Neurology：临床推理：一名 26 岁女性，患有慢性进行性步态功能障碍遗传性痉挛性截瘫

摘要

在处理疑似慢性脊髓病病例时，仔细评估症状进展和影像学检查结果是必不可少的工具。在这种情况下，一名 26 岁的女性出现进行性行走和膀胱功能障碍 4 年。她的检查以双侧下肢上运动神经元体征和远端大纤维感觉丧失为标志。针对这种表现的获得性原因的神经系统检查未显示。脑部 MRI 显示特征性放射学发现。引导基因检测最终得出最终诊断。在本临床小插图中，我们回顾了慢性脊髓病的治疗方法，包括考虑遗传病因和寻求靶向基因检测。我们将进一步讨论罕见诊断的典型临床和影像学表现。

第1部分

一名 26 岁女性出现 4 年进行性动态功能障碍。22 岁时，她出现了双侧腿部僵硬。在随后的一年中，她注意到进行性双侧腿部无力，导致就诊时使用拐杖行走。在 2 年内，她发展为尿潴留和发作性尿失禁。她否认了其他症状。她报告说运动发育正常。相比之下，她在成长过程中遇到了学习困难，无法完成高中学业。她有缺铁性贫血病史，为此她正在补充铁剂。她否认有类似症状的家族史。她最初来自利比里亚，6 岁时移居美国。她否认吸烟、酗酒、消遣性药物或补充剂。

一般检查正常。神经系统检查显示精神状态、言语和颅神经正常。颈部和手臂力量正常。双侧腿无力（右/左;）：髋关节屈曲（4−/4−）、髋关节伸展（5/5）、膝关节伸展（5/5）、膝关节屈曲（4−/4−）、踝关节背屈（3/3）和踝关节跖屈（5/5）。上肢肌张力正常。下肢严重痉挛。脚趾的振动感觉和本体感觉轻度下降。体温和针刺感完好无损。双侧手臂深部腱反射为 2+，膝盖为 4+，踝关节为 1+。有双侧 Babinski 征。Romberg征阴性。没有辨距障碍或运动障碍。步态痉挛。她无法进行脚尖、脚跟或串联行走。没有异常动作。

供考虑的问题：

1.症状和体征局限于何处？

2.什么是鉴别诊断？

3.您会要求进行哪些检查以开始诊断？

第 2 部分

双侧下肢上运动神经元（UMN）结果定位于颈椎或胸脊髓的皮质脊髓束，不太可能位于双侧内侧中央前回。腿部远端振动/本体感觉减退局限于颈椎或胸椎背柱和/或外周大纤维感觉神经（鉴于踝关节运动减退）。膀胱功能障碍也最好定位于脊髓。因此，最简洁的定位是涉及脊髓皮质脊髓束和背柱的过程或联合脊髓神经病。然而，重要的是要注意，患者的体征和症状主要是运动性的，我们应该考虑这一观察。

在处理疑似长阶段脊髓病病例时，明确定义症状演变的时间概况是寻找潜在病因的关键。超过 4 年的隐匿进展史促使我们考虑慢性进行性脊髓病或脊髓神经病的原因。关于获得性病因，考虑到患者的出生地，可能存在人 T 细胞嗜淋巴细胞病毒（HTLV）相关的脊髓病（热带痉挛性截瘫）。其他感染性病因（例如 HIV、梅毒）可以接受;然而，人们可能会发现全身症状和更多的感觉障碍（例如，脊髓痨）。同样，维生素 B12、维生素 E 或铜缺乏症等营养病因也是可能的，但这些疾病预期感觉缺陷会更突出。或者，原发性侧索硬化症可能表现为从下肢开始的缓慢进展的 UMN 表现，并在就诊时呈对称性，但远端感觉丧失是不典型的，因为她发病时年龄相对较小。此外，炎症性/脱髓鞘性（例如，原发性进行性多发性硬化症）、结构性（例如，脊椎病）、肿瘤性（例如，星形细胞瘤）或血管性（例如，硬脑膜动静脉瘘）病因是鉴别诊断，但考虑到运动障碍的显著对称性、脊髓丘脑感觉的保留，以及其中一些通常不发生在这个年龄段（例如，硬脑膜动静脉瘘、脊椎病），被认为不太可能。最后，没有暴露史所以不需要考虑毒性病因。

尽管患者否认有类似症状的家族史，但考虑到常染色体隐性遗传病、新发突变、致病性变异不完全外显或患者对家族史了解不完整的可能性，不应忽视遗传病因。在可能的遗传原因中，遗传性痉挛性截瘫（HSP）在鉴别中很高，因为其隐匿的时间特征以截瘫为主、膀胱功能障碍和相对轻微的远端感觉缺陷，这些都是这种疾病的典型特征。HSP 的一种变体，X 连锁肾上腺脊髓神经病可出现在具有 ABCD1 致病性变异的女性患者中，但通常在老年出现。一些脑白质营养不良为成人发病，最初可表现为 HSP 样表型（例如 Pelizaeus-Merzbacher 病、异染性脑白质营养不良）。脊髓小脑变性的遗传性病因（例如脊髓小脑性共济失调、Friedreich 共济失调、Charlevoix-Saguenay 常染色体隐性遗传性痉挛性共济失调）可表现为脊髓病，但通常也伴有共济失调。

