《Brain Pathology》杂志. 2024年9月1日在线发表瑞典、美国的Olivera Casar-Borota , Pia Burman , M Beatriz Lopes 等撰写的《2022年WHO垂体肿瘤分类:进袭性和转移性垂体神经内分泌肿瘤的最新进展。The 2022 WHO classification of tumors of the pituitary gland: An update on aggressive and metastatic pituitary neuroendocrine tumors》（doi: 10.1111/bpa.13302. ）。
绝大多数垂体神经内分泌肿瘤(PitNETs)是良性的，生长缓慢，手术切除后多年复发率低。然而，约40%是局部侵袭性的，可能无法通过手术治愈，约1%表现出进袭性的临床行为。在特殊情况下，这些进袭性肿瘤可能转移到鞍区以外的中枢神经系统和/或全身。2017年(第4版)WHO垂体肿瘤分类放弃了“非典型腺瘤”这一术语，因为以前认为肿瘤具有更强的进袭性行为，其预后价值尚未确定。2022年(第5版)WHO垂体肿瘤分类强调形态学特征区分惰性肿瘤和局部侵袭性肿瘤的概念，但提出的组织学亚型与侵袭性肿瘤/癌患者现实生活中的临床特征不一致。到目前为止，没有单一的临床、放射影像学或组织学参数可以确定生长或恶性进展的风险。新的有前景的分子预后标志物，如ATRX、TP53、SF3B1突变和表观遗传DNA修饰，将需要在更大的肿瘤队列中进行验证。
在这篇综述中，我们对世界卫生组织关于进袭性和转移性PitNETs的预后分层和诊断指南进行了批判性分析。此外，我们讨论了WHO关于将PitNET肿瘤行为的ICD-O和ICD-11代码从“良性”或“未明确、边缘性或不确定行为”的肿瘤更改为“恶性”肿瘤的新建议，而不考虑临床表现、组织病理学亚型和肿瘤位置。我们鼓励综合临床、组织学和分子分类的多学科倡议，这将有助于早期识别这些具有挑战性的肿瘤，并开始更合适和更积极的治疗，最终改善结果。
1引言
垂体前叶肿瘤早在一个多世纪前就被确定为肿瘤。肿瘤和腺瘤这两个术语一直被交替使用。早期，腺垂体肿瘤的分泌效应和肿块占位效应都得到了认识，因为人们“认识到肿瘤不一定体积庞大，相反，微小的、症状可预测的腺瘤可能产生显著的临床效果（realized that the tumor need not necessarily be bulky but, quite to the contrary, striking clinical effects might be produced by minute, symptomatically predictable adenomas）”。虽然典型的腺垂体肿瘤是良性的，可以通过手术和药物治疗，但罕见的腺垂体肿瘤可能表现出进袭性，甚至转移。垂体癌(pituitary carcinoma)一词几十年来一直被用来指在中枢神经系统内或外扩散的垂体前叶肿瘤。以前，“非典型腺瘤”一词被应用于腺垂体肿瘤，通过免疫组织化学检测，有丝分裂比例和增殖指数Ki-67的增加以及p53的广泛表达来定义增殖增加。从那时起，组织学术语“非典型腺瘤”和临床术语“进袭性腺瘤”的同义使用经常引起混淆。临床上进袭性PitNETs被定义为“大的、经放射影像学证实的侵袭性病变，其生长异常迅速，或尽管有最佳的标准治疗，但仍有临床相关的生长”[ Clinically aggressive PitNETs have been defined as “large, radiologically confirmed invasive lesions with an unusually rapid growth, or clinically relevant growth despite optimal standard therapies”]。
