中国老年保健协会阿尔茨海默病分会中国中药协会脑病药物研究专业委员会

通信作者:杜怡峰,山东第一医科大学附属省立医院,济南250021,Email:du-yifeng@hotmail.com;解恒革,解放军总医院第二医学中心,国家老年疾病临床医学中心,北京100853,Email:xiehengge@163.com;田金洲,北京中医药大学东直门医院,北京100700,Email:jztian@hotmail.com

基金项目:山东省中西医结合专病防治项目(YXH2019ZXY008);科技创新2030-“脑科学与类脑研究”重大项目(2021ZD0201808);山东省重点研发计划(重大科技创新工程)(2021LCZX03);国家重点研发计划(2022YFC2009900,2022YFC2009905,2023YFC3603200,2023YFC3603201)

DOI:10.3760/cma.j.cn371468-20231225-00319

随着人口老龄化程度的进一步加剧,痴呆已成为严重威胁人类健康的重大社会问题。第七次全国人口普查数据结果显示,我国60岁及以上老年人口达到2.64亿,其中阿尔茨海默病(Alzheimer's disease,AD)患者约有1507万,预计到2050年我国痴呆患者将达到2898万人^[1],成为严重危害我国老年人群身体健康和影响社会可持续发展的重大疾病。

AD是一种发生于老年和老年前期的神经系统退行性疾病^[2]。按照疾病发展进程,可将AD分为三个阶段:临床前AD、AD源性轻度认知障碍(mild cognitive impairment,MCI)和AD源性痴呆。其中MCI是由认知正常转化为痴呆的重要阶段,约15%MCI患者在两年后发展为痴呆,约三分之一MCI患者在五年内发展为痴呆^[3]。因此,针对AD的早期预防、早期识别和早期治疗是重要的诊疗策略。近年来中西医结合的治疗措施因其可充分结合中医和西医特点及优势,标本兼防兼治而备受重视。

然而,目前以中西医结合诊治和预防AD的方案仍不规范。因此,我们联合中国老年保健协会阿尔茨海默病分会、中国中药协会脑病药物研究专业委员会等中西医领域的相关专家组成共识撰写小组,基于循证医学证据,针对AD的中西医定义和诊疗现状、病因及发病机制、中医病机、诊断方法以及中西医防治措施等达成共识,旨在为AD的中西医结合诊疗提供规范化的临床诊治方案。本共识根据改编版的推荐分级评估,制定与评价标准(GRADE)制定循证医学的证据级别和推荐等级标准。

AD的中西医定义与诊疗现状

一、西医定义与诊疗现状

AD是一种起病隐匿、进行性发展的神经系统退行性疾病,以认知功能损害为核心,并引起日常生活能力下降和精神行为症状。流行病学调查结果显示,我国65岁以上老年人中AD患病率约为3.2%^[4]。而由于患者及家属对疾病认识不足、经济条件限制,及缺乏专科医生和记忆门诊等原因,目前我国AD的就诊率、诊断率和治疗率均较低,约有70%~80%的AD患者没有接受规范化治疗^[5]。因此,加强全民对AD的早期识别、规范临床医生的诊疗过程、拓展AD诊疗手段非常重要。

二、中医定义及诊疗现状

在中医学中没有“AD”这一疾病名称,根据其记忆减退、行动迟缓、定向不能、表情呆钝、失认失算等主要临床表现,可将AD归属于中医学“痴呆”范畴^[6],AD源性MCI也可包含在“健忘”之中。中医以其未病先防、标本兼治、不良反应小等优点日益得到人们的重视。但目前中医对AD的诊疗仍然存在辨证标准不统一、遣方用药主观性大等问题,一定程度上影响了中医药治疗AD的临床研究与疗效评估,循证证据级别较低。

AD的病因与发病机制

AD发病机制极其复杂,涉及多种因素的相互作用。当前研究认为AD的发病机制主要与β-淀粉样蛋白(β-amyloid,Aβ)异常沉积^[7]、tau蛋白过度磷酸化^[8]有关,其他如氧化应激、炎症反应、胰岛素信号通路障碍、能量代谢障碍、线粒体功能紊乱、肠道菌群失调、突触损伤等^[9-11]也不同程度地参与其中。对于AD的发生发展机制仍需要更深入的探索。

家族性AD与遗传因素关系密切,位于21号染色体的淀粉样前体蛋白(amyloid precursor protein,APP)基因、14号染色体的早老素1(presenilin 1,PS1)基因、1号染色体的早老素2(presenilin 2,PS2)基因的突变是导致家族性AD的主要致病原因。载脂蛋白E(apolipoprotein,APOE)ε4等位基因与散发性AD的关系密切,携带一个或两个ε4等位基因可使AD发病风险分别增加3~4倍或9~15倍^[12]。此外,年龄、性别、家族史、血管相关危险因素、生活行为方式等因素也与AD发病风险相关^[13]。尤其是可干预的痴呆危险因素的提出,明确了AD的全周期干预,包括早年受教育程度较低、中年听力受损、创伤性脑损伤、高血压、饮酒、肥胖、晚年吸烟、抑郁、社会孤立、缺乏体育锻炼、空气污染及糖尿病等^[14]。

