本文源自公众号：神经病学思辨

  类风湿性关节炎（RA）是一种主要影响滑膜关节的为主要特征的慢性炎症性疾病。约20%的RA患者有几种关节外表现，包括眼睛、肺、肾、皮肤、心脏、血管和神经系统的症状。其中神经系统并发症包括中枢和外周神经系统内的表现，周围神经系统症状相对多见一些。RA的潜在周围神经病变包括继发于寰枢椎半脱位的颈椎神经根病、多发性单神经炎、和腕管综合征等。其中枢神经系统受累主要包括三个方面：类风湿脑膜炎（rheumatoid meningitis，RM）、类风湿结节和类风湿性脑血管炎（rheumatoid cerebral vasculitis，RCV），类风湿关节炎累及中枢系统十分罕见，且异质性较强。

 RM是一种由脑膜炎症浸润介导的罕见疾病。RM影响的成年人平均年龄为62岁。可影响硬膜炎、软脑膜或两者。 除了紧邻病变脑膜的脑皮质受累外，脑实质较少受影响，因此RM可以有局灶性神经功能缺损、中风样发作、头痛、癫痫发作和/或脑病。 由于其稀有性，文献中没有具体的发病率报道。有学者认为RM 是 RA 的一种严重神经系统并发症。据报道，31.2% 的患者出现疾病复发，14% 的患者死亡。

RM的发病机制尚不清楚。大部分RM发生于RA发病多年后，但也有一部分RM发生在RA病程早期，通常，RM发作时RA的平均病程为9.9年。甚至可能先于关节滑膜炎出现，Parsons等对梅奥诊所28年内诊断为RM的14例患者进行回顾总结，发现有3例患者RM出现在RA诊断前。关鸿志教授团队也发现6例患者中有1例RM发生在诊断RA之前。研究发现中枢神经系统受损的严重程度与RA的严重程度相关性较差，这使得RM的诊断更具挑战性。类风湿性脑膜炎是一种罕见的疾病，可能在类风湿性关节炎病程的任何时候发生，甚至作为疾病的首发症状。及时识别和治疗可获得良好的临床效果。尽管之前的研究报告了高死亡率，但通过及时识别和治疗可以获得极好的结果。

特别需要提醒医生们注意：据报道，RA 患者在接受免疫治疗期间会出现CNS受累，例如皮质类固醇 (51%)；非生物 DMT — 甲氨蝶呤、柳氮磺吡啶、羟氯喹、来氟米特、艾拉莫德、硫唑嘌呤、环孢菌素、布西拉明和托法替尼( 68 %)；生物 DMT — 英夫利昔单抗、依那西普和阿达木单抗 (20%)；以及其他药物 (12%)。然而，使用托珠单抗的患者中尚未报告 RM。

 RM的临床表现多样，异质性较强。患者临床症状的不同在很大程度上取决于他们受累的脑皮质区域和脑膜层。头痛、颅神经麻痹、意识改变和精神症状等临床表现的差异可能是由于血管炎、非特异性炎症和类风湿结节等，潜在组织病理学的各不相同所导致。RM头痛和脑神经麻痹更常见于硬脑膜受累，而精神状态改变、步态不稳、记忆减退、抑郁、癫痫发作更常见于软脑膜及其皮质受累。大多数患者存在长期血清类风湿指标阳性的表现。然而，RM也可能是在没有活动性关节炎的情况下发生。 有一份病例报告，患者既往未发现全身性疾病，但RA的首发体征为RM。Villa 等对 103 项研究进行的一项系统评价和荟萃分析表明，35% 的 RM 患者患有活动性和控制不佳的 RA。他们还发现，约60%的患者出现局灶性神经系统体征。全身症状（51.3%）、发作性头痛（50.4%）、神经精神改变（47.7%）、癫痫发作（40.2%）和关节表现（27.4%）。Pellerin等人报道了一例RM病例，患者表现为非惊厥性癫痫发作和帕金森综合征。北协和关鸿志等（2023年）回顾了单中心脑炎门诊的6例RM，其中4例（67%）患者以超急性期局灶性神经功能缺损起病，但这种情况在其他病因的脑膜炎症中并不常见，同时他们还发现以癫痫发作起病的患者占50%，最后得出的结论是超急性期局灶性神经功能缺损和癫痫发作为RA患者RM的诊断提供了线索。但随着病程的进展而演变成持续存在的局灶性神经功能缺损，这些症状很容易误诊为短暂性脑缺血发作，这对RM的早期识别和诊断提出了巨大的挑战。

