四川大学华西医院神经外科关俊文团队于2024年8月在ACS Nano发表文章“Mechanistic Interrogation on Wound Healing and Scar Removing by the Mo4/3B2-x Nanoscaffold Revealed Regulated Amino Acid and Purine Metabolism”。本研究制备并应用了一种Mo4/3B2-x纳米敷料，该敷料展现出显著促进创伤后创面愈合与抑制瘢痕形成的能力。这一发现不仅有望阐明Mo4/3B2-x纳米敷料作为创伤性疾病有效治疗手段的潜在临床应用，还为探究创伤后创面愈合和瘢痕去除相关的代谢机制的分析方法学研究提供了新见解。
原文网址：
https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsnano.4c06796
创伤后创面由于其开放性结构，恢复其微环境是一个漫长的过程。而瘢痕的形成削弱了治疗效果，延缓了愈合进程。在分子层面，创伤愈合的的具体机制仍然不清楚。因此，开发多功能生物医学技术和分析方法，以提升创伤后创面愈合和瘢痕去除的效率，并阐释相关分子机制，一直是临床治疗领域的重大挑战。创伤后创面愈合是一个复杂的生化过程，主要通过止血/炎症、增殖和重塑这三个基本阶段协调，以恢复皮肤完整性和修复组织损伤。然而，任何阶段的中断或异常都可能导致病理性创面，这在糖尿病患者中尤为常见。在糖尿病患者中，看似微小的创伤也可能恶化为慢性、难以愈合的溃疡。此外，愈合阶段的任何异常都会导致持续的炎症，这可能引发纤维细胞过度活跃或细胞外基质沉积，从而导致瘢痕形成。
目前，慢性创面和肥厚性瘢痕的病理机制尚未完全阐明。病理性创面的一个关键病理特征是过度且持续的活性氧（ROS）产生，这进一步导致创面微环境中代谢过程的改变。然而，关于创面愈合和瘢痕去除的分子机制，却知之甚少。
因此，团队制备了一种Mo4/3B2-x纳米敷料，观察其在创伤后创面愈合和瘢痕去除小鼠模型中的疗效，并用纳米代谢组学技术探究其分子机制。研究流程包括四个主要步骤（图1）：
① 建立创伤后创面模型，并采用Mo4/3B2-x纳米敷料进行治疗；
② 建立瘢痕模型，并采用Mo4/3B2-x纳米敷料进行治疗；
③ 评估Mo4/3B2-x纳米敷料的治疗活性；
④ 通过代谢组学技术探究创伤后创面愈合和瘢痕去除的分子机制。我们设计该研究流程用于探究Mo4/3B2-x纳米敷料的治疗活性和促进创伤后创面愈合和瘢痕去除的分子机制，包括对其生物活性和代谢物及途径的调节作用。
图1 研究流程图
研究结果显示，Mo4/3B2-x纳米敷料可以在病理、影像学和分子水平上模拟SOD和GPx，消除多余的ROS，促进创面再生，促进瘢痕去除（图2、图3）。在这一治疗过程中，Mo4/3B2-x纳米敷料通过调节ROS相关的氨基酸代谢过程（包括甘氨酸和丝氨酸代谢和谷氨酸代谢）和嘌呤代谢过程向正常对照组的转变，有效地修复了创伤后创面和瘢痕微环境中的代谢紊乱。这种代谢重编程也可以被认为是创伤和瘢痕性损伤和代谢紊乱小鼠康复的代表性指标。
图2 Mo4/3B2-x纳米敷料对于创伤后创面的治疗活性研究
图3 Mo4/3B2-x纳米敷料对于瘢痕的治疗活性研究
根据小鼠模型和细胞模型结果，基于Mo4/3B2-x纳米敷料的创伤后创面愈合和瘢痕去除过程如图4所示：① Mo4/3B2-x纳米敷料通过模拟SOD和GPx，催化消除过量的ROS；② Mo4/3B2-x纳米敷料通过增强胶原、纤维和血管的生物合成，缓解ROS和炎症因子诱导的创伤后创面损伤；③ Mo4/3B2-x纳米敷料诱导的创伤后创面修复；④ 调节创伤后创面氨基酸代谢过程和嘌呤代谢过程的稳态；⑤ Mo4/3B2-x纳米敷料通过抑制胶原、纤维和血管的形成诱导瘢痕的清除；⑥ 调节瘢痕体内氨基酸代谢和嘌呤代谢的稳态。
图4 Mo4/3B2-x纳米敷料治疗创伤后创面和瘢痕的分子机制图
本研究是生物活性Mo4/3B2-x纳米敷料对创伤后创面愈合和瘢痕去除的治疗效果的首次研究，以及用于创伤后创面愈合和瘢痕去除的纳米代谢组学方法的首次研究。