AD的中医病机

AD的病位在脑,常累及多脏腑。基本病机为脑消髓减,神机失用。临床多表现为本虚标实、虚实夹杂的复杂证候^[15]。虚证可见肾虚证、心脾两虚证等,实证可见痰浊证、血瘀证及毒损脑络证,使神机失用^[16]。脾虚多为AD的始动因素,因脾气亏虚,气血生化乏源,精无所充,脑不得养。肾虚也是AD的主要基础^[17],肾精亏则百病丛生,脑窍不充。临床上可出现单一证候、复合虚证、复合实证、虚实夹杂多种证型相兼,甚至可有三证、四证相兼。随着AD病程进展,痰浊证、火热证、血瘀证的比例升高,多为气滞血瘀证、痰浊阻窍证。至疾病晚期,毒损脑络则为主要病机。痰毒、湿毒、瘀毒、火毒等各种毒邪,易侵袭经络又损伤气血,加重髓减脑消。总体来说,肾精亏损为AD的基础,痰浊、血瘀、火热等则是疾病进展的影响因素^[18],AD后期则主要以毒损脑络、脑消髓减为主要病机。

AD的诊断方法

一、西医诊断

AD痴呆临床诊断的“核心标准”^[19](NIA-AA,2011)以病史和检查证实的认知或行为症状为依据,除符合痴呆诊断外,应具备:(1)隐袭起病,缓慢进展。(2)报告或观察有明确的认知恶化病史。(3)在询问病史和检查中发现的早期、显著的认知损害属于遗忘症状或非遗忘症状。(4)符合排除标准。AD痴呆临床诊断“核心标准”不以遗忘症状为必备条件,也不要求生物标志物支持,具有广泛适用性,目前仍常规用于临床诊断AD。

 （一）临床评估

病史采集需仔细询问患者本人及其知情者,包括起病时间、起病形式、病程特点及临床症状。问诊时还要着重询问可能引起痴呆的其他疾病、服用的药物、危险因素及家族史等。体格检查对于痴呆的病因诊断具有重要价值,应充分结合一般生命体征检查与神经系统体格检查,为AD与其他可能引起痴呆的疾病鉴别提供可靠的线索与依据。

（二）神经心理学评估

AD的神经心理学评估包括认知功能评估、日常和社会能力评估和精神行为症状群评估三个方面。

1.认知功能评估:(1)总体认知功能评估:简易精神状态量表(mini-mentalstate examination,MMSE)是国内外应用最广泛的痴呆筛查工具。中文版MMSE更适用于中国人群,其敏感性为79%,特异性为74%。蒙特利尔认知评估(Montreal cognitive assessment,MoCA)涵盖的认知域较广泛,在筛查MCI时具有高灵敏度(100%)和极好的特异性(87%)^[20]。(2)记忆功能评估:主要是对情景记忆的评估,包括听觉言语学习测试(auditory verbal learning test,AVLT)、韦氏记忆量表等。AVLT是目前常用的对记忆进行综合评估的测试方法。该测试将语言学习分为即刻记忆、延迟回忆、延迟再认、前摄干扰和倒摄干扰,是一种有效的评估AD早期记忆力下降的心理测评工具。(3)语言功能评估:常用的语言功能评估有语言流畅性测试(verbal fluency test,VFT)和Boston命名测验等。其中,VFT用于评估额叶功能和语义记忆,具有操作简便、灵敏度(85.6%~87.5%)和特异性(73.8%~93.4%)高等优点,被认为是早期识别AD的合适筛查工具。(4)执行功能评估:连线测试B(trail making test-B,TMT-B)可用于执行功能的评估。中文版TMT-B在鉴别AD与认知正常人时有较好的灵敏度(83.3%)与特异度(91.8%)。另外,Stroop测试也是常用的执行能力测试,其花费时间较短,尤其适用于在老年人和在神经心理学测试中容易感到疲劳的人群。(5)视空间和结构能力评估:画钟测试(clock drawing test,CDT)被广泛用于视空间能力评估,CDT测试分数和定性分析在不同痴呆类型的鉴别诊断中可能是一种有用的辅助手段^[21]。连线测试A(trail making test-A,TMT-A)常用于测评视空间能力和书写运动速度,中文版TMT-A识别AD与认知正常人的灵敏度为77.8%,特异度为92.0%。