在最近的WHO分类中，“非典型腺瘤”一词已被放弃，但缺乏对临床进袭性肿瘤的精确定义。没有考虑垂体肿瘤分期/侵袭性的评估，这是临床上进袭性PitNETs的一个重要特征。相反，某些组织学亚型与潜在的更具进袭性的行为有关。其中，稀疏颗粒性生长接受细胞瘤可能侵袭性更强，对标准的生长抑素受体2 (SSTR2)靶向药物治疗反应较差，这主要与肿瘤细胞上SSTR2的低表达有关。根据一些研究，静默性促肾上腺皮质激素瘤发生于较年轻的年龄，其侵袭性生长和复发的频率高于静默性促性腺性肿瘤。其他“高风险PitNETs”，如未成熟PIT1谱系PitNETs、Crooke细胞和嗜酸干细胞肿瘤的研究经验有限。零细胞肿瘤是一个有争议的类别，文献中报道为零细胞腺瘤的进袭性肿瘤是否符合严格的PitNETs分类标准尚存疑问。除了静默性促肾上腺皮质激素细胞瘤外，根据WHO分类提出的“高风险”组织学亚型的预后价值尚未在更大规模的PitNETs研究中得到验证最近，垂体学会(Pituitary Society)提出将“高风险”PitNETs作为临床病理分类的一个危险因素。
从垂体肿瘤和神经内分泌肿瘤生物学角度看，有丝分裂计数、Ki-67指数等增殖标志物的评价更具有相关性；然而，2022年WHO分类没有提供截断水平。通过免疫组织化学表达肿瘤抑制因子TP53已经从目前的分类中删除，不再作为提示PitNETs进袭性的标准。肿瘤侵袭性虽然不是一个组织病理学参数，但在WHO分类中是一个预后因素，在Trouillas等提出的5层分类中也是一个重要的预后因素。然而，PitNETs中侵袭性定义的不确定性，以及通常不向病理学家提供肿瘤侵袭性的MRI信息，限制了该参数在常规评估中的使用。此外，Trouillas分类很好地识别了术后复发高风险的肿瘤，但尚未发展到识别罕见的进袭性和转移性PitNETs。
尽管在中枢神经系统肿瘤的分类中广泛整合了分子病理学，但遗传因素尚未包括在PitNETs的分类中，即使它们的预后价值已被证实。
2017年，国际垂体病理学俱乐部(The International pituitary Pathology Club)提出将术语从“垂体腺瘤”改为“垂体神经内分泌肿瘤/PitNET”，并得到国际癌症研究机构(IARC)和世卫组织专家组的支持。目的是引入一个反映垂体前叶肿瘤生物学性质的术语，并涵盖从无害的鞍内病变到侵袭性，治疗抵抗性以及在特殊情况下转移性肿瘤的表型谱。遗憾的是，国际编码机构没有妥善解决这种广泛的行为，这导致了将所有PitNETs编码为恶性肿瘤的争议性，并且通过不同的WHO分类编码也存在差异。
在这篇综述中，我们将(1)提供WHO对转移性PitNETs分类的最新进展，(2)讨论进袭性和转移性PitNETs的病理、分子和临床方面，以及(3)对目前WHO分类中应用于PitNETs的有争议的编码系统提出批评意见。
2目前根据WHO 2022分类对转移性垂体神经内分泌肿瘤的定义
在目前WHO的分类中，提出了垂体神经内分泌肿瘤(PitNET)一词，并引入了转移性PitNET的名称，尽管垂体癌一词仍被认为是可以接受的。用“转移性PitNET”代替“垂体癌”的一个主要论点是为了避免与神经内分泌癌混淆，神经内分泌癌是指发生在其他器官的低分化上皮性神经内分泌肿瘤。