）影像学出现责任病灶，或症状/体征持续24h；（4）排除非血管性病因；（5）脑CT/MRI排除脑出血。

2022年，中华医学会儿科学分会首次发表了《儿童动脉缺血性脑卒中诊疗专家共识》^［11］。根据该共识，“儿童AIS”定义为1月龄至18岁儿童由于脑血管痉挛、狭窄或闭塞导致神经影像学显示缺血性病灶；或无影像学改变时，神经系统症状或体征持续超过24h。该共识将“儿童”定义为1月龄至18岁，未包括“新生儿”，更符合临床，也减少了歧义。与2018年《中国急性缺血性脑卒中诊治指南》中的诊断标准^［10］相比，有以下不同：（1）未强调“急性起病”，考虑到儿童，特别是幼儿症状可能不典型或未及时识别；（2）不再使用“神经功能缺损”描述临床表现，而使用“神经系统症状或体征”，考虑到儿童AIS抽搐发作多见，后者更合适。笔者认为，该定义更简洁、准确。

二、儿童AIS分型

（一）国际儿童卒中研究（International Pediatric Stroke Study，IPSS）分型

2011年，IPSS提出儿童AIS危险因素分型，广泛应用于儿童卒中和青年卒中的危险因素分析^{［12‑15］}。该研究纳入676例1月龄至18岁AIS患儿，同一危险因素可以归类于多组别，同一患儿亦可以有多个危险因素。IPSS将儿童AIS危险因素分为以下10种亚型：动脉病（53%），心脏疾病（31%），慢性系统性疾病（19%），血栓前状态（13%），急性系统性疾病（23%），慢性头颈部疾病（10%），急性头颈部疾病（23%），感染（24%），动脉粥样硬化相关危险因素（2%），其他（22%）。

IPSS分型中“动脉病”定义为脑血管影像学检查提示有脑动脉异常（除外孤立性血管闭塞）。IPSS分型将危险因素分为10个亚型，且列举了不同亚型对应的疾病，这使得对儿童AIS评估更加全面和细致。在实际的临床工作中，患儿常常同时存在多种危险因素，多种发病机制共存，确实难以归类于某一类别。但该分型项目较多，病因和危险因素并存，且部分重叠。

（二）儿童AIS标准化分型及诊断评估（Childhood AIS Standardized Classification and Diagnostic Evaluation，CASCADE）分型

2012年，IPSS工作小组提出了CASCADE标准^{［16‑17］}。根据解剖学将儿童AIS分为7型，即：小血管病、单侧局灶性脑动脉病、双侧脑动脉病、主动脉/颈动脉病、心源性栓塞、其他、多因素。“小血管病”影像学诊断为常规血管造影提示小口径动脉多发狭窄，确定诊断需要结合病理结果；“单侧局灶性脑动脉病”可细分为单侧前循环受累伴侧支形成、单侧前循环受累不伴侧支形成及后循环受累；“其他”包括2种情况，即病因不明及其他可识别的病变部位但无法分类。

IPSS工作小组对该分型方法进行了一致性评估，结果发现“心源性栓塞”和“双侧脑动脉病”这2个亚型的一致性较高，其他亚型一致性较低，总体评价可靠性中等^［18］。笔者有几点思考：（1）同一疾病根据受累血管部位不同，归类不同，如原发性中枢神经系统血管炎既可归类于亚型“小血管病”，也可归类于“单侧局灶性脑动脉病”；烟雾血管病既可以归类于“双侧脑动脉病”，在发病初期只累及单侧血管时也可归类于“单侧局灶性脑动脉病”；（2）近年来局灶性脑动脉病（focal cerebralarteriopathy，FCA）研究较多，多定义为累及单侧前循环动脉血管的局灶性或不规则狭窄性病变^［17］；但CASCADE分型中“单侧局灶性脑动脉病”包括后循环血管病变，定义不一致^［19］；（3）“多因素”这一亚类是指病变解剖部位多于1个，但无法归于现有分型，似乎与“其他”这一亚型部分重叠，如线粒体脑肌病伴乳酸中毒及卒中样发作、腺苷脱氨酶2缺乏症（ADA2基因突变）等；（4）该分型标准主要以解剖因素为首要分类点，病因因素考虑较少，对治疗指导价值有限，我国学者较少应用该分型方法。