2.日常和社会能力评估:对日常功能的评估是诊断AD重要组成部分,应当根据本人和知情者的报告综合评估患者的日常生活能力。目前常用的评估量表为日常生活能力量表(activity of daily living scale,ADL)包括两方面:基本日常生活活动能力(独立生活所必须的基本功能)和工具性日常生活活动能力(复杂的日常或社会活动能力)。社会活动功能量表和工具性日常生活能力量表涉及复杂的社会功能和日常活动,适用于评价临床症状较轻的患者。重度痴呆患者应选用AD协作研究重度患者日常生活能力量表进行评估。

3.精神行为症状评估:精神行为症状群可见于认知功能障碍的不同时期,包括轻度行为损害与痴呆精神行为症状群(behavioral and psychological symptoms of dementia,BPSD)。主要表现为淡漠、易激惹、抑郁、幻觉、妄想、激越、脱抑制等。神经精神问卷(neuropsychiatric inventory,NPI)、汉密尔顿焦虑量表、汉密尔顿抑郁量表可以作为评估量表^[22]。

推荐意见:(1)MMSE可用于痴呆的筛查及认知水平变化的评估(Ⅰ级证据,A级推荐)。MoCA可用于MCI及轻度AD的筛查(Ⅱ级证据,B级推荐)。(2)AVLT、VFT、TMT及CDT用于单认知域测试,如记忆、语言、执行及视空间等主要认知领域(Ⅰ级证据,A级推荐)。(3)ADL用于AD患者日常生活能力的评估(Ⅰ级证据,A级推荐)。(4)NPI用于精神行为症状的评估(Ⅱ级证据,B级推荐)。

（三）实验室检查

1.血液检查:(1)一般检测:血液检查可以为病因诊断提供重要参考价值。建议对所有首诊患者进行以下血液学检测:红细胞沉降率、血脂血糖、全血细胞计数、电解质、肝肾功能、甲状腺功能、维生素B12、叶酸、梅毒螺旋体、艾滋病病毒抗体等^[23],以排除其他原因如代谢、感染、中毒等导致的认知障碍。(2)AD相关生物标志物检测:基于目前AD研究标准ATN框架,常用的血浆AD生物标志物包括Aβ42、Aβ42/Aβ40比值、磷酸化tau蛋白(phosphorylated tau,p-tau)181p-tau217等。其中,血浆Aβ42浓度降低或Aβ42/Aβ40比值降低是协助诊断AD的指标,此外血浆p-tau181、p-tau217浓度可协助区分AD与非AD痴呆^[24]。

2.基因检测:PS1、PS2和APP基因是家庭性AD经典致病基因,另外研究发现SORL1、ABCA7和TREM2基因变异可能导致蛋白质异常翻译而致病^[25]。APOEε4由19号染色体上的APOE基因编码,其与Aβ以高亲和力结合,且在晚发型AD患者中出现频率更高^[23]。此外,微管相关蛋白Tau(microtubule associated protein tau,MAPT)基因位点的多个错义突变、插入、缺失和剪接等变异可能与AD及额颞叶痴呆的发生有关^[26]。对具有明确家族史的病例、早发型病例及特殊临床表型的病例,根据临床表型对候选基因进行筛查有助于提高AD检出率。

3.脑脊液检查:(1)一般检测:对于痴呆患者建议进行腰椎穿刺检查,包括脑脊液(cerebrospinal fluid,CSF)常规、生化、细胞学、特殊抗体等,有助于明确病因,排除其他相关代谢、中毒、感染、免疫相关疾病。(2)AD相关生物标志物检测:CSF中的Aβ42和p-tau是AD公认的生物标志物^[27-28]。CSFAβ42浓度降低、Aβ42/Aβ40比值降低和p-tau浓度升高有助于AD的诊断^[24],而p-tau/Aβ42比值较独立的生物标志物更为可靠^[29]。此外,神经丝轻链蛋白(neurofilament light chain,NfL)是神经轴突损伤的生物标志物,CSF中NfL的水平在AD中显著升高,对AD也有一定的诊断价值^[30]。

推荐意见:(1)血浆Aβ42或Aβ42/Aβ40比值可以辅助AD的诊断(Ⅱ级证据,B级推荐);血浆ptau217、p-tau181可用于区分tau阳性与阴性,鉴别AD与非AD痴呆(Ⅱ级证据,A级推荐)。(2)有AD痴呆家族史患者应行基因检测(Ⅰ级证据,A级推荐)。(3)CSFAβ42、Aβ42/Aβ40比值、p-tau181、p-tau217可用于AD诊断(Ⅰ级证据,A级推荐)。

（四）影像学检查

随着医学影像学的发展,磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)、正电子发射断层扫描(positron emission tomography,PET)等可用于显示解剖结构、评价脑功能和代谢、显示分子标志物等,已成为AD诊断与鉴别诊断的重要辅助检查手段。