转移性PitNET被定义为“腺垂体神经内分泌细胞的肿瘤，表现为转移到淋巴结和远处部位，或通过中枢神经系统不连续扩散（A tumor of adenohypophysial neuroendocrine cells that manifests metastatic disease to lymph nodes and distant sites, or that has discontinuous spread through the central nervous system）”。此外，“根据WHO/IARC框架，原发性垂体低分化NENs是否有资格被归类为神经内分泌癌(NEC)仍有待确定”[It also remains to be determined whether primary poorly differentiated pituitary NENs exist that would qualify for classification as neuroendocrine carcinoma (NEC) based on the WHO/IARC framework]。
没有组织学特征表明PitNETs有转移潜力。虽然初始或后期手术时有丝分裂活性增加和Ki-67增殖指数高表明有进袭性行为，但这些组织学特征并不能预测转移性传播。此外，在初始手术时具有良性组织学和细胞低增殖的肿瘤可能发展为进袭性和转移性表型(图1)。在欧洲内分泌学会(ESE)对进袭性和转移性垂体肿瘤的调查中，增殖性指数变化很大。150例患者中有15%首次手术时Ki-67≤3%。进袭性和转移性肿瘤在促皮质性肿瘤比例、Ki-67和有丝分裂指数升高以及相对频繁的p53过表达方面的相似性促使人们提出将进袭性PitNETs命名为“有恶性潜能但无转移的垂体肿瘤”[designation “pituitary tumor with malignant potential without metastasis” for aggressive PitNETs]。
图1。最初的第一次手术标本来自三种不同的垂体癌显示高度可变的细胞增殖:苏木精-伊红染色(A)， Ki-67指数低<1% (B)，有丝分裂分散的促肾上腺皮质激素细胞癌(C)， Ki-67指数中等升高5%-8% (D)，有丝分裂率高的促肾上腺皮质激素细胞癌(E)， Ki-67 > 40% (F)。苏木精-伊红显微照片400倍放大，Ki-67免疫染色200倍放大。有丝分裂用箭头突出显示。
3.遗传和表观遗传因素预测PitNET的进袭性和转移潜力
PitNETs的分子特征有助于理解和诊断这些肿瘤的终末谱系分化。然而，PitNETs的基因组学、转录组学和表观遗传学分析在预测肿瘤行为方面的价值有限，这主要是由于进袭性和转移性PitNETs的罕见性以及缺乏对更大队列的研究。
最近的研究表明，ATRX基因突变与肿瘤进袭性临床行为相关，主要表现在促肾上腺皮质激素细胞亚型。该试验已在一些病理中心的常规检查中应用。由于突变的ATRX蛋白缺失或修饰，因此免疫组织化学无法识别，因此免疫阴性染色可以作为一种简单的筛选方法。在泌乳素细胞肿瘤中，SF3B1突变最近被证明与进袭性行为和转移性传播有关。越来越多的出版物表明，TP53基因突变在侵袭性肿瘤中，特别是在糖皮质性肿瘤中，但也在泌乳素细胞瘤中。然而，关于非进袭性PitNETs中TP53突变状态的研究很少。据我们所知，除了最近报道的单一促肾上腺皮质激素细胞瘤外，良性肿瘤类型中尚未报道TP53突变。由于TP53基因改变与p53蛋白免疫组化表达之间的相关性尚不清楚，因此p53免疫染色的预后价值存在争议。其他在散发的进袭性和转移性PitNETs病例中报道发生改变的基因有CDKN2A/2B ，PTEN ，Rb ，DAXX，已在表中列出。USP8在良性促肾上腺皮质激素细胞瘤中经常发生突变，但在进袭性或转移性肿瘤中很少发生突变。