（三）AHA/ASA分型

根据2019年AHA/ASA新生儿和儿童脑卒中的管理指南，将儿童AIS的病因分为4型^［1］，即：心源性、动脉病、易栓症和系统性病因（炎症性和遗传/代谢性）。（1）“心源性”病因：有卵圆孔未闭、先天性心脏病、获得性心脏病及心律失常。（2）“动脉病”分类：颅外动脉病（如颅颈动脉夹层、旋转性椎动脉综合征/椎动脉V3段假性动脉瘤）及颅内动脉病（如FCA、烟雾血管病）；但部分颅内颅外均可受累，如Takayasu动脉炎、ACTA2基因突变、肌纤维发育不良等。（3）“易栓症”分类：遗传性易栓症和获得性易栓症。（4）“系统性病因”包括炎症性、遗传/代谢性和结缔组织病，其中“炎症性”包括系统性红斑狼疮、儿童原发性中枢神经系统血管炎、腺苷脱氨酶2缺乏症、结节性多动脉炎、韦格纳肉芽肿、其他风湿性疾病；“遗传/代谢性”包括PHACE综合征、法布里病、线粒体脑肌病伴乳酸中毒及卒中样发作、多聚酶γ1（polymerase gamma 1，POLG1）基因突变等；“结缔组织病”包括非特异性心血管疾病、Ⅳ型Ehlers‑Danlos综合征、Loeys‑Diet综合征等。

该分型方法为病因分型，共4型，简洁清晰。相比IPSS危险因素分型，“动脉病”及“心源性”2个亚型基本一致，但“系统性病因”的定义不同。有以下思考：（1）婴幼儿常见的外伤后AIS如何归类？（2）感染导致血管炎/中枢神经系统感染合并AIS如何归类？（3）白血病合并AIS如何归类？（4）外科术后出现AIS如何归类？另外，部分疾病如高同型半胱氨酸血症的归类存在分歧，部分学者归类于“易栓症”，部分归类于“系统性病因‑遗传/代谢性”；再者，对于“血管炎”，部分学者归类于“动脉病”，部分归类于“系统性病因‑炎症性”。

（四）我国AIS诊疗共识分型

2022年我国AIS诊疗共识总结了以下病因：血管病变、心脏异常、血液系统异常、感染、头颈部创伤、遗传性疾病，还提及器官移植后及病因不明的特发性AIS^［11］。有以下几点值得注意：（1）该共识使用术语“血管病变”，不是“动脉病”，包括动脉夹层、FCA、血管畸形、系统性血管炎、原发性中枢神经系统血管炎；（2）该共识提出“血液系统异常”，将“易栓症”及镰状细胞贫血、缺铁性贫血、白血病、严重脱水、高脂蛋白血症等均归类于该病因分类；（3）将感染、头颈部创伤、特发性病因单独提出。

（五）国内文献中的分类

2007年，北京儿童医院总结了251例脑卒中患儿，其中AIS157例（占62.5%），按照病因学分为5类：心源性（8.9%）；血管源性（21%），包括烟雾血管病、血管炎、血管畸形等；血液学疾病（10.8%），包括营养性缺铁性贫血，急性淋巴细胞白血病等；其他已明确病因学疾病（26.8%），包括感染（病毒性脑炎、水痘带状病毒感染、支原体感染、结核性脑膜炎等）、头部外伤以及其他（线粒体脑肌病伴乳酸中毒及卒中样发作、疫苗注射后、CO中毒等）；特发性脑卒中（32.5%）^［20］。该研究中，同一患儿只能分于某一类。

2019年，中国医科大学附属盛京医院总结了75例儿童AIS，30.67%的患儿存在多种危险因素，5.33%的患儿未找到明确危险因素。可识别的危险因素有感染（73.33%）、易栓症（33.3%）、烟雾血管病（14.67%）、外伤/轻微头外伤（12%）、心脏疾病（9.33%）、疫苗（4.0%）、高脂血症（2.67%）、高血压（1.33%）和动脉炎（1.33%）^［21］。有以下几点思考：（1）该分型方法有重叠，“感染”指急性神经系统症状前2周内合并发热的呼吸道感染，而非“感染性/后血管炎”；（2）提及“轻微头外伤后AIS”这一幼儿常见病因。