1. 头颅MRI:颅脑冠状位MRI显示典型AD患者的海马和内嗅皮质的体积减小^[31],临床上应用最广泛的内侧颞叶萎缩(medial temporal lobe atrophy,MTA)视觉评分可以评价海马萎缩程度。此外,AD影像学评价还需综合考虑全脑皮质萎缩和脑白质改变程度。目前,采用多种脑成像技术的MR精神影像能够更深入探索脑结构和功能,为AD诊断提供客观的辅助评估技术。在AD患者中,MR精神影像(91.7%)较常规MRI(58.3%)可以检测到更多的典型脑萎缩^[32]。

2.¹⁸F-氟脱氧葡萄糖(¹⁸F-fluorodeoxyglucose,¹⁸F-FDG)PET:¹⁸F-FDGPET可早期发现AD患者脑内葡萄糖代谢改变,可用于区分健康老年人和AD,灵敏度和特异度分别为96%和90%^[33]。典型AD患者的边缘系统和后部颞顶叶皮质代谢减低,随着疾病进展可逐渐扩散至全脑区域。

3.淀粉样蛋白PET:淀粉样蛋白PET示踪剂可与脑内Aβ结合,通过PET成像显示脑内Aβ沉淀的水平和部位,可作为AD早期诊断的可靠影像学手段,在体检测AD患者Aβ沉积的灵敏度和特异度可分别达到96%和100%^[34]。AD患者的淀粉样蛋白PET主要表现为额颞顶枕叶皮质示踪剂显著滞留^[35]。目前常用的示踪剂包括11C-匹兹堡复合物B(Pittsburgh compound B,PIB)和¹⁸F标记的淀粉样蛋白示踪剂(¹⁸F-florbetapir、¹⁸F-florbetaben以及¹⁸F-flutemetamol)等。

4.tau PET:tau PET示踪剂可与脑内异常折叠的tau蛋白相结合,从病理学角度评估AD病情严重程度[36]。对AD患者进行tau蛋白PET成像,tau蛋白示踪剂的滞留数量与AD脑内神经原纤维缠结Braak分期以及疾病严重程度均呈正相关^[37]。示踪剂滞留部位依次为Braak神经元纤维缠结分期的Ⅰ~Ⅴ期,分别为颞叶和嗅皮质、海马区域、梭状回、颞上回中部及外纹状体皮质、颞上回以及枕叶初级视觉皮质^[38]。因此,tau PET阳性提示AD相关病理过程,对AD患者的诊断和疾病进展程度具有提示意义。

推荐意见:(1)头颅MRI有助于AD诊断、鉴别诊断、判断疾病预后(Ⅰ级证据,A级推荐)。MR精神影像可弥补常规MRI的不足(Ⅱ级证据,B级推荐)。(2)对经临床评估、实验室检查和结构影像学检查后,仍难以明确诊断的痴呆患者,建议进行淀粉样蛋白PET检查(Ⅱ级证据,B级推荐)。(3)淀粉样蛋白PET及tau PET检查有助于AD的诊断和鉴别诊断(Ⅱ级证据,B级推荐)。

二、中医辨证

AD属于中医学中“痴呆”的范畴。痴呆是以获得性智能缺损为特征,以善忘、失语、失认、失用、执行不能或生活能力下降等为主症的疾病,又称呆病。中医诊断标准应具备^[39]:(1)善忘:包括短期记忆减退与长期记忆减退。(2)智能缺损:包括失语(如找词困难、语言不连贯、错语)、失认(如不能辨认熟人或物体)、失用(如动作笨拙、系错纽扣)、执行不能(如反应迟钝或完成任务困难等)等1项或1项以上损害。(3)生活能力下降:即生活或工作能力部分或完全丧失。(4)除外引起智能缺损的其他原因,如郁证、癫狂、谵妄等。神经心理学检查有助于本病的临床诊断和鉴别,而详问病史及头颅MRI或PET或脑脊液检查等有助于痴呆的病因鉴别。

1. 中医辨证标准^[40]:(1)髓海渐空证:脑转耳鸣,胫酸眩冒;动作缓慢,懈怠安卧;两目昏花,发脱齿摇;舌瘦淡红、脉沉细。(2)脾肾两虚证:食少纳呆,腹胀便溏;腰膝酸软,夜尿频多;畏寒肢冷,多虑易惊;舌胖齿痕,脉缓尺弱。(3)气血不足证:神疲倦怠,少气懒言;淡漠退缩,多梦易惊;善愁健忘,心悸汗出;舌淡苔白,脉细无力。(4)痰浊蒙窍证:痰多体胖,无欲无语;抑郁淡漠,多梦早醒;亲疏不辨,洁秽不分;苔黏腻浊,脉弦而滑。(5)瘀阻脑络证:反应迟钝,行走缓慢;妄思离奇,梦幻游离;偏瘫麻木,言蹇足软;舌紫瘀斑,脉细而涩。(6)心肝火旺证:急躁易怒,头痛耳鸣;妄闻妄见,谵语妄言;噩梦难寐,喊叫异动;舌红或绛,脉弦而数。(7)毒盛虚极证:迷蒙昏睡,寤寐颠倒;激越攻击,谵语妄言;便溺失禁,肢体失用;躯体蜷缩,肢颤痫痉。