最近在有无术后进展的无功能肿瘤中发现了全基因组DNA甲基化和蛋白质组学分析的差异。然而，符合进袭性严格标准的肿瘤的甲基化数据尚未公布。
拷贝数变异(CNV)模式和进袭性的数据是稀疏性的。在促肾上腺皮质激素细胞瘤中，被破坏的CNV与肿瘤大小和进袭性有关，但与复发率无关。最近，在一组26例进袭性和转移性肿瘤(多数为促肾上腺皮质激素细胞型)中，全基因组杂合性缺失被证明与进袭性和治疗耐药相关。
有趣的是，一项单细胞RNA测序研究显示，PitNETs中存在不同的细胞亚群，根据其在特定细胞谱系肿瘤亚型(PIT1、TPIT和SF1谱系)中的分化程度(高分化和低分化)。在800例独立队列中，分化状态与长期复发有关，包括PIT1和TPIT谱系中低分化肿瘤的高复发率，而SF1谱系肿瘤中高复发率与高分化肿瘤标志物惊人地相关。
尽管像这样的研究很有希望，但具有潜在预后或治疗应用的分子标志物的使用尚未进入垂体肿瘤病理学的诊断实践。
与种系突变引起的多发性内分泌瘤(MEN) 1和家族性孤立性垂体腺瘤综合征(FIPA)相关的垂体肿瘤存在于较年轻的年龄，并且通常对生长抑素类似物治疗反应较差。然而，它们似乎与发展为进袭性和转移性病程的高风险无关。MEN1、AIP和琥珀酸脱氢酶基因突变的患者中分别有1例发生进袭性和转移性肿瘤的报道。Lynch综合征是一种常染色体显性遗传的癌症易感综合征，由错配修复机制缺陷(MLH1、MSH2、MSH6、PMS2)引起。其中，1例促肾上腺皮质激素细胞瘤伴ATRX突变发展为转移性疾病。由于具有错配修复突变的肿瘤通常容易受到免疫检查点抑制剂的治疗，因此在检查进袭性PitNETs/PC时应询问Lynch综合征（遗传性非息肉性结直肠癌）的家族史或其他表现。
没有确定的遗传因素，特别是与PitNETs的转移性疾病有关。ATRX、TP53和sf3b1突变都在癌和侵袭性非转移性肿瘤中被发现；然而，随访时间相对较短，限制了评估对转移潜力影响的可能性。因此，对进袭性和转移性PitNETs的更大队列进行遗传学和表观遗传学研究是有必要的，以表征这些罕见肿瘤的遗传特征，并允许将分子特征整合到PitNETs的分类中。
我们在表1中总结了对PitNETs有负面预后影响的组织学和分子遗传因素。
表1。有负面预后影响的PitNET特征概述。
组织病理学亚型
稀疏颗粒性生长激素细胞PitNET/腺瘤
PitNET/腺瘤
未成熟Pit1谱系PitNET/腺瘤[6,17]
Crooke细胞PitNET/腺瘤
嗜酸干细胞PitNET/腺瘤
肿瘤侵袭与细胞增殖
局部侵袭增加有丝分裂计数
Ki-67指数升高
分子遗传因素
体细胞突变
Atrx
SF3B1
Tp53
Cdkn2a / 2b
遗传突变
错配修复基因MSH2, MSH6, MLH1/Lynch综合征
表观遗传变化
促肾上腺皮质激素瘤中CNV模式的破坏
5进袭性和转移性PitNETs的临床经验
进袭性和转移性PitNETs通常表现为侵袭性“大腺瘤”，较少表现为巨大肿瘤(最大直径≥4cm)，临床病程变化很大。最常见的亚型是促肾上腺皮质激素细胞瘤和泌乳素细胞瘤(图2)。功能性促肾上腺皮质激素细胞瘤(库欣病)占进袭性肿瘤的40%-50%，60%的患者为男性。这与“普通”非进袭性PitNETs的情况不同，后者只有5%-10%患有库欣病，典型患者为女性。在无功能进袭性和转移性PitNET 中，静默性促肾上腺皮质激素细胞瘤(SCT)和PIT1细胞系的肿瘤被过度代表。据估计，促性腺激素亚型占病例的三分之一，然而，细胞谱系并不总是确定，这使得精确评估变得困难。相比之下，在手术系列的“普通”无功能PitNETs中，超过70%为促性腺激素肿瘤，表明促性腺激素肿瘤的恶性转化倾向较低。