所有RA患者，特别是那些患有长期疾病、表现出中枢神经系统新神经症状的患者，都应考虑类风湿性脑膜炎。到目前为止，尚未建立 RM 的诊断标准。确诊通常要通过脑膜活检得到证实。因为临床上RM是一种排除性诊断; 并且其症状与感染性病因或中枢神经系统恶性肿瘤很相似。因此，RM的诊断需要仔细评估。在诊断类风湿性脑膜炎之前排除下列疾病至关重要。RM的鉴别诊断很广泛，特别是在通常用于治疗RA患者的免疫抑制环境中。必须排除在外的病因包括感染性：例如结核分枝杆菌（MTB）、地方性真菌病、螺旋体（梅毒），非感染性：如GPA（肉芽肿病伴多血管炎）、干燥综合征、结节病、IgG4疾病和肿瘤（淋巴瘤或软脑膜癌病、脑膜转移）神经鞘瘤病、特发性肥厚性硬脑膜炎、药物性脑膜炎。

 围绕排除性诊断的思路，在全面的病史采集和体格检查后，对临床疑似RM患者的详细诊断评估应包括适当的相关的血液检查、CSF和脑部和脊柱 MRI和脑膜活检，以确定诊断。RM患者首先需要风湿病学专家验证的RA诊断。在血液检查包括类风湿因子（89.71%）、抗环瓜氨酸肽（89.47%）、C反应蛋白（82.54%）和血沉（81.81%）水平升高。在少数病例中脑脊液（CSF）可检测出类风湿因子和抗瓜氨酸肽抗体，但并不常见。最常见的CSF特征是非特异性淋巴细胞增多症，蛋白质升高。CSF分析显示蛋白质水平升高（76.14%），单核细胞增多症（85.19%）占89.19%。虽然CSF分析不是诊断性的，但它在鉴别诊断方面具有重要临床应用价值。排除感染性脑膜炎和癌性脑膜炎鉴别诊断的最佳工具。

目前研究还表明，CSF中抗CCP抗体、RF、IL-6和CXC-趋化因子配体13水平的升高可能是辅助诊断和监测治疗反应的有用生物标志物。Nissen等描述了在患有RM的RA患者的脑脊液中，抗瓜氨酸化蛋白抗体高水平（19 000 UI/ml）、高IgG指数（1.45）和CXC-趋化因子配体13高表达，而脑脊液中的B淋巴细胞（7.8%）、浆细胞（1.8%）数量也同期增加，提示抗瓜氨酸化蛋白抗体可能在中枢神经系统局部合成并驱动了RM的发生。

组织病理学研究表明RM脑膜活检大体所见：脑膜增厚、结节或斑块。镜下组织病理学特征：类风湿性结节、血管炎和非特异性脑膜炎。在一项回顾性研究中，10例活检患者中有9例表现为非特异性炎症或肉芽肿性坏死，而缺乏相对特异的类风险结节和血管炎的病理改变。由于，脑膜活检属于侵入性检查，因此，活检结果要注意正确解读并结合其他诊断线索才能确诊。

神经影像学特征有助于 RA 患者 RM 的诊断。RM临床症状可能比放射学检查早几个月。脑部增强 MRI 是诊断疑似RM的最关键的无创检查。脑部磁共振主要有下列四点表现

1，RM 患者具有一些相对特异的神经影像学特征，可用作诊断标志，并有助于对脑膜炎的其他病因进行鉴别诊断。首先，RM 可同时影响硬脑膜和软脑膜，后者报道更常见（60% vs 82.7%）。随着病情进展，MRI 可能显示脑实质受累。这种倾向与其他一些风湿病不同，例如抗中性粒细胞胞浆抗体相关血管炎和 IgG4 相关疾病，这些疾病预计主要受累硬脑膜