推荐意见:具备上述证型中的症状组合之一,结合临床即可辨证(专家共识)。

AD的中西医防治

一、AD的预防

由于AD目前有效的治疗方法不足,因此预防显得尤为重要。

（一）血管相关危险因素

高血压与AD密切相关,是AD防治的可调控的危险因素。对高血压患者的降压治疗能够显著降低AD的发病风险^[41]。主要的降压药物包括:利尿剂、钙通道阻滞剂及肾素-血管紧张素系统拮抗剂。目前尚未有显著证据证明控制高血糖能够降低认知下降的风险,但糖尿病患者仍需进行规范的生活方式干预和药物干预来控制高血糖^[42]。合理控制血脂对认知功能有一定的保护作用。一项荟萃分析发现长期使用他汀类药物能够降低痴呆风险;对于患有心脏疾病和携带APOEε4的基因的特殊人群,他汀类药物能够减缓学习能力和记忆的下降,然而,某些研究表明他汀类降脂药物的使用并未降低AD患者认知功能下降的速度^[43]。

推荐意见:对高血压、糖尿病、血脂异常人群应进行生活方式和药物干预,有利于AD的早期预防(Ⅰ级证据,A级推荐)。

（二）生活行为方式

1.饮食有节:老年人脾胃渐弱,纳运功能减退,易生食滞,食滞亦生痰热、气滞、血瘀,故应饮食有节,宜少忌多,宜素少荤。对老年人的营养建议主要包括食用蔬菜、水果、谷物、豆类、植物油和鱼类的中国健康平衡膳食,同时乳制品和红肉类应适量食用。

2.药膳与食疗:药食同源起源于广大人民的生活智慧,某些中药同时也可作为食物,药食同源可以在日常生活中发挥预防和日常保健的功效。对于AD预防具有一定潜力的药食同源类药物主要有马齿苋、桑葚、山药、枸杞子、木瓜、薏苡仁等。但相关研究仅为临床前研究,仍需要进一步研究证实。

3.情志调节:七情所伤是诱发痴呆的重要原因。惊恐伤肾,肾精亏虚则脑失所养;郁怒伤肝,肝郁日久,生热化火,损害脑络。通过心理和情感健康辅导、保持良好的心理健康对预防痴呆有益^[44]。

4.其他:此外,通过戒烟、限酒、体育锻炼、良好睡眠、社交活动等生活方式干预等,也能够对预防AD的病理进展起到一定的积极作用。因此,通过识别和有效管理可控危险因素及加强保护性因素有利于AD的早期预防^[42]。

推荐意见:(1)对老年人的营养建议中国健康平衡膳食预防AD(Ⅰ级证据,B级推荐)。(2)戒烟、限酒、体育锻炼、良好睡眠、社交活动对预防AD进展起到一定的积极作用(Ⅰ级证据,B级推荐)。

二、AD的非药物治疗

1. 认知训练:认知训练是应用多种认知任务提升认知功能的干预方法。近年来,认知训练已从既往注重策略的纸笔式、教学式训练方法,逐渐转变为难度自适应、注重能力提升的计算机辅助认知训练。荟萃分析提出,认知训练干预有助于改善AD患者的认知功能^[45],其中计算机辅助认知训练能够改善AD患者的执行能力、注意力、命名能力、语义流畅度^[46]。一项通过组装游戏对中度AD患者进行认知干预的初步研究发现,试验组在执行功能方面有所改善。认知训练联合有氧训练、经颅磁刺激、经颅直流电刺激等其他非药物干预手段对认知障碍患者的整体认知功能有显著提升效果。因此,应针对不同的老年人群采取个性化、涵盖多认知域的认知训练改善认知功能。

推荐意见:认知训练可以改善AD患者的整体认知功能(Ⅰ级证据,A级推荐)。

2. 体育锻炼:荟萃分析指出体育锻炼能够改善AD患者的认知功能,其中抗阻运动对AD患者的注意力和记忆力影响最明显^[47]。随机对照研究发现进行为期6个月有氧运动能够改善轻中度AD患者的整体认知能力^[48]。在纳入了8项随机对照试验,对认知功能缺损老年人的认知功能结局评价中,太极组在整体认知功能、语言流畅度和延迟回忆测验评价中均显著优于对照组;在健康老年人的结局指标评价中,太极组在整体认知功能评价、执行力评价中明显优于对照组。太极拳运动对于健康与认知缺损老年人的认知功能均有较好的改善效果。八段锦运动可以提高轻度认知障碍患者的MoCA和AVLT评分,对记忆力损害有明显改善作用^[49]。