图2.50例垂体癌患者首次表现时的肿瘤大小。在12例无功能的PCs中，泌乳素(n = 1)、生长激素(3)、促肾上腺皮质激素(4)、转录因子PIT1(2)的激素免疫组化呈阳性，未被调查(2)。2例无功能的生长激素PCs和3例无功能的促肾上腺皮质激素PCs随后恢复功能。
静默性进袭性和转移性PitNETs，特别是SCT，可能偶尔演变成激素分泌肿瘤。据报道，5%的非侵袭性SCT 发生了这种变化；在一项研究中，这种转变与肿瘤中激素原转化酶1/3的表达增加有关。在进袭性和转移性PitNETs的ESE调查中，13例SCT中有5例，8例静默性生长激素细胞瘤中有2例随后恢复功能。这些转移大多是在垂体肿瘤进展之前或同时观察到的，在少数病例中，与同时检测观察到转移。
进袭性和转移性PitNETs最初可能表现为大多数“良性”垂体肿瘤，例如，对标准治疗、手术、药物(多巴胺激动剂和生长抑素类似物)和/或放射治疗有反应，后来改变其临床病程。在嗜乳性肿瘤患者中，卡麦角林最初的良好反应丧失，导致肿瘤增大和泌乳素水平升高，尽管药物剂量增加。在ESE对171例进袭性肿瘤(50例垂体癌)的调查中，根据其临床表现，大约一半的肿瘤最初被认为是良性的，并在诊断后中位时间为5.5年后显示出进袭性病程。“最初临床良性”组的肿瘤与一开始就有恶性病程的肿瘤相比，第一次手术时肿瘤的增殖指数较低，p53免疫阳性的情况较少。在“最初良性”组中转移的时间也更长。
垂体癌转移到颅脑脊髓区和/或全身，最常转移到骨和肝(但也转移到肺和淋巴结)。在促肾上腺皮质激素细胞和乳泌乳素细胞垂体癌中，肝脏和骨骼似乎更常被靶向，而临床静默性肿瘤更常扩散到中枢神经系统。从诊断到发现转移的时间变化很大，平均为5-9年，范围为0.5-34年。第一次垂体手术时Ki-67 > 10%的转移性肿瘤比Ki-67指数较低的肿瘤扩散早。
大多数进袭性肿瘤只有在手术后多次复发或放疗后进展后才能被发现。转移性肿瘤的表现与进袭性肿瘤相似，但只有在扩散后才能被发现。以下临床特征应引起对进袭性肿瘤的怀疑:侵袭性促肾上腺皮质激素细胞大腺瘤，大/巨泌乳素细胞瘤最初对多巴胺激动剂无反应或失去敏感性，生长激素细胞瘤在使用生长抑素类似物时表现出生长激素水平升高/肿瘤进展，无功能的侵袭性大腺瘤患者转变为临床功能性，特别是那些分泌ACTH的患者。
除SCT外，WHO分级中被列为“高风险”肿瘤的组织学PitNET类型是非常罕见的肿瘤，在侵袭性和恶性垂体肿瘤中似乎并不普遍。因此，组织学定义的“高风险肿瘤”的临床相关性可能受到质疑。有趣的是，ATRX、SF3B1和TP53突变已经在第一次手术中被证实，甚至在几年后发展为进袭性表型的肿瘤中也是如此。这强调了进一步寻找分子标记物以早期识别有发展为进袭性和恶性PitNETs风险的患者的重要性。
5.恶性肿瘤分级及恶性肿瘤分类编码系统
PitNETs的临床表现范围从惰性肿瘤到局部侵袭性肿瘤，再到反复复发、治疗抵抗、最终转移的进袭性肿瘤，符合来自其他器官和系统的NEN/NET的整体模型。正如ENDO5所评论的那样，“在认识到重要的器官特异性差异存在的同时，为NENs提出了一个合理且连贯的分类系统，以统一治疗这些病变”[a rational and coherent classification system has been proposed for NENs for a unified approach to these lesions, while recognizing that important organ-specific differences exist]。PitNETs和其他NET之间的主要区别是缺乏分级和分级系统。尽管大多数地区的神经网络有明确的分级指南，分为三层(G1-G3)，但该分级系统并不适用于垂体瘤。其他器官的NETs大多为G1或G2，与PitNETs相似，几乎是无痛的，高级别G3 NETs根据肿瘤部位的不同发生率不同。进袭性和转移性PitNETs之间的灰色地带是广泛的。进袭性非转移性和转移性垂体瘤是否存在遗传差异尚不清楚。组织学特征相似，转移扩散前的临床过程也相似。这可能是引入术语“恶性PitNETs”包括进袭性非转移性和转移性垂体瘤的论据。