2，DWI 上，病灶相邻蛛网膜下腔呈高信号（扩散受限）对RM的诊断具有提示意义。但是要注意这一表现也可见于细菌性或隐球菌性脑膜炎患者，区别在于RM 患者的脑脊液表现与细菌性或隐球菌性脑膜炎患者的明显不同。因此，对于 DWI 上蛛网膜下腔显示高信号的脑膜炎患者，脑脊液结果将有助于区分 RM 与细菌性脑膜炎和隐球菌性脑膜炎。关于DWI蛛网膜下腔高信号对应的病理机制，根据患者的脑膜活检发现，有大量坏死和降解细胞构成的无菌性脓肿，可以与DWI高信号对应。

3，病变主要位于额顶区，即大脑的凸面，但不包括基底池周围的脑膜，基底池周围的脑膜往往是保留正常表现。这种分布与结核性脑膜炎的分布明显不同，结核性脑膜炎通常影响基底池周围的脑膜。

第四，脑膜受累可以是单侧或双侧的，当双侧受累时，通常病变会有侧向优势的表现。单侧受累在 RM 中更具特异性。也可有表现出不对称受累。

图示：脑部磁共振成像冠状位 t1加权对比增强序列。A，左后额叶和顶叶软脑膜区异常强化伴弥漫性硬脑膜强化。B，弥漫性硬脑膜和软脑膜右侧和后额、前顶叶强化伴轻度水肿。C，右半球上部软脑膜异常强化，延伸至左额叶和顶叶软脑膜。D，左半球增强型脑膜和硬脑膜增厚，最大后侧裂。右半球细微增强。

 关于RM的治疗目前尚无指南和专家共识，目前大多是采用免疫治疗的方法，皮质类固醇是诱导期和长期治疗的首选治疗方法。31.17%的患者病情复发，54.54%的患者完全康复。现有文献的回顾显示，皮质类固醇脉冲疗法是主要的诱导疗法。静脉注射甲泼尼龙后口服泼尼松龙单药治疗得到明显改善。在停用类固醇时，可能需要免疫抑制剂。据报道，在接受肿瘤坏死因子抑制剂治疗的患者中，停用TNF抑制剂后对糖皮质激素治疗反应良好。在极少数情况下，利妥昔单抗已成功与类固醇联合用于治疗 RM。然而，由于 RM 的总体发生率较低，需要进一步的临床数据和治疗指南来标准化这种罕见疾病的治疗。

Parsons等报道单独使用皮质类固醇对RM患者是有效的，且口服与静脉注射类固醇在治疗结果上没有差异。有学者推荐传统免疫抑制剂，如环磷酰胺、硫唑嘌呤和甲氨蝶呤与皮质类固醇联合使用可有效治疗RM。近几年各种生物单抗制剂被用来尝试作为RM治疗，Schmid等（2009）报道了1例病例，描述了RTX在RM治疗中的有效性。Trabelsi等(2020) 也报道了RTX成功救治RM患者1例。北协和报道的6例RM患者中有3例单独或联合传统免疫抑制剂使用妥珠单抗获得显著疗效，提示妥珠单抗作为RM患者的诱导和维持治疗可能有效。

参考文献

1，Siyuan Fan，et al . Rheumatoid meningitis: a rare neurological complication of rheumatoid arthritis. Front Immunol. 2023; 14: 1065650.

2，Angela M. Parsons,et al.Rheumatoid Meningitis: Clinical Characteristics, Diagnostic Evaluation, and Treatment，Neurohospitalist. 2020 Apr; 10(2): 88–94.

3，常石辉，关鸿志，范思远，等.类风湿脑膜炎临床病理报告1例[DB/OL].中国临床案例成果数据库，2023

4，H.Y，癫痫发作：类风湿性关节炎的不寻常的神经系统表现， Medbiogy ，2024年02月29日