推荐意见:体育锻炼可以改善AD患者的认知功能,可根据自身耐受程度进行个体化的有氧运动(Ⅱ级证据,B级推荐)。

3. 物理治疗:重复经颅磁刺激(repeated transcranial magnetic stimulation,rTMS)和经颅直流电刺激(transcranial direct current stimulation,tDCS)是研究最广泛的两种非侵入性脑刺激干预措施,对于AD治疗有一定的疗效。最新meta分析指出rTMS可改善轻度至中度AD患者整体认知功能^[50]。最近一项针对轻中度AD患者顶叶-海马rTMS干预(每周5次,共10次)后为期12周随访的随机对照研究显示,rTMS对左侧顶叶皮质的高度特异性改善了AD患者的认知功能^[51]。tDCS可通过电极(阳极和阴极)在头皮释放微弱电流从而调节神经功能。最新meta分析提出,阳极tDCS(增强刺激部位的兴奋性)对AD患者的认知改善最为有效^[52]。而且,结合运动的tDCS可以增强AD患者的皮质兴奋性并改善认知功能^[53]。对于AD患者,高频rTMS和阳极tDCS对总体认知功能均有短期的影响。其中高频rTMS对记忆功能有短期的积极影响,阳极tDCS则对语言流畅性的短期积极影响有关,且高频rTMS在改善整体认知方面比阳极tDCS更有效^[54]。

推荐意见:高频rTMS可以改善AD患者记忆功能,阳极tDCS可以改善AD患者的语言流畅性(Ⅱ级证据,B级推荐)。

4. 针灸及其他治疗:(1)针灸:针灸治疗在改善轻中度AD的认知功能方面有较好的效果,且安全性与耐受性良好。一项纳入56个随机对照临床试验的meta分析显示^[55],涉及中药、中成药、胆碱酯酶抑制剂(cholinesterase inhibitors,ChEIs)药物、针刺、电针、灸法及其综合疗法共13种疗法,发现电针+ChEIs组均显著优于单独运用ChEIs。对于轻中度AD患者,可在常规治疗的基础上使用针灸治疗,膻中、中脘、气海、足三里、外关、血海等穴位可作为备选。一项纳入78例AD患者的随机对照研究显示,半夏白术天麻汤联合八卦头针在改善AD患者的生活质量、日常生活能力等方面优于中药治疗组^[56]。针灸治疗结合八段锦锻炼可明显改善AD患者认知功能、日常生活行为能力、焦虑状态和睡眠障碍,是一种有效、安全且易操作的康复疗法^[57]。(2)芳香疗法:芳香疗法是以天然植物香料或芳香精油等为媒介,通过按摩、吸嗅、熏蒸、贴敷等方式,经由呼吸、皮肤或血液循环进入体内,帮助协调机体稳态,达到防病保健和治疗疾病效果且较为安全的一种自然疗法。研究表明,芳香疗法具有改善认知功能、抑制胆碱酯酶活性、降低氧化应激反应、调节突触可塑性、缓解AD相关情绪障碍等功效^[58]。(3)音乐疗法:音乐疗法能够改善AD患者的情绪、降低抑郁和焦虑评分、增强自我回忆和语言流利度等认知功能^[59],且不同的音乐疗法对AD患者延缓认知能力下降的模式不同^[60]。

推荐意见:(1)中医综合疗法和中西医结合疗法尤其是中药+电针以及电针+ChEIs的联合方案,可在临床中配合使用(Ⅱ级证据,B级推荐)。(2)音乐疗法可以改善AD患者语言流利度和认知功能(Ⅲ级证据,B级推荐)。(3)在临床中可根据实际情况酌情给予芳香疗法(专家共识)。

三、AD的药物治疗

目前AD痴呆阶段的药物治疗手段,主要包括改善认知症状的药物、治疗BPSD的药物、疾病修饰治疗药物、中药制剂四大类。

（一）改善认知症状的药物

目前获批的药物包括ChEIs,如多奈哌齐、利斯的明和加兰他敏,N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-Daspartic acid,NMDA)受体拮抗剂即美金刚,以及调控脑肠轴药物甘露特钠胶囊(GV-971)^[61-62]。

1. ChEIs:能增加突触间隙乙酰胆碱含量,是治疗AD的一线药物。研究证明使用ChEIs治疗1~5年,可延缓AD患者认知功能的恶化速度。10项RCT的结果表明,在AD引起的痴呆患者中,采用推荐剂量多奈哌齐、利斯的明或加兰他敏治疗6个月后,能够改善认知功能^[63]。在另一项对中-重度AD患者进行ChEIs治疗的RCT中,结果显示持续服用多奈哌齐12个月对认知功能有益^[64]。但欧洲指南建议中-重度AD患者应使用联合用药而不是单独使用ChEIs。另外,ChEIs的多种透皮贴片可以确保“峰值减少”和延长给药时间,同时血浆药物浓度波动最小。2022年美国FDA获准多奈哌齐透皮贴可用于AD的治疗。