2021年，北京天坛医院总结了172例儿童AIS，其危险因素分类方法参考IPSS分型^{［22‑23］}，包括动脉病（77.32%）、心脏疾病（8.12%）、慢性系统性疾病（5.81%）、血栓前状态（0）、急性系统性疾病（0.58%）、慢性头颈部疾病（5.81%）、急性头颈部疾病（8.14%）、不明原因（7.56%）。有以下几点思考：（1）相比于IPSS分类，该研究未涉及亚型“感染”和“动脉粥样硬化相关危险因素”，可能因为重复的原因；（2）该研究中烟雾血管病占68.6%，明显高于其他报道，考虑因为该院外科水平较高，存在患者偏倚；（3）我国AIS研究需要多中心研究。

2023年，北京儿童医院总结了129例儿童AIS，参考AHA/ASA分型分为以下5型：心源性（5.43%）、动脉病（36.43%）、易栓症（4.64%）、其他（27.13%）及病因不详（26.36%）^［24］。该研究中，亚型“动脉病”包括烟雾血管病（13.18%）、FCA（11.62%）、不能分类的动脉病（7.75%）、动脉炎（1.55%）、纤维肌发育不良（1.55%）、椎动脉夹层（0.78%）。值得注意的是：（1）该研究无“系统性病因”这一亚类，将动脉炎归类于“脑动脉病”，腺苷脱氨酶2缺乏症归类于“其他”；（2）提及“外伤后AIS”这一幼儿常见病因，归类为“其他”；（3）增加亚型“病因不详”，临床工作中，未明确病因和检查不全均较常见。

三、提出新分型—COIST分型

目前关于儿童AIS不同分型方法及亚类定义的一致性较低，参考既往分型方法，综合考虑病因、发病机制及治疗手段，结合北京儿童医院既往收治的380例AIS患儿，提出新分型—COIST分型（表1），共分为6型：炎症性（inflammatory，I）；血管结构异常（vascular structural abnormalities，S）；易栓症（thrombophilia，T）；心脏疾病（cardiac diseases，C）；其他可确定病因（other identifiable causes，O）；原因不能确定。在此，诚挚希望同行讨论并订正，行一致性评价。

有如下几点说明：（1）提出“炎症性”的亚型，分为“非感染性”和“感染相关性”，考虑到免疫炎症反应为其重要发病机制，将FCA‑炎症型（FCA‑i）和其他感染性（后）血管炎均归类于亚型“感染相关性”，避免了重复；（2）仍使用“易栓症”这个术语，而非“血液系统异常”，考虑高凝状态是重要发病机制；在本中心的数据中，遗传性易栓症非常少见，而白血病相对较多，故将白血病归于“易栓症‑获得性”亚组；我国镰状细胞贫血极少见，缺铁性贫血导致AIS亦少见，且机制较为复杂，未在表中列出；另外血栓性微血管病在本分类中未提及，因为多种疾病可以导致该综合征；（3）无“系统性病因”这一亚型，考虑到该定义概念模糊，诸多疾病均可归为该亚型；（4）从发病机制上讲，未提及“低灌注”，如严重脱水、休克，考虑到可能与多种疾病重叠，如各种心脏疾病、手术；不再将“线粒体脑肌病伴乳酸中毒及卒中样发作”作为AIS病因，此病需与AIS进行鉴别，本质上不符合AIS的定义；（5）成人TOAST分型的亚型之一为“多病因”，定义为发现2种以上病因，但难以确定哪种病因与该次缺血性卒中有关；斟酌再三，舍弃该亚型，儿童AIS病因常复杂多样，望尽可能明确其原发病及主要病因；（6）该分型有利于指导临床医师选择治疗手段，概括地说，“炎症性‑非感染性”可能适合免疫治疗，“炎症性‑感染相关性”需要积极抗感染或联合免疫治疗；“血管结构异常”可能适合抗血小板治疗；“易栓症”可能优先选择抗凝治疗。

综上，本文总结并分析了儿童AIS的不同分型，在本中心数据的基础上提出新的分型，旨在让广大临床医师更清楚地认识该病，尽快明确病因，及早干预，改善患儿预后，同时提高临床数据分析的一致性。

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