徐建国教授：创伤后的创面修复过程涉及复杂的细胞生物学机制，整个过程耗时较长且存在形成瘢痕组织的风险。这种瘢痕组织的形成可能会干扰治疗结局，并对患者的功能性恢复及生活质量产生负面影响。很多研究关于创伤后创面愈合和瘢痕去除的治疗方法仍存在局限性，且缺乏分子层面的深度探究。本研究创新地将Mo4/3B2-x纳米敷料与代谢组学技术相结合，为创伤后创面愈合和瘢痕去除的研究提供了全新的视角。通过构建小鼠伤口和疤痕模型，并利用Mo4/3B2-x纳米敷料进行治疗，不仅验证了该纳米敷料在创面愈合和瘢痕去除方面的显著疗效，还通过代谢组学技术深入解析了其分子机制。研究发现，Mo4/3B2-x纳米敷料能够有效清除创伤后创面微环境中的过量活性氧（ROS），并通过调节氨基酸代谢和嘌呤代谢等途径，促进胶原蛋白、纤维和血管的再生，从而加速创伤后创面愈合并抑制瘢痕形成。本研究不仅为Mo4/3B2-x纳米敷料在创伤性疾病治疗中的临床应用提供了理论依据，也为开发新型创伤治疗药物和材料提供了新的思路。此外，代谢组学技术在揭示疾病发生发展机制和评估治疗效果方面具有重要作用，为创伤治疗的精准医疗和个性化治疗提供了新的工具和方法。Mo4/3B2-x纳米敷料还具有促进皮肤功能恢复、改善患者心理状态以及降低治疗成本等优势，为临床治疗提供了新的选择，具有良好的发展和应用前景。
点评专家
徐建国，医学博士后，教授，主任医师，博士生导师，四川大学华西医院神经外科主任，四川大学神经疾病研究所所长。四川省学术和技术带头人，中国医师协会神经外科分会副会长、颅底外科学组副组长，中国医疗保健国际交流促进会颅底外科分会副主任委员，中国研究性医院协会神经外科分会副主任委员，中国老年医学会神经外科分会副会长，中国老年医学会脑血管病分会副会长，海峡两岸医药协会神经外科专委会颅底外科学组组长，四川省医学会神经外科分会主任委员，成都市医学会神经外科分会候任主任委员。擅长颅底外科（如垂体腺瘤、颅咽管瘤、鞍结节和蝶骨嵴脑膜瘤、前床突脑膜瘤、错构瘤、脊索瘤等），能够高质量完成颅底神经外科各类复杂的高难度手术，治疗效果达到国际先进水平。获中华医学科技进步奖一等奖、教育部科技进步奖二等奖各1次，获“王忠诚医师奖”。主持国家自然科学基金面上项目4项，以第一/通讯作者在国内外核心期刊上发表论文300余篇，在Neurosurgery 、J Neurosurg、J Neuro-oncology、Neurology等期刊发表论文250篇。
通讯作者
关俊文，医学博士、博士后，教授，一级专家，硕士生导师。四川大学华西医院神经外科主任医师。博士毕业于四川大学华西医学中心。现任四川省医学会神经外科专委会创伤组组长、四川省生理科学会神经损伤与修复专业委员会主任委员、中国生物材料学会先进制造委员会常委，世界华人神经外科协会颅脑创伤专业委员会委员、海峡两岸医药促进交流会神经外科专业委员会委员、中华医学会创伤分会神经创伤专委会委员、中国医药教育协会神经外科专业委员会委员、中国研究型医院学会神经创伤专家委员会委员、中国医师协会颅脑损伤培训委员会委员，《中华创伤杂志英文版》《中华创伤杂志》《临床误诊误治》编委、《华西医学》《中华临床医师杂志》等多种医学期刊审稿人。从事神经外科专业30余年，主要擅长手术治疗各种急慢性复杂颅脑创伤以及颅脑创伤后并发症、治疗各种慢性意识障碍的评估和促醒治疗、脑积水等脑脊液循环障碍、前中颅底损伤的手术治疗。团队每年手术治疗促醒和颅脑创伤及相关疾病500余台次。获省部级科研基金项目多项、医学成果奖以及专利，多次参加国内外专业学术交流并在大会主持和发言。已发表论文50余篇，其中在Neurology，Brain research、Neuroscienses、Aalzheimer’s disease等期刊发表论文30余篇。
第一作者
张定坤，清华大学博士，东京大学博士后，四川大学华西医院疾病系统遗传研究院助理研究员。四川省海外留学高层次人才。Small Methods、Nanotoxicology、Gene等期刊审稿人。主要研究方向为基于代谢组学技术的疾病分子机制与生物医学材料安全性研究。主持国家自然科学基金青年项目，四川省科技厅重大项目，四川省科技厅青年项目等。已发表SCI论文23篇，其中以第一/共同第一作者在Biomaterials、ACS Nano、Carbon、Chemistry of Materials、ACS Applied Materials & Interfaces、Journal of Materials Chemistry B等期刊发表论文16篇。第一作者身份授权专利2项，受理专利6项，参加国内外学术会议20余次并作口头汇报。四川大学华西医院团委委员与科研实验室三党支部青年委员。以第一参与人获得北京市级奖励1项，HK Tech 300创新创业千万大赛成都赛区决赛10强并入围全国决赛10强，“蓉漂杯”高层次人才创新创业大赛成都赛区30强等荣誉。
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