2. NMDA受体拮抗剂:大量证据表明NMDA受体与Aβ之间存在相互作用,NMDA受体的激活导致Aβ的产生,反之,Aβ寡聚物结合可激活NMDA受体,证实了谷氨酸系统在AD中的重要性。美金刚在治疗轻度和中-重度AD的疗效方面有重要差异,其对中-重度AD患者有一定的临床疗效,无论是否同时服用ChEIs,但对轻度AD患者疗效有待进一步研究^[65]。

3. GV-971:GV-971是从海藻中提取的海洋寡糖类分子,能够多位点、多片段、多状态地捕获Aβ,抑制Aβ纤丝形成,使已形成的纤丝解聚为无毒单体。GV-971还能通过调节肠道菌群失衡、重塑机体免疫稳态,进而降低脑内神经炎症,延缓AD进展。GV971于2019年获国家药品监督管理局有条件批准上市,用于治疗轻-中度AD^[66]。

推荐意见:(1)ChEIs可改善AD患者的认知功能和日常生活能力(Ⅰ级证据,A级推荐)。(2)美金刚可用于治疗中-重度AD患者(Ⅰ级证据,A级推荐)。(3)GV-971可改善轻-中度AD患者的认知功能(Ⅱ级证据,B级推荐)。

（二）治疗BPSD的药物

BPSD的治疗应遵循个体化原则,临床首选非药物干预,当非药物干预无效或者BPSD严重影响患者的生活,或存在紧急情况或安全问题时才使用药物治疗^[67]。治疗BPSD的药物包括胆碱酯酶抑制剂、NMDA受体拮抗剂、非典型抗精神病药物、典型抗精神病药物、抗抑郁剂、心境稳定剂等。对于中重度痴呆患者BPSD严重而又缺乏其他有效治疗手段时,建议选用第2代抗精神病药,如利培酮、奥氮平、喹硫平等。临床医生在处方抗精神病药时应遵循小剂量起始,缓慢逐渐增量的原则,权衡治疗获益与不良事件风险,每隔一段时间评估患者病情后考虑是否可减小剂量或停用药物。

推荐意见:对于BPSD的治疗,应在抗痴呆药物治疗的基础上,首选非药物治疗方法,对于非药物干预效果不佳的患者,应遵循小剂量起始,缓慢逐渐增量的原则选择抗精神病药物对症治疗(Ⅱ级证据,B级推荐)。

（三）疾病修饰治疗药物

疾病修饰治疗药物主要通过促进脑内Aβ或tau蛋白的清除,延缓疾病进程,这类药物也是目前AD药物研发重点。2021年6月,阿杜卡玛单抗(aducanumab)被美国FDA批准上市^[68],为基于生物标志物反应的其他疾病修饰疗法的批准开创了先例。2023年1月,仑卡奈单抗(lecanemab)Ⅲ期Clarity-AD研究证实,注射lecanemab者在18个月内的认知能力及其他功能减退程度减缓了27%,达到了该研究的主要目标^[69],获得美国FDA加速批准。2023年5月,礼来公司宣布了多纳单抗(donanemab)TRAILBLAZER-ALZ2Ⅲ期研究的积极结果,能够显著减缓早期症状性AD患者的认知功能进展。