我们通过血液检查寻找慢性脊髓病的病因，神经轴的MRI检查评估结构改变，CSF检查寻找炎症，肌电图/神经传导研究(EMG/NCSs)评估神经病变。维生素B12、甲基丙二酸、铜和维生素E水平正常。HTLV I/II、HIV和梅毒血清学均为阴性。脑MRI显示胼胝体变薄，胼胝体压部可见T2/液体衰减反转恢复(FLAIR)高信号和T1低信号(图)。脊柱MRI无明显异常。脑脊液检查显示白细胞2个/μL(正常，<5个/μL)，蛋白45 mg/dL(正常，≤45 mg/dL)，葡萄糖正常，IgG指数正常，无CSF特异性寡克隆带(正常，<2)。EMG/NCS 正常。

头部MRI轴向FLAIR (A)和T1 (B)序列显示山猫耳征象(胼胝体压部FLAIR高信号和T1低信号)，矢状T1 (C)显示胼胝体薄。FLAIR =流体衰减反演恢复。

供考虑的问题：

1.这些结果提示哪些病因？

2.您接下来会考虑哪种检查？

第 3 部分

这些结果没有指向结构性、代谢性、感染性、脱髓鞘/炎症性和肿瘤性脊髓病。EMG/NCS 也没有神经病变的证据。在胼胝体压部（图）上发现 T2/FLAIR 高信号和 T1 低信号异常是特征性的，被称为“猞猁耳征”。这一发现，除了提示胼胝体压部变薄外，还高度提示了最常见的“复杂”HSP 类型与相关的薄胼胝体（SPG11 和 SPG15）。因此，我们决定进行基因检测。

供考虑的问题：

1.基因检测前应考虑哪些步骤？

2.有哪些类型的基因检测可用以及如何选择最合适的？

第 4 部分

在进行基因评估时，重要的是要适当地告知患者正在考虑的测试类型、可能的结果和潜在影响。此外，订购医生应熟悉可用测试的类型和费用。选择包括针对特定单基因疾病的单基因检测（例如，针对 CADASIL 的 NOTCH3）、针对由多个基因变异引起的疾病的多基因检测（例如，HSP 检测）、针对线粒体 DNA 突变相关疾病的线粒体检测（例如，Kearns-Sayre 综合征）、针对核苷酸重复引起的疾病的重复扩增检测（例如，Friedreich 共济失调），以及全外显子组或全基因组测序等下一代测序方法。对于该患者，根据临床过程和与遗传咨询的合作讨论，我们推荐了 HSP 面板，因为它与单基因检测相比具有成本效益，并避免了患者的检测疲劳。HSP 面板报告了 SPG11 基因中的 2 个致病性变异。因此，她因 SPG11 （OMIM 064360）被诊断为常染色体隐性遗传性 HSP，她和她的家人接受了有关此诊断的咨询。

讨论

该病例强调了在出现慢性进行性症状的患者中考虑脊髓病遗传原因的重要性，无论年龄、家族史或种族如何，仔细排除获得性病因后。此外，它强调了识别某些临床放射学模式的相关性，这些模式提示特定疾病并指导基因检测。

HSP 是由 >80 个不同基因位点的突变引起的，最终导致皮质脊髓神经元的长度依赖性轴突病。因此，关键临床特征是进行性下肢为主的 UMN 缺陷。HSP 突变也会导致背柱（后索）轻度变性，通常表现为轻度远端振动丧失，无脊髓丘脑束受累。膀胱功能障碍也很常见。这些特征有助于区分 HSP 与其他遗传性脊髓病，例如运动神经元疾病（无背柱受累或肠/膀胱功能障碍）、脑白质营养不良（通常以多灶性神经系统症状为标志）和脊髓小脑变性（通常以小脑共济失调和感觉受累为标志）。虽然，某些类型的 HSP 被归类为“复杂”，也可能出现多灶性症状（例如，认知障碍、癫痫发作、锥体外系表现、共济失调、神经病变、视力障碍），使临床诊断更具挑战性。因此，识别某些放射学模式（例如，Lynx 征：猞猁耳征）可能有助于做出正确的诊断。尽管如此，其中一些疾病具有重叠的特征，最终需要在诊断前由神经遗传学服务进行评估。

SPG11 是最常见的常染色体隐性遗传 HSP 亚型，占 HSP 病例的 8%。症状通常发生在 4 至 36 岁之间，与 HSP 相比，它总是具有“复杂”表型，而 HSP 的特征是仅累及长束。大多数病例最初表现为认知障碍，然后是下肢痉挛，通常在生命的第二个十年（就像我们的病人一样）。其他特征可能包括轴索运动神经病（SPG11 是肌萎缩侧索硬化症 5 和 Kjellin 综合征的等位基因），帕金森综合征、共济失调、癫痫发作和黄斑病变。典型的影像学检查结果是薄胼胝体和“猞猁耳”征（敏感性 78%-97%，特异性 90%-100%）。治疗包括遗传咨询的持续支持、转诊至痉挛性截瘫基金会（SPASTIC Paraplegia Foundation， sp-foundation.com）和纵向多学科管理，包括持续的神经系统护理、物理治疗和症状管理（例如痉挛状态和膀胱功能障碍）。

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