Ki-67指数>10%提示存在进袭性和转移性PitNETs，因为在第二次ESE调查中报告的41%的进袭性肿瘤和61%的垂体癌中发现了Ki-67指数>10%，而在“良性”PitNETs中，Ki-67指数<3%。与其他器官中的NETs类似，在组织学标本中缺乏增殖标记物并不排除进袭性表型的可能性。例如，在150例进袭性和转移性垂体肿瘤队列中，首次垂体手术时Ki-67在15%的肿瘤标本中≤3%。正如在其他类型的肿瘤中所显示的那样，结合组织学标记识别分子遗传改变可能会提高预后价值，并且从角度上证明了使用垂体神经内分泌癌(PitNEC)一词的必要性，如先前所建议的。
根据这一推理，ICD-O编码8272/3的垂体神经内分泌肿瘤恶性3级可以证明高增殖PitNETs与恶性表型相关的遗传改变是合理的。然而，国际肿瘤疾病分类(ICD-O)通过WHO分类第5版进行编码，将所有PitNET定义为恶性(8272/3)，无论是垂体原位肿瘤还是转移性PitNET。另一方面，与国际疾病分类(ICD-11)编码报告的第5内分泌WHO分类之间存在差异，该分类将所有PitNET 分类为“2D12”。Y: Other specified malignant tumors of Other endocrine gland or related structures(其他内分泌腺或相关结构的其他特征性恶性肿瘤)”，以及ICD-11对同一肿瘤在中枢神经系统(CNS)和小儿肿瘤中的分类(2F37)。其他特定的内分泌腺良性肿瘤及垂体腺瘤，NOS;和2F9A和XH94U0内分泌腺和垂体腺瘤的未知行为的肿瘤，NOS)。
目前将ICD-O代码8272/3用于所有PitNETs，而不考虑WHO现行分类中已经阐述的位置、组织学和分子特征、侵袭性和其他临床特征，这似乎具有误导性。同样，ICD-11代码2D12。Y现行WHO对内分泌肿瘤的分类将“其他特定的其他内分泌腺体或相关结构的恶性肿瘤”应用于所有PitNETs具有误导性，因为它错误地将所有PitNETs都定为恶性，而绝大多数肿瘤的行为是惰性的，组织学是良性的。
WHO的基本原理似乎是将大多数惰性肿瘤反向标记为具有潜在进袭性行为和转移性疾病的肿瘤，与少数和罕见的PitNETs相对应。考虑到大多数PitNETs的临床行为谱，ICD-O代码/1(未明确、边缘性或不确定的行为)似乎更适合于大多数PitNETs，而保留ICD-O代码/3用于高度增殖性的PitNETs和转移性PitNETs。同样，最好使用编码2F9A & XH94U0“内分泌腺行为未知的肿瘤”，参照WHO CNS分类。
6结束语
通过增加对易导致进袭性和转移性行为的分子改变的了解，可以进一步细化进袭性和转移性垂体神经内分泌肿瘤的类别。根据中枢神经系统肿瘤的分类，对PitNETs进行综合临床、组织学和分子分类，对于优化随访和治疗方案的患者分层至关重要。这一目标将需要多中心的努力，建立这些罕见肿瘤的大队列和跨学科的方法。目前垂体肿瘤ICD编码系统的差异和混淆是相互矛盾的，应及时协调不同的分类系统。只要缺乏可靠的进袭性和恶性标记，将垂体神经内分泌肿瘤指定为“行为不确定的肿瘤（neoplasms of uncertain behavior）”是正确的。