推荐意见:aducanumab和lecanemab等疾病修饰治疗,有助于早期AD患者延缓认知功能进展(Ⅱ级证据,B级推荐)。

（四）中药制剂

1.中药复方:中药复方是由多种中药材配伍而成,具有多靶点调控的优势。中药复方及其活性成分在防治AD中发挥重要作用。临床上使用中药复方时应进行辨证施治。(1)髓海渐空证:髓海渐空证在AD早期即可出现,表现为健忘、动作迟缓、行动缓慢、言语欠利、尺脉细弱等。补肾益精是中医治疗AD的基本原则,并且贯穿AD治疗的始终。补肾益智方(蛇床子、人参、何首乌、牡丹皮、女贞子、枸杞)治疗AD的141例随机双盲对照多中心临床试验表明,三个月治疗的综合疗效显效率为61.9%,MMSE的平均分值增加3.17分^[70]。另一项研究显示,补肾益智方可以提高AD患者日常生活能力和认知功能^[71]。(2)脾肾两虚证:若AD患者表现为食少纳呆,腹胀便溏腰膝酸软,夜尿频多;畏寒肢冷,多虑易惊;舌胖齿痕,脉缓尺弱者,符合脾肾两虚证的临床表现,可选用还少丹(大枣、杜仲、牛膝、远志、石菖蒲、肉苁蓉、巴戟天、小茴香、山茱肉、五味子、茯苓、山药、熟地黄、枸杞、楮实)进行治疗^[40]。(3)气血不足证:若AD患者表现为神疲倦怠,少气懒言;淡漠退缩,多梦易惊;善愁健忘,心悸汗出;舌淡苔白,脉细无力,符合气血不足证的临床表现,可选用归脾汤(黄芪,当归,龙眼肉,炒枣仁,炒白术,人参,茯神,远志,木香,炙甘草,生姜,大枣)进行治疗^[40]。(4)瘀阻脑络证:AD患者早期多已表现为虚中夹实的病理变化。若患者瘀象较重,有反应迟钝、行走缓慢、肢体麻木、舌紫瘀斑、脉细而涩者,符合瘀阻脑络证的临床表现,应选用活血化瘀类中药进行治疗。研究表明,采用通窍活血汤(黄芪、川芎、赤芍、菖蒲、郁金、当归、桃仁、红花、青皮、红枣)联合加兰他敏治疗4个月后可改善AD患者的认知功能^[72];此外,通窍活血汤联合针刺治疗对于中医证候积分、MMSE评分的改善情况优于单纯针灸组^[73],提示通窍活血汤对于血瘀型AD具有一定疗效。(5)痰浊蒙窍证:若痰象较重、有痰多体胖、淡漠、多梦早醒,苔黏腻浊、脉弦而滑等表现者,符合痰浊蒙窍证。研究表明^[74],半夏白术天麻汤或半夏白术天麻汤联合盐酸多奈哌齐治疗均可有效改善AD患者的生活质量、减少并发症的发生,其中中药联合西药组的总有效率(96.7%)高于单纯中药组(88.3%),提示半夏白术天麻汤联合盐酸多奈哌齐治疗可提高AD患者的日常生活能力,降低并发症,改善精神行为症状^[40]。(6)心肝火旺证:若火热之象较重,有急躁易怒、头痛耳鸣,谵语妄言,噩梦难寐、喊叫异动,舌红或绛、脉弦而数等表现者,符合心肝火旺证。临床研究表明^[75],应用天麻钩藤颗粒联合多奈哌齐片治疗12周后,MMSE、ADL等结果均有显著改善,优于单纯西药组;提示天麻钩藤颗粒可以明显改善AD患者的认知功能和日常生活能力。(7)毒盛虚极证:AD后期的主要病理机制为毒损脑络,若存在迷蒙昏睡、激越攻击、谵语妄言,便溺失禁、肢体失用等表现者,符合毒盛虚极证。清热解毒法是治疗中重度痴呆的常用方法。一项共纳入6篇随机对照试验的meta分析^[76]显示,与对照组相比,清热解毒方剂黄连解毒汤对于AD患者具有更高的认知功能改善率。此外,清热解毒方剂能够改善AD患者的日常生活功能。

2. 中成药:一项纳入35项研究的meta分析^[77]显示,在改善MMSE评分方面,最优的前3种干预措施为复方苁蓉益智胶囊联合处方药、红景天胶囊联合处方药以及六味地黄丸联合处方药;在改善AD评估量表认知部分评分方面,最优的前3种干预措施为复方苁蓉益智胶囊联合处方药、复方海蛇胶囊联合处方药以及复方丹参片联合处方药。在治疗总有效率方面,最优的前3种干预措施为复方苁蓉益智胶囊联合处方药、复方海蛇胶囊联合处方药以及天智颗粒联合处方药。在提高日常生活能力方面,最优的前3种干预措施为银杏叶联合处方药、复方海蛇胶囊联合处方药以及天智颗粒联合处方药。在不良反应方面,不良反应发生较少的前3种方案为天智颗粒联合处方药、复方海蛇胶囊联合处方药以及银杏叶联合处方药。

推荐意见:(1)对于AD患者符合髓海渐空证者,可选用补肾益智方治疗(Ⅱ级证据,B级推荐);符合瘀阻脑络证者,可选用通窍活血汤治疗(Ⅲ级证据,C级推荐);符合痰浊蒙窍证者,可选用半夏白术天麻汤联合盐酸多奈哌齐治疗(Ⅲ级证据,C级推荐);符合心肝火旺证者,可选用天麻钩藤饮治疗(Ⅲ级证据,C级推荐)。(2)清热解毒法治疗AD安全有效,推荐常用方剂为黄连解毒汤(Ⅱ级证据,B级推荐)。(3)根据患者症状酌情使用复方苁蓉益智胶囊、天智颗粒、银杏叶制剂等中成药进行治疗(Ⅱ级证据,B级推荐)。

利益冲突 作者声明不存在利